基于中醫陰陽學說探討膽汁酸/短鏈脂肪酸代謝紊亂與肝性腦病的關系

Abstract：Hepaticencephalopathyisaneuropsychiatricsyndromesecondary tosevere liverdisease.Recent studies haveshown thatthedevelopmentofhepaticencephalopathyisloselyassociatedwithbileacid/shorthainfatyacidmetabolicdisorder.Asthe core theoryoftraditionalChinese medicine，thetheoryofYinandYangprovidesauniqueperspectiveforanalyzingtheassociation betwen bileacids/short-chainfatyacidsandhepatic encephalopathy.Bileacidsfunctionlike Yang，governing thefreflowof Qi andassistinginetabolicprocesses，whileshort-chainfattyacidsbelong toYin，maintaininginteraltabilityandconseation， preservingtheintestinalbarier，ndcombating inflammationandtoxins.Bileacidsandshort-chainfattacidconstraineachothr andareinterdependenttoregulatethedynamicequilibriumofthegut-liver-brainaxis.Onthisbasis，byregulatingthemetabolic imbalanceofbileacidsandshort-chainfatyacids，itisexpectedtorestorethedynamic balanceofYinandYanginpatients with hepatic encephalopathy under the synergistic intervention of traditional Chinese medicine and Western medicine.

KeyWords：HepaticEncephalopathy;YinYang Theory；Bile Acid;FattyAcids

Researchfunding：National Natural ScienceFoundationofChina（82260899）；Guangxi Traditional Chinese Medicineand Zhuang Yao Medicine Interdisciplinary Innovation Team（GZKJ2301）；Guangxi KeyResearch and Development Plan Project （GuikeAB22035076）；Guangxi Research Teamof TCMDiagnosisandTreatmentofDificultandCritical Diseases（2022001） Guangxi Graduate Education InnovationProgram Project （YCBZ2024149，YCSY2025051，YCSY2025050，YCSY2025056）

肝性腦病是指由嚴重肝功能障礙或門靜脈-體循環分流異常而引起的以代謝紊亂為基礎的中樞神經系統功能紊亂綜合征，臨床可表現為行為異常、意識障礙甚至昏迷，嚴重威脅患者的生存質量[1]。據報道，急性肝性腦病患者的1年生存率僅有 42%^[2] 。肝性腦病的發病機制尚未完全明確，近年來，“腸-肝-腦軸”作為肝性腦病致病機制研究的一個重要視域逐漸受到關注[3]。中醫學認為，陰陽失衡是疾病發生發展的核心病機。腸道菌群代謝物膽汁酸（bileacid，BA）與短鏈脂肪酸（short-chain fattyacid，SCFA）的代謝互作可類比為陰陽關系的微觀體現，二者在“腸-肝-腦軸\"中既相互制約又協同共生，其動態平衡的破壞可能是肝性腦病發生的關鍵病理環節[4]。本研究聚焦“腸-肝-腦軸”，從理論層面系統闡釋BA/SCFA在肝性腦病發病中的作用及其陰陽失衡機制，同時探討恢復二者代謝平衡的中西醫協同干預策略，為肝性腦病的發病機制研究和中西醫協同防治提供新思路。

1陰陽失衡是肝性腦病發生發展的根本

中醫古籍中并無肝性腦病病名記載，可根據其意識障礙、行為異常、昏迷等臨床表現，將其歸屬于“神昏”“肝厥”等疾病，二者病機迥異。《溫病條辨》言“濕溫邪入心包，神昏肢逆”，強調濕熱濁毒蒙竅致神識昏債，屬肝病失治。《傷寒論》言“凡厥者，陰陽氣不相順接，便為厥；厥者，手足逆冷是也”。明確指出肝性腦病多因陰陽氣機逆亂，陰陽相離或不相順接，導致清竅失養而神志昏迷。“肝蕨”屬肝病致蕨，其病機根于肝氣橫逆，《證治匯補》載“肝厥之證，狀如癇疾，僵撲不醒”，描述肝風挾痰瘀上沖腦絡之猝然昏仆、肢體強直，與肝性腦病急性期肝氣沖逆、氣血驟亂之象相應。肝性腦病即濁毒壅竅與肝氣沖逆并現，終歸“厥\"之氣血逆亂，以陰陽失衡作為疾病本質。目前多認為肝性腦病病位在腦，可涉及心肝脾腎諸臟[5]。歷代醫家認為此病病性虛實夾雜，病機復雜，病屬危重。

錢英教授提出肝性腦病屬本虛標實之證，其核心病機在于陰陽失衡、痰瘀閉竅。蓋因肝病日久，濕熱毒邪蘊結肝膽，久稽不去，一則灼傷肝陰致虛風內動，二則下耗腎水使相火妄動，終致肝腎陰虛、虛陽上擾清竅，久病及腎，陽損及陰，腎陽衰微則氣化失司，濁毒壅滯三焦，上蒙腦竅。此陰陽互根互制之機既敗，脾土失于斡旋，中州運化無權，濕濁釀生痰毒，血滯成，終致痰互結、絡阻竅閉[6]。王明剛教授認為肝性腦病緣由肝體損傷，反乘脾胃，濕、痰、交阻，加重肝損傷，二者互為因果，痰濁上蒙心神腦竅而為病[7]。筆者團隊則認為肝性腦病之病機本于陰陽失衡而濁毒為標，主病位在心腦，原發病位在肝，涉及肺脾腎諸臟，蓋因肝失疏泄，樞機不利，致三焦氣化失司，肺失宣肅、脾失健運、腎失開闔，諸臟氣機逆亂則陽不制陰，陰不涵陽，虛火煉液成痰，瘀血阻絡，在濕、熱、痰、瘀等病邪的基礎上積聚成濁，濁盛成毒，終致痰瘀濁毒壅滯血脈、上蒙清竅，則肝性腦病神昏諸癥驟現[8-9]。綜上所述，肝性腦病的病機關鍵在于陰陽失衡，濕、熱、痰、瘀互結，釀生濁毒，蒙閉清陽。

2BA/SCFA代謝紊亂是肝性腦病發病的重要機制

2.1BA失衡與肝性腦病BA是肝臟以膽固醇為原料合成的一類具有消化和信號調控功能的重要代謝分子，是膽汁的主要成分之一。根據來源，BA可分為膽酸、鵝脫氧膽酸等初級BA，和經腸道菌群轉化生成的脫氧膽酸、石膽酸等次級BA。近年來，BA在“腸-肝-腦軸\"中的作用受到廣泛關注，為肝性腦病的研究和治療提供了新的靶點。

生理條件下，BA通過肝腸循環維持腸道穩態。其激活腸道法尼醇X受體（FXR）負反饋抑制頂端鈉依賴性膽汁酸轉運蛋白（apical sodium-dependentbile acidtransporter，ASBT）表達，限制BA過度重吸收，維持“肝-腸軸\"動態平衡[10]。其次，其通過抑制革蘭陰性菌增殖，促進有益菌定植，穩定腸道菌群穩態[1]。此外，BA通過激活FXR信號上調occludin（閉鎖蛋白）、ZO-1（閉鎖小帶蛋白-1）表達，維持上皮屏障完整性[12]。在肝硬化進展為肝性腦病時，BA代謝失衡觸發腸道級聯損傷。代謝組學研究發現，乙型肝炎肝硬化患者血清游離BA水平顯著升高，且與肝硬化的病理進展密切相關[13]。FXR信號被抑制后，其對ASBT的負反饋作用減弱，BA重吸收效率增強，而未被重吸收的BA在革蘭陰性菌作用下生成毒性次級BA，蓄積于腸道，直接損傷腸黏膜[14]。BA蓄積通過抑制FXR活性，下調緊密連接蛋白表達，增加脂多糖（LPS）及氨易位風險，并解除對核因子 κB（NF-κB） 通路的抑制，激活巨噬細胞分泌腫瘤壞死因子 1等促炎因子，加劇腸黏膜炎癥[12.15]。此外，BA通過干擾Wnt 信號通路抑制潘氏細胞分泌抗菌肽，削弱抑菌作用，并降低有益菌豐度，加劇菌群紊亂[16]。腸道屏障的完整性和通透性損傷促使游離氨和內毒素等易位到門靜脈系統和腸外部位，引發全身性炎癥風暴[17]。

肝臟FXR與SHP（小異源二聚體伴侶蛋白）結合后，負反饋抑制膽固醇 7α -羥化酶（recombinantcytochromeP4507A1，CYP7A1）活性，調控初級BA合成；同時，BSEP（膽汁酸輸出泵）介導BA排泄至膽管，防止肝內淤積[18]生理濃度的BA激活FXR信號抑制Toll樣受體4（TLR4）/NF- ??κB 通路，減少肝Kupffer細胞釋放TNF- σ?α?α?α?α IL-6等促炎因子，并抑制肝星狀細胞活化，發揮抗炎及抗纖維化作用[19]。然而，在肝性腦病階段，BA代謝失衡加重肝損傷。肝FXR-SHP代償性激活，抑制初級BA合成；另一方面，BSEP功能障礙導致毒性BA排泄受阻，引發肝內淤積[18]。過量的BA直接損傷肝細胞膜結構，誘導線粒體氧化應激和功能障礙，觸發凋亡或壞死[20];也可激活肝 Kupffer細胞和肝星狀細胞上的TLR4/NF- κB 通路，釋放TNF- α_?α 、IL-6、IL-1β等促炎細胞因子，加重肝損傷[19]。腸屏障功能受損致內毒素入肝，進一步抑制FXR信號并下調氨代謝關鍵酶，導致血氨蓄積[21]

BA可通過調節血腦屏障緊密連接蛋白occludin的磷酸化狀態，維持屏障完整性，限制外周毒性人腦[22]。此外，BA激活腦內武田G蛋白偶聯受體5（TakedaG-proteincoupledreceptor5，TGR5），抑制神經元中CCL2（趨化因子配體2）的表達，下調小膠質細胞活化并減少促炎因子釋放，發揮神經保護作用[23]。BA代謝紊亂與高氨血癥和炎癥反應協同作用導致神經損傷，構成肝性腦病核心病理機制。膽汁淤積的膽管結扎大鼠模型研究發現，游離BA可使Rac1（Ras相關C3肉毒桿菌底物1）激活和下游的緊密連接蛋白occludin磷酸化，從而破壞血腦屏障，使BA及腸源性LPS侵人中樞神經系統[24]，然而BA激活Rac1的機制尚未闡明。BA介導S1P2R（1-磷酸鞘氨醇受體2）上調CCL2表達，進而導致小膠質細胞的激活以及促炎性細胞因子的進一步釋放，TGR5激活不足則加劇炎癥級聯[25]。其次，腸道來源的氨可直接通過血腦屏障，由星形膠質細胞攝取并轉化為谷氨酰胺，引發星形膠質細胞腫脹及腦水腫[26]。氨激活小膠質細胞線粒體活性氧依賴性NLRP3（核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3）通路，促進IL-1β釋放[27]。腸源性毒素與BA、氨共同激活腦內炎癥，最終導致神經元壞死及認知障礙。

2.2SCFA失衡與肝性腦病SCFA是腸道菌群發酵膳食纖維生成的代謝產物，主要包括乙酸、丙酸和丁酸，在維持腸道健康和全身代謝中發揮重要作用。近年研究表明，SCFA可能通過“腸-肝-腦軸\"在肝性腦病中發揮關鍵作用。

丁酸不僅為腸道上皮細胞提供能量，還通過激活腸道上皮細胞的GPR41（G蛋白偶聯受體41）和GPR43（G蛋白偶聯受體43）等，上調ZO-1和occludin的表達，有助于維護腸道屏障的完整性[28]。正常情況下，SCFA通過活化GPR43和調控調節性T淋巴細胞的功能，增強抗炎反應及抑制過度的免疫反應，并通過抑制組蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylase，HDAC）調節腸道細胞的表觀遺傳狀態，從而控制腸道炎癥和細胞周期[29]。肝性腦病患者的腸道微生物群通常處于失調狀態，乳酸菌科、瘤胃科等產SCFA的益生菌減少，而產氨菌、擬桿菌等致病菌增多，導致SCFA的生成減少[30]。研究發現，肝性腦病患者血清中的戊酸、丁酸等SCFA濃度較高，而糞便中的水平則未必發生變化，表明可能由于腸道屏障功能的損傷使SCFA更易進入循環，腸道通透性增加使得毒性物質如氨和LPS通過門靜脈系統進入肝臟，進一步加劇肝性腦病的病理進程[31]。SCFA介導的調節性T淋巴細胞功能抑制和HDAC活性失控，加劇腸道黏膜的炎癥損傷。

腸道菌群來源的SCFA代謝紊亂與多種肝臟疾病的發病機制有關，目前針對非酒精性脂肪性肝病的研究發現其可導致肝臟炎癥反應。SCFA可維持腸道屏障完整性，減少LPS入肝，間接保護肝細胞免受炎癥損傷。SCFA生成減少，腸道通透性增加使LPS通過門靜脈進入肝臟，激活肝Kupffer細胞和肝星狀細胞上的TLR4/NF-κB 炎性小體通路，釋放促炎細胞因子[32]。由于SCFA減少，可能導致產乙醇菌過度增殖，內源性乙醇生成增加，并通過細胞色素P450代謝產生活性氧，直接損傷肝細胞[33]。肝性腦病患者腸道菌群失調可能較非酒精性脂肪性肝病患者更為嚴重，SCFA減少加劇上述病理過程，同時與氨等毒素的積累共同促進神經功能障礙。

SCFA的缺乏通過多種機制加劇神經系統損傷。丁酸鹽抑制HDAC促進緊密連接蛋白表達，對維持血腦屏障的低通透性具有關鍵作用[34]。肝性腦病患者SCFA減少導致血腦屏障破壞，血氨、炎癥因子及腸道菌群代謝產物更易進人腦組織，直接損傷星形膠質細胞和神經元功能。臨床數據顯示[35]，肝性腦病患者糞便氨水平無顯著差異，但血腦屏障破壞可能放大氨的神經毒性效應。SCFA通過抑制HDAC和激活GPR43，下調小膠質細胞NF- σ_κB 和JNK（ c-Jun 氨基末端激酶）通路磷酸化，減少促炎因子IL-1β、IL-6釋放[36]。肝性腦病患者 SCFA減少導致小膠質細胞過度活化，引發神經炎癥級聯反應。SCFA作為HDAC抑制劑，減少后導致HDAC活性升高，組蛋白乙酰化水平下降，抑制神經保護基因表達，神經元可塑性和突觸功能受損，加劇認知功能障礙[37]。

3BA/SCFA代謝紊亂與陰陽失衡

中醫陰陽學說認為，人體健康的核心在于陰陽二氣的動態平衡與互根互用，陽主推動、溫煦，陰主滋養、收斂，二者協調則臟腑功能調和，反之則百病叢生。肝性腦病作為終末期肝病的嚴重并發癥，其核心病機可歸結為“陰陽失衡、濁毒上犯”。BA與SCFA在生理上互為根基，病理上互為因果，二者的代謝互作失衡貫穿肝性腦病發生發展的全過程。

BA源于肝之余氣，藏于膽腑，其性剛烈，主疏泄而助決瀆，推蕩腸胃穢濁，正如《醫學見能》所言“膽者，肝之腑，屬木，主升清降濁，疏利中土”，其主升發，燮理三焦氣機，為陽中之少陽。SCFA生于水谷精微，其性柔潤，主濡養固護腸絡，滋榮臟腑形骸，恰合《素問·陰陽應象大論》“陰味出下竅味厚者為陰”，其性斂降，調和營衛氣血，乃陰中之至陰。二者一陽一陰，少陽相火與太陰濕土相濟，升降相因，剛柔互制，維系陰平陽秘。若少陽之火亢而無制，太陰之土衰而失榮，則陰陽乖戾，清濁混淆，濁毒內生，上犯清陽，此為肝性腦病之樞機。

中醫認為，肝具有體陰用陽的特點。肝體陰主司藏血濡養、固守精微，其屬陰特性通過腸道菌群衍生的SCFA實現陰血濡養之功，滋養腸黏膜屏障，并以陰主靜的特性抑制炎癥反應，為肝用陽提供物質基礎；肝用陽主司疏泄氣機、解毒化濁，其屬陽特性則依賴BA激活FXR受體，通過陽主動調控代謝功能，驅動SCFA生成，形成“陰得陽助而生化無窮\"的生理循環。從分子機制而言，BA的生物合成始于肝細胞內由CYP7A1介導的經典途徑與CYP27A1（膽固醇 27α -羥化酶）介導的替代途徑，這一過程以膽固醇為原料，經陽化氣作用轉化為具有表面活性的兩性分子[38]。初級BA進入腸道后，經菌群代謝為次級BA，不僅通過激活FXR、TGR5受體調控糖脂代謝及炎癥反應，體現陽主溫煦的生理功能，還選擇性抑制腸道致病菌并促進有益菌增殖，間接增強菌群對膳食纖維的發酵能力，從而增加SCFA生成，即“陽生陰長”。SCFA作為膳食纖維的菌群代謝產物，不僅是結腸上皮細胞的主要能量來源，還可通過激活GPR41/43受體增強腸上皮緊密連接蛋白ZO-1和occludin表達，維持腸屏障完整性，體現陰主濡養的生理功能，同時抑制HDAC活性以減少促炎因子釋放，拮抗BA過度激活的炎癥反應，即“陰制陽亢”。在正常生理狀態下，BA與SCFA通過“FXR-GLP1軸”與“GPR43-CYP7A1軸\"形成負反饋調節：BA激活腸道FXR促進GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）分泌以刺激SCFA生成，而SCFA通過激活GPR43信號抑制CYP7A1，反饋減少BA合成[39-41]。二者為陰陽雙方，既相互制約又相互促進，參與維持“腸-肝-腦軸\"穩態。然而，當肝病進展至肝性腦病時，BA與SCFA陰陽失衡，表現為陰陽對立制約失衡、互根互用失衡、消長失衡以及發生陰陽轉化。

肝性腦病陰陽失衡，根源于少陽相火亢盛劫陰與太陰濕土虛衰不制之陰陽對立制約失衡。腸道為病機之始，少陽屬陽，其性燔灼升發，若肝失疏泄，相火妄動，燔灼腸腑，劫奪太陰脾土，則SCFA生化衰微，腸道營衛失守，滕理洞開，濕熱濁毒膠結中焦，此即“陽亢陰損”。肝膽為肝性腦病樞機之要，中醫認為“肝體陰而用陽”，肝陰不足則陰不斂陽，相火煉液成痰，血絡凝滯，痰瘀互結，終致瘦內生，加重肝臟炎癥及纖維化損害。腦絡為肝性腦病終末之變，少陽火毒攜濕熱濁邪上蒙清竅，太陰精微衰極不升，清陽陷而濁陰逆，髓海失養，神明失守，終致“濁毒蒙竅，陰陽離決\"之危象，出現肝性腦病神識昏蒙的臨床癥狀。少陽與太陰本應制約平衡，今陽亢無陰可守，陰衰無制陽之能，對立制約機制崩潰，三焦氣機壅塞。

中醫認為陰陽互根，即孤陰不生、獨陽不長。BA屬少陽之精，SCFA為太陰之血，二者本應精血同源，少陽之精有賴太陰之血濡潤以制其燥烈，太陰之血需少陽之精溫煦以資生化。然肝病日久，少陽相火亢而無制，劫奪太陰脾土之陰血，抑制SCFA生化，腸道陰精枯涸，營衛失守，濕熱濁毒蘊結。太陰血虛則肝絡失養，精不歸位，相火挾痰瘀化毒，血絡凝滯成瘙，陰不涵陽，終致肝臟巀疲之頑疾。精不化血，血不榮精，陰陽互根互用失職，精血俱竭，少陽火毒上沖髓海，太陰精微不升，神明失守。

肝性腦病病程進展中BA/SCFA二者對立制約、互根互用失衡可導致二者動態消長失衡。《素問·六微旨大論》云“亢則害，承乃制”，生理狀態下BA與SCFA二者之間保持陽生陰長以資化源。然肝病傳變，一方面，少陽相火亢極無制，陷太陰濕土于下，太陰虛極，水谷不歸正化，而生穢濁，致腸道濕濁蒸騰，SCFA生化不及，營陰衰微；另一方面，濕濁壅遏中焦，反遏脾陽，致肝絡痰瘀凝滯，陰不涵陽，相火挾濁毒上竄，煉液為痰，痰濕瘀毒痼結肝絡，三焦氣化逆亂，清陽不升則髓海失濡，濁陰不降則腦竅蒙蔽，癥見神識昏蒙，正如《靈樞·五亂》載“清濁相干，亂于頭則為厥逆”。肝性腦病傳變中，少陽升發無制，太陰斂降失司，陽長陰消終致氣機逆亂。

肝性腦病的終末階段，BA與SCFA的陰陽失衡核心在于陰陽屬性發生逆轉。《素問·陰陽應象大論》云“重陰必陽，重陽必陰”，少陽相火本屬陽熱，然其亢盛至極，氣化失司，陽熱毒邪無法通過正常代謝途徑疏泄，反因“亢則害\"而化為陰濁，致毒性次級BA的淤積，與痰瘀膠結深伏三焦血分，即為\"陽毒入陰”。太陰濕土本屬陰柔，然其虛極衰敗，陰精枯涸，失卻濡潤之性，反因“陰損及陽\"而生燥火，導致“陰竭化燥”。BA/SCFA陰陽轉化的本質在于二者陰陽動態平衡的徹底崩潰：少陽火毒因無陰制陽而由實轉虛，陽熱之性逆變為陰濁之毒；太陰濕土因無陽化氣而由潤轉燥，陰柔之質轉化為焚陰之火，終致陰陽離決，少陽火毒化為蒙蔽清竅之陰濁，太陰燥火反成灼傷髓海之陽邪。

肝性腦病病機演變以“腸-肝-腦軸\"為傳變樞紐，始自腸道少陽相火亢盛，燔灼太陰濕土，致濕熱蘊結、陽亢陰損，清陽不升而濁陰不降；繼則病傳于肝，肝體失于太陰陰血濡潤，相火挾濕熱濁毒煉液成痰，阻肝絡，導致痰瘀化火、陰不制陽；終致濁毒循三焦上蒙清竅，陰陽離決，神明失守（圖1）。

圖1中醫陰陽失衡視域下BA/SCFA代謝紊亂與肝性腦病的關系

Figure1 TherelationshipbetweenBA/SCFAmetabolism disorderand hepatic encephalopathy from the perspective of yin-yang imbalance intraditional Chinese medicine

此外，肝性腦病的發病不僅與BA/SCFA核心陰陽失衡相關，更受個體差異因素的調控。先天稟賦如FXR、CYP7A1等基因多態性可致少陽相火升發無制或太陰濕土生化無權，形成陽亢陰損的體質偏頗，表現為BA代謝亢進或SCFA生成不足。后天調攝如高脂飲食、酗酒等習慣，助濕生熱，劫奪脾陰，加劇少陽相火燔灼腸道、抑制太陰濕土運化，濕熱濁毒壅塞三焦;而久坐少動、晝夜節律紊亂則通過氣機郁滯、陽不入陰進一步破壞少陽與太陰的動態平衡。個體差異因素與核心病機交互作用，先天稟賦奠定陰陽失衡之基，后天失養加速肝性腦病病程，終致“腸-肝-腦軸\"清濁逆亂、神明蒙蔽，可為HE的個體化防治提供理論依據。

在治療學層面，恢復BA與SCFA的陰陽平衡展現出廣闊前景。針對“陽亢”，現代醫學采用熊去氧膽酸等親水性BA置換毒性BA，或使用奧貝膽酸等FXR激動劑恢復代謝穩態[42-43];針對\"陰虧\"，補充丁酸鹽可直接增加SCFA，修復腸屏障。最新研究表明，含有低聚果糖的益生元制劑通過促進雙歧桿菌等有益菌增殖，提升糞便丁酸水平以滋陰，又競爭性抑制 7α -脫羥酶活性，降低脫氧膽酸濃度以潛陽，這種雙向調節作用印證了中醫“治陰不忘陽，調陽必顧陰\"的治療原則[44]。針對肝性腦病陽亢陰衰為本，濕、熱、痰、、毒互結為標的病機，治療當以“通腑瀉濁、調和陰陽\"為核心，可選用由大黃、烏梅組成的大黃煎劑進行辨證施治。目前，大量研究證實，大黃煎劑保留灌腸治療肝性腦病效果顯著[45]。方中大黃苦寒沉降，善入陽明胃腸，通腑瀉熱、逐瘀解毒，專攻腸腑濕熱濁毒之壅滯，蕩滌燥屎、疏利膽腑，使陽毒從下而泄；烏梅酸澀柔潤，滋陰生津、斂肝和胃，既緩大黃峻下之性以防傷正，又酸甘化陰以滋被灼之陰液，柔肝體而制肝用。二者剛柔相濟，大黃瀉濕熱痰，烏梅補陰液虧耗，共奏清熱不伐胃、通下不傷陰之效，使三焦氣機得暢，痰瘀濁毒分化，陰陽漸歸平衡，體現中醫\"祛邪扶正、標本兼顧\"的治療思想。藥理學研究顯示，大黃中大黃素等蒽醌類成分可激活腸道FXR信號通路，減少BA重吸收，降低血氨及內毒素水平[46]；其抗炎作用通過調控TLR4/NF- σ_κB 等多條信號通路減輕神經炎癥，修復血腦屏障[47]。烏梅富含咖啡酸等有機酸類成分，能調節腸道菌群穩態，促進產SCFA腸道菌群增殖，進而增加SCFA含量，修復腸黏膜緊密連接蛋白[48]；烏梅提取物的生物活性成分梅素可抑制小膠質細胞過度活化，降低腦內IL-1β、TNF- α_?∝ 等陽毒[49]。二者協同減少BA、氨和內毒素等毒性物質生成，增加SCFA生成，同時修復腸肝屏障、調節神經炎癥，從多層面打破肝性腦病病情進展中BA/SCFA的惡性循環。

4小結與展望

現代醫學認為，BA/SCFA代謝軸紊亂是肝性腦病發生發展的重要因素。生理狀態下，屬陽的BA與屬陰的SCFA通過“腸-肝-腦軸\"協同調控代謝穩態；病理條件下，BA異常蓄積而SCFA合成不足，二者失衡通過激活小膠質細胞引發神經炎癥級聯反應，與中醫“陰陽失衡”的病機本質深度契合。基于BA與SCFA代謝紊亂，肝性腦病的關鍵病機可概括為二者陰陽對立制約、互根互用、消長、轉化失衡，濕、熱、痰、瘀互結，釀生濁毒，上犯清陽，病理傳變以“腸-肝-腦軸”為樞紐，表現為腸道濕熱蘊結、肝絡痰癡化火、髓海濁毒蒙蔽的三焦逆亂過程。

筆者團隊前期已研究探討肝性腦病與BA代謝之間的關系及大黃煎劑的干預效應[50]，揭示肝性腦病和輕微型肝性腦病中BA代謝紊亂表現為初級BA減少、未結合BA增加及FXR信號異常，大黃煎劑通過調節腸道菌群結構、恢復結合BA水平、抑制FXR過度激活等多途徑，改善BA代謝紊亂，減輕肝損傷和神經炎癥，從而發揮對肝性腦病的干預作用。未來研究將繼續探索肝性腦病與SCFA的關系，并通過構建肝性腦病體內外模型，深人探討二者之間的陰陽平衡關系，以期促進肝性腦病的防治，推動中醫藥理論與現代科技的深度融合。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：姚春、毛德文負責研究選題并擬定寫作思路；馮雯倩、杜洋負責設計論文框架；田雪如、洪楊負責收集、整理文獻材料;顏璐怡、陳瑋鈺負責文章撰寫；付蕾、王涵負責修改論文；姚春負責指導論文及定稿。

參考文獻：

[1]Chinese Society of Hepatology of Chinese Medical Association.Chinese guidelinesonthemanagementofhepaticencephalopathyincirrhosis （2024）[J].ChinJHepatol，2024，32（9）：799-812.DOl：10.3760/cma.j. cn501113-20240630-00309. 中華醫學會肝病學分會.肝硬化肝性腦病診療指南（2024年版）[J].中 華肝臟病雜志，2024，32（9）：799-812.DOl：10.3760/cma.j.cn501113- 20240630-00309.

[2]ELSAIDMI，RUSTGlVK.Epidemiologyof hepaticencephalopathy[J]. ClinLiverDis，2020，24（2）：157-174.DOl：10.1016/j.cld.2020.01.001.

[3]LIU RP，KANG JD， SARTOR RB，etal.Neuroinflammation inmurine cirrhosisisdependent on the gutmicrobiomeand isattenuated by fecal transplant[J].Hepatology，2020，71（2）：611-626.DOl：10.1002/hep.30827.

[4]USAMI M，MIYOSHI M，YAMASHITA H.Gutmicrobiota and host metabolismin livercirrhosis[J].WorldJGastroenterol，2015，21（41）： 11597-11608. DOl：10.3748/wjg.v21.i41.11597.

[5]JIANG HN，MAO DW，YEQL，et al. Research progress on TCM syndrome differentiation and treatment of hepatic encephalopathy[J]. ShaanxiJTraditChinMed，2020，41（11）：1678-1680.DOl：10.3969/ j.issn.1000-7369.2020.11.042. 蔣海南，毛德文，葉倩伶，等.中醫辨證論治肝性腦病研究進展[J].陜西中醫， 2020，41（11）：1678-1680.DOl：10.3969/j.issn.1000-7369.2020.11.042.

[b」LI JY， XIN XY，YANG HS. Experience OI QIAN Ying in treaung minimai nepatic encephalopathy[J].ChinaJTradit ChinMed Pharm，2021，36（7）： 4022-4024. 李晶瀅，辛喜艷，楊華升.錢英辨治輕微型肝性腦病經驗[J].中華中醫 藥雜志，2021，36（7）：4022-4024.

[7]WANG MG，WANG N， MAO DW，et al. Analysis on TCM etiology and pathogenesis of mild hepatic encephalopathy[J]. Mod Tradit Chin Med，2017，37（2）：55-57.DOl：10.13424/j.cnki.mtcm.2017.02.022. 王明剛，王娜，毛德文，等.輕微型肝性腦病中醫病因病機探析[J].現代 中醫藥，2017，37（2）：55-57.DOl：10.13424/j.cnki.mtcm.2017.02.022.

[8] BAl WJ，PAN PP，SHI QL，et al. Discussion on the pathogenic theory of “turbidity-toxin”in hepatic encephalopathy[J].J Basic Chin Med， 2023，29（5）： 727-730.DOl：10.19945/j.cnki.issn.1006-3250.2023.05.005. 柏文婕，潘佩佩，石清蘭，等.基于“濁毒致病”學說探討肝性腦病病因 病機[J].中國中醫基礎醫學雜志，2023，29（5）：727-730.DOI：10. 19945/j.cnki.issn.1006-3250.2023.05.005.

[9]WU ZP，ZHANG YQ，YAO C，et al.Constructionand practice of the theoryof“turbidtoxinpathogenesis”and relatedpreventionandtreatmentstrategies for hepatic encephalopathy in traditional Chinesemedicine/Zhuang medicine[J].J Clin Hepatol，2025，41（2）：370-374.DOl： 10.12449/JCH250226. 吳智鵬，張鈺琴，姚春，等.肝性腦病中醫/壯醫“濁毒致病”理論及防治 策略的構建與實踐[J].臨床肝膽病雜志，2025，41（2）：370-374.DOI： 10.12449/JCH250226.

[10]XIE XX，DU LN，GUO ZY，et al.Role of apical sodium-dependent bile acidtransporter in hepatobiliary diseases[J].JClin Hepatol，2024， 40（1）：199-203. DOl：10.12449/JCH240133. 謝曉暄，杜麗娜，郭紫云，等.頂端鈉依賴性膽汁酸轉運蛋白（ASBT）在 肝膽疾病中的作用[J].臨床肝膽病雜志，2024，40（1）：199-203.DOI：10. 12449/JCH240133.

[11]LARABI AB， MASSON HLP， BAUMLER AJ. Bile acids as modulators of gut microbiota composition and function[J].Gut Microbes，2023， 15（1）：2172671. DOl： 10.1080/19490976.2023.2172671.

[12] XIE XM， ZHANG BY， FENG S，et al. Activation of gut FXR improves the metabolismof bile acids，intestinal barrier，and microbiota under cholestatic condition caused by GCDCA in mice[J].Microbiol Spectr，2025， 13（4）：e0315024. DOl： 10.1128/spectrum.03150-24.

[13]WANG XN， XIE GX， ZHAO AH，et al. Serum bile acids are associated with pathological progression of hepatitis B-induced cirrhosis[J].J Proteome Res，2016，15（4）：1126-1134.DOl：10.1021/acs.jproteome. 5b00217.

[14]ZHU F， ZHENG SD， ZHAO M，et al. The regulatory role of bile acid microbiota in the progression of liver cirrhosis[J].Front Pharmacol; 2023，14：1214685.DOl：10.3389/fphar.2023.1214685.

[15]WEN JB，ZHU FQ，CHEN WG， et al.Oxymatrine improves intestinal epithelial barrier function involving NF- κB -mediated signaling pathway in CCl₄ -induced cirrhotic rats[J].PLoS One，2014，9（8）： e106082. DOI：10.1371/journal.pone.0106082.

[16]WANGY， YU YB，LI LX， et al. Bile acid-dependent transcription factors and chromatin accessibility determine regional heterogeneity of intestinal antimicrobial peptides[J]. Nat Commun，2023，14（1）：5093.DOl：10. 1038/s41467-023-40565-7.

[17]XIE GX，WANG XN，JIANG RQ，et al. Dysregulated bile acidsignaling contributes to the neurological impairment in murine models of acute and chronic liver failure[J].EBioMedicine，2018，37：294-306.DOl：10. 1016/j.ebiom.2018.10.030.

[18]XUER，SULY，LAI SY，et al. Bile acid receptors and the gut-liveraxis in nonalcoholic fatty liver disease[J]. Cells，2021，10（11）： 2806.DOl： 10. 3390/cells10112806.

[19]ZENG L， HUANG JX，WANG Y，et al. Oleanolic acid induces hepatic injuryby disrupting hepatocyte tight junctionand dysregulation of farnesoidXreceptor-mediated bileacid efflux transporters[J].JAppl Toxicol，2024，44（11）： 1725-1741. DOl： 10.1002/jat.4667.

[20]LUJL，GAO YT，GONG Y，et al.Lycium barbarumL.Balanced intestinal flora with YAP1/FXR activation indrug-induced liver injury[J].Int Immunopharmacol，2024，130：111762. DOl： 10.1016/j.intimp.2024.111762.

L∠I」AIAU I1，vvAIva vvr，rEIvG oU，et aI.「aIesUIu △ IeUeptUi ayliist tropifexordetoxifiesammoniabyregulatingtheglutaminemetabolism andurea cycles in cholestatic livers[J].EurJPharmacol，2024，966： 176334.DOl： 10.1016/j.ejphar.2024.176334.

[22]XING C， HUANG X， WANG DX，et al. Roles of bile acids signaling in neuromodulation under physiological and pathological conditions[J]. Cell Biosci，2023，13（1）： 106.DOl： 10.1186/s13578-023-01053-z.

[23]DEMORROW S.Bile acids in hepatic encephalopathy[J].J Clin Exp Hepatol，2019，9（1）： 117-124. DOl： 10.1016/j.jceh.2018.04.011.

[24]QUINN M， MCMILLIN M， GALINDO C， et al. Bile acids permeabilize the blood brain barrierafter bile duct ligation inrats via Rac1-dependent mechanisms[J]. Dig Liver Dis，2014，46（6）：527-534.DOl： 10.1016/j.dld. 2014.01.159.

[25]MCMILLIN M，FRAMPTON G，GRANT S，et al. Bile acid-mediated sphingosine-1-phosphate receptor 2 signaling promotes neuroinflammationduring hepatic encephalopathy in mice[J].Front Cell Neurosci， 2017，11： 191. DOl： 10.3389/fncel.2017.00191.

[26]NORENBERG MD，RAMA RAOKV，JAYAKUMARAR.MeChanismsof ammonia-induced astrocyte sweling[J].Metab Brain Dis，2005，20（4）： 303-318. DOl： 10.1007/s11011-005-7911-7.

[27]CHEON SY， KIM MY， KIM J，et al. Hyperammonemia induces microglial NLRP3 inflammasome activation via mitochondrial oxidative stress in hepatic encephalopathy[J].BiomedJ，2023，46（5）：100593.DOl：10.1016/ j.bj.2023.04.001.

[28]LIU PY，WANG YB，YANG G，et al.The role of short-chain fatty acids inintestinalbarierfunction，inflammation，oxidativestress，andcolonic carcinogenesis[J].Pharmacol Res，2021，165：105420.DOl：10.1016/j. phrs.2021.105420.

[29].LI GF，LINJ，ZHANG C，et al. Microbiota metabolite butyrate constrains neutrophil functionsandamelioratesmucosal inflammation ininflammatory bowel disease[J].Gut Microbes，2021，13（1）：1968257.DOl：10. 1080/19490976.2021.1968257.

[30]ZHU RR， LIU LW， ZHANG GZ，et al. The pathogenesis of gut microbiota in hepatic encephalopathy by the gut-liver-brainaxis[J].Biosci Rep，2023，43（6）：BSR20222524.DOI：10.1042/BSR20222524.

[31]WANG Q，CHEN CX， ZUO S， et al. Integrative analysis of the gut microbiota and faecal and serum short-chain fatty acids and tryptophan metabolites in patients with cirhosis and hepatic encephalopathy[J].J Transl Med，2023，21（1）：395.DOl： 10.1186/s12967-023-04262-9.

[32]ZHANGSM，ZHAO JW，XIEF，et al.Dietary fiber-derivedshort-chain fattyacids：Apotential therapeutic target toalleviateobesity-related nonalcoholic fatty liver disease[J].Obes Rev，2021，22（11）：e13316.DOl： 10.1111/obr.13316.

[33]BASHIARDES S，SHAPIRO H，ROZIN S，et al.Non-alcoholic fatty liver and the gut microbiota[J].Mol Metab，2016，5（9）：782-794.DOl：10. 1016/j.molmet.2016.06.003.

[34]FOCK E，PARNOVA R.Mechanisms of blood-brain barrier protection bymicrobiota-derived short-chain fattyacids[J].Cells，2023，12（4）： 657.DOI： 10.3390/cells12040657.

[35]BLOOM PP，LUEVANO JM Jr，MILLER KJ，et al. Deep stool microbiomeanalysisincirrhosisrevealsanassociationbetweenshort-chain fattyacidsand hepatic encephalopathy[J].Ann Hepatol，2021，25： 100333. DOl： 10.1016/j.aohep.2021.100333.

[36].LIU JM，JIN YJ，YE YL，et al.The neuroprotective efect of short chain fattyacidsagainst sepsis-associated encephalopathy inmice[J]. Front Immunol，2021，12：626894.DOl：10.3389/fimmu.2021.626894.

[37]HARRISON IF，DEXTER DT. Epigenetic targeting of histone deacetylase： Therapeutic potential in Parkinson’s disease？[J].Pharmacol Ther，2013， 140（1）： 34-52. DOl： 10.1016/j.pharmthera.2013.05.010.

[38]RIZZOLO D，KONG B，TAYLOR RE，et al.Bile acid homeostasis in femalemicedeficient in Cyp7a1and Cyp27a1[J].Acta Pharm SinB， 2021，11（12）： 3847-3856. DOl： 10.1016/j.apsb.2021.05.023.

[39]DUCASTEL S，TOUCHE V，TRABELSI MS， et al.The nuclear receptor FXRinhibits Glucagon-Like Peptide-1 secretion in response to microbiota-derived Short-Chain Fatty Acids[J].Sci Rep，2020，10（1）： 174.DOl：10.1038/s41598-019-56743-x.

[40]PANLY，YU Z，LIANG XL，et al. Sodium cholate amelioratesnonalcoholicsteatohepatitis by activation of FXR signaling[J].Hepatol Commun，2023，7（2）：e0039.DOI：10.1097/HC9.0000000000000039.

[41]ZAUFEL A，van de WIEL SMW，YINL，et al.Secondary（/so）BAs cooperatewith endogenous ligands to activate FXRunder physiological and pathological conditions[J]. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis， 2021，1867（8）： 166153.DOl：10.1016/j.bbadis.2021.166153.

[42]WANG ZY，QIANG X，PENG YJ，et al. Design and synthesis of bile acid derivatives and their activity against colon cancer[J]. RSC Med Chem，2022，13（11）：1391-1409.DOl：10.1039/d2md00220e.

[43]GUM， ZHAO P，ZHANG SY，etal. Betulinicacid alleviates endoplasmic reticulumstress-mediated nonalcoholic fatty liver disease throughactivationoffarnesoidXreceptors inmice[J].BrJPharmacol，2019，176（7）： 847-863.DOl：10.1111/bph.14570.

[44]KAEWARSAR E， CHAIYASUT C，LAILERD N，et al. Optimization of mixed inulin，fructooligosaccharides，and galactooligosaccharidesasprebiotics for stimulation of probiotics growth and function[J].Foods，2023，12（8）： 1591.DOl： 10.3390/foods12081591.

[45]WANG N，WANG MG，MAO DW，et al.Clinical observation of rhubarb decoction in the treatment of typeA hepatic encephalopathy[J].Lishizhen Med Mater Med Res，2015，26（5）： 1169-1171. DOl： 10.3969/j.issn. 1008-0805.2015.05.053. 王娜，王明剛，毛德文，等.大黃煎劑治療A型肝性腦病的臨床療效觀察 [J].時珍國醫國藥，2015，26（5）：1169-1171.DOl： 10.3969/j.issn.1008- 0805.2015.05.053.

[46]HU Z，CHENG XH，CAl J，etal.Emodinaleviates cholestatic liver injury bymodulating Sirt1/Fxr signaling pathways[J].Sci Rep，2024，14（1）： 16756. DOl： 10.1038/s41598-024-67882-1.

[47]HAN SQ，HAW，SHI YP.Research progress on anti-inflammatory eectof Rhei Radixet Rhizomaand itsactive components[J].Chin Tradit Herb Drugs，2023，54（1）：303-316.DOl：10.7501/j.issn.0253-2670.2023.01.032. 韓思琪，哈偉，師彥平.大黃及其有效成分抗炎作用的研究進展[J].中草 藥，2023，54（1）：303-316.DOl：10.7501/j.issn.0253-2670.2023.01.032.

[48]LIU ZH，PENG Y，SUN CZ，et al.Evaluation of therapeutic effects of Mume Fructus powder and water decoction on Crohn’s rats based on in vitro human gastrointestinal metabolism[J].Chin Tradit Herb Drugs， 2022，53（19）： 6054-6067. DOl： 10.7501/j.issn.0253-2670.2022.19.012. 劉治華，彭穎，孫崇智，等.基于體外人源胃腸道代謝評價烏梅粉和水煎 劑對克羅恩大鼠的治療作用[J].中草藥，2022，53（19）：6054-6067. DOI： 10.7501/j.issn.0253- 2670.2022.19.012.

[49]WEN XD，WANG CL，XING SM，et al.Current advances in understandingneuroprotective effect of Wumei（mume fructus）inneurodegenerativediseases[J].ChinArch Tradit ChinMed，2024，42（1）：41-45.DOl： 10.13193/j.issn.1673-7717.2024.01.008. 文曉東，王春玲，邢詩曼，等.烏梅對神經退行性疾病的保護作用研究進 展[J].中華中醫藥學刊，2024，42（1）：41-45.DOl：10.13193/j.issn.1673- 7717.2024.01.008.

[50]DUYQ，WANG M，XUJ，etal. Investigation of therapeutic effects of rhubarb decoction retention Enema on minimal hepatic encephalopathy inrats based on 16S rDNA gene sequencing and bile acid metabolomics [J].J Pharm Biomed Anal，2023，230：115392.DOl： 10.1016/jpba.2023.115392.

收稿日期：2025-04-10：錄用日期：2025-05-19本文編輯：邢翔宇

引證本文：YANLY，CHENWY，WANGH，etal.AssOciation betweenbileacid/short-chainfattyacidmetabolicdisordersand hepatic encephalopathybased on the traditional Chinese medicinetheoryofYinandYang[J].JClinHepatol，2025，41 （7）：1443-1449.

顏璐怡，陳瑋鈺，王涵，等.基于中醫陰陽學說探討膽汁酸/短鏈脂 肪酸代謝紊亂與肝性腦病的關系[J].臨床肝膽病雜志，2025，41 （7）：1443-1449.