膽汁淤積性肝病精準診療與前沿探索

關鍵詞：膽汁淤積；精準醫學；診斷；治療學

基金項目：國家自然科學基金杰出青年基金（82325008）；國家自然科學基金原創探索計劃項目（82450104）

Precision diagnosis and treatment of cholestatic liver disease and frontier exploration

ZHANG Liangjun，PAN Qiong，CHAI Jin

DepartmentofGastroenterologyTheFirstAfiatedHospitalofArmyMedicalUniversity（ThirdMilitaryMedical University）， Cholestatic Liver Diseases Center，MetabolicDysfunction-Asociated SteatoticLiverDisease MedicalResearch Center，Chongqing 400038， China

Corresponding author：CHAI Jin，jin.chai@cldcsw.org（ORCID：0000-0002-8543-4566）

Abstract：Cholestaticliver disease（CLD）encompassesarangeofacuteandchronicdisorderscharacterized byimpairedbile formationand/orflow.Ifleftuntreated，itmayprogresstocirhosisandevenliverfailure.Inrecentyears，withthedevelopentof molecularbiologandomicstechologies，thediagnosisandtreatmentofCLDareenteringtheeraofprecisionmedicine.Thisarticle reviewstheadvances inthediagnosisofCLDbasedongenetictestingandomicsbiomarkersandsummarizes thelateststudiesand clinicaltrialsodropilicbilecid，Xagonst，PARagonst，antibiotics，ndovelmoleculesinargetedterapyfoIn thefuture，integratingoicsdatandimplementingindividualizeddiagnosisandtreatmentwillbeteaindirectionsinprecision medicine forCLD.This articleaims toprovideareferenceforbasicresearch and clinicaltranslation inthefieldof CLD.

KeyWords：Cholestasis；Precision Medicine;Diagnosis；Therapeutics

Research funding：NationalNaturalScienceFoundationofChinaforOutstandingYoungSholars（82325oo8）；OriginalExploration Program of the National Science Foundation of China （82450104）

膽汁淤積性肝病（cholestatic liverdisease，CLD）是一類由膽汁形成、分泌和/或排泄障礙引起的肝臟疾病，其主要特征是膽汁酸和其他毒性代謝物在肝內積聚，造成膽管細胞和肝細胞損傷[1]。原發性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）和原發性硬化性膽管炎（primarysclerosingcholangitis，PSC）是慢性CLD最常見的類型。長期、嚴重膽汁淤積會導致肝纖維化、肝硬化甚至肝癌，危及生命[2]。CLD早期缺乏特異性臨床癥狀，加之有效診斷工具缺乏，常常導致確診延遲[3]。當患者出現黃疸、肝衰竭或門靜脈高壓癥狀時，往往已屬疾病中晚期，治療效果受限。且當前治療多為對癥處理，缺乏針對病因的療法，導致患者預后不佳，生存質量和預期壽命均受到嚴重影響。因此，探索精準診療和前沿治療策略意義重大。本文擬從CLD的診斷進展、生物標志物探索、靶向藥物治療到未來個體化治療模型構建等角度進行系統性，旨在為推動CLD從“經驗治療”向“精準干預\"轉變提供思路。

1流行病學

CLD的發病率至今尚未有精準統計數據。曹旬旬等[4針對上海市4660例住院慢性肝病患者開展的調研中，膽汁淤積的總體發生率為 10.26% 。研究還發現，年齡與慢性肝病患者膽汁淤積的發生存在相關性，隨著年齡的增長，膽汁淤積的發生率呈上升態勢。Bortolini等5開展的針對初次確診慢性肝病患者的研究顯示，在2520例新診斷的慢性肝病患者中，882例（ 35% 存在膽汁淤積現象，且膽汁淤積在PBC和PSC 患者中更為常見[6]

PBC的全球總體年發病率為1.76/10萬，患病率為14.6/10 萬。PBC主要影響40～70歲的成年女性，發病率和患病率隨著年齡的增長而增加，在60～79歲時達到高峰。在過去20年中，全球成年男性發病率的增加降低了女性與男性的比例，女性與男性的比例已從9：1逐漸下降至 。與女性相比，患有PBC的男性在診斷時肝病處于更晚期，肝細胞癌的發病率增加，預后更差。此外，男性PBC患者對熊去氧膽酸（UDCA）的生化反應率更低。

PBC的發病率和患病率因地區而異。相較于歐洲地區（1.86/10萬），北美地區PBC發病率更高（2.75/10萬），亞太地區最低（0.84/10萬）。患病率趨勢與發病率相同，北美地區為21.81/10萬、歐洲地區為14.59/10萬、亞太地區為9.82/10萬[9]。2000年后，全球PBC的發病率持續上升。此后，北美地區和歐洲地區的增長率趨于平穩，而亞太地區的發病率繼續緩慢增加。隨著時間的推移，3個地區的PBC患病率均持續上升。最新研究顯示，亞洲地區的PBC患病率（11.9/10萬）可能高于既往報道的水平，地區差異表明日本和中國的患病率更高（19.1/10萬）[10]

最近研究表明，PSC的總體發病率為每年0.77/10萬。大多數PSC患者的年齡在25～45歲，中位診斷年齡為41歲。盡管 90% 的PSC患者患有炎癥性腸病，但只有2.4%～4% 的潰瘍性結腸炎（ulcerativecolitis，UC）患者和 1.4% 的克羅恩病患者患有PSC。在患有PSC和UC患者中， 60%～70% 為男性，不過在未患UC的PSC患者中，女性略占多數（女性與男性的比例為 1：0.8 ）。PSC與肝膽惡性腫瘤以及結直腸癌之間的關聯已得到明確證實，10.9% 的PSC患者患有膽管癌，患UC和PSC的患者患結直腸腺癌的風險是普通人群的5倍[1]。遺傳因素（一級親屬中有患PSC的兄弟姐妹，患病風險增加11倍）不吸煙以及其他自身免疫性疾病是增加PSC患病率的風險因素[12]

2診斷進展：從經典指標到組學賦能

CLD的診斷模式正經歷著顯著轉變，由傳統指標逐步發展為多組學數據綜合模式。經典的免疫標志物是自身免疫性肝病的診斷基礎。在PBC患者中，抗線粒體抗體M2亞型（AMA-M2）是最常見的抗體， 90%～95% 的患者可檢測出該抗體[13]。其中，對于AMA-M2陰性的PBC，針對GP210（核孔糖蛋白210）和SP100（核點蛋白100）的自身抗體具有一定的診斷價值，盡管其檢測的特異性高，但敏感性較低。Li等[14]研究發現，AMA-M2陽性或陰性PBC患者血清中抗pIgR自身抗體的表達水平均顯著升高，提示血清抗pIgR自身抗體水平可作為PBC潛在的診斷標志物。而對于PSC而言，尚缺乏特異性抗體標志物，血清中核周抗 p -ANCA（中性粒細胞胞漿抗體）在PSC 患者中檢出率相對較高，但特異性低[15]，目前仍缺乏理想的血清學標志物用于早期診斷或疾病分型。

肝穿刺活檢仍是評估慢性肝病肝損傷程度的金標準。但因其屬于侵入性操作，存在一定風險，肝硬化晚期患者需慎重考慮。不同病因下，肝組織學表現各異，通常包括膽管增生、纖維化和炎癥，如PBC常表現為非化膿性破壞性膽管炎和小膽管破壞，PSC常見膽管喪失和\"洋蔥皮\"樣纖維化。

基因診斷的快速發展極大地促進了遺傳性膽汁淤積性疾病的確診。新一代高通量基因測序能夠實現多基因同時檢測，有效加快了諸如Alagille綜合征、進行性家族性肝內膽汁游積癥（progressivefamilial intrahepaticcholestasis，PFIC）等單基因病的確診[16]，同時也證實了ABCB4（ATP結合盒轉運體亞家族B成員4）等基因變異在不明原因膽汁淤積中的致病性。由此，開發了涵蓋52個基因（包括非編碼變異）的Panel，為遺傳性膽汁淤積性疾病的確診提供了高效、準確的方法。

此外，基于RNA測序的轉錄組學解決了微陣列的局限性，已有研究得出了疾病表達譜，但尚未轉化為臨床診斷工具，不過作為早期的預示指標仍然值得探索。蛋白質組學能夠分析膽汁蛋白譜，從而鑒別出PSC與膽管癌[17]，但是由于難以通過外周抽血而獲得膽汁，只能從體內獲取，加之膽汁酸干擾等原因，目前尚未普及，人類肝臟蛋白質組計劃將有望解決標準化的問題。代謝組學是檢測分析反應通路最終代謝產物的重要技術，已有研究通過膽汁酸譜分析來鑒別PBC和PSC，但由于技術標準化不理想，以及人類代謝組數據庫尚未建立完善，因此目前仍局限于機制研究層面。

3治療策略：從經典藥物到靶向干預

CLD的治療模式正從傳統藥物向精準靶向干預轉變。UDCA作為PBC一線治療，可改善生化指標并延緩疾病進展，但 30%～40% 患者應答不佳，且對PSC療效不明確；其衍生物去甲熊去氧膽酸（Nor-UDCA）通過增強肝膽分流與免疫調節，在PSC中展現出降低ALP水平的潛力。核受體靶向藥物是近年研究熱點，法尼醇X受體（FXR）激動劑中，奧貝膽酸（OCA）曾獲批用于UDCA應答不佳的PBC患者，但因其臨床獲益不大于風險，2024年在歐洲宣布撤市;非甾體FXR激動劑（如Cilofexor、Tropifexor）可改善ALP水平且瘙癢副作用較輕，有望成為新一代替代藥物[18-19]。過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）激動劑可通過調控膽汁酸合成與炎癥通路發揮治療作用，貝特類藥物（苯扎貝特/非諾貝特）已獲亞太肝病學會指南推薦用于UDCA應答不佳者[20]；新型選擇性激動劑如Seladelpar（PPARδ）Elafibranor（ PPARα/δ 及Saroglitazar（PPARa/γ 在Ⅱ期試驗中顯著降低ALP水平，且耐受性良好[21-23]

其他前沿策略包括以下幾種。（1）微生物組干預：抗生素可降低PSC患者ALP水平（ 33.2% 及梅奧風險評分（36.1%） ；糞菌移植使 30% 患者ALP水平下降 ?50% ，其療效與特定菌群豐度相關[24-25]。（2）靶向生物制劑：FGF19（成纖維細胞生長因子19）類似物NGM282可抑制膽汁酸合成，在PBC/PSC中降低 ALP水平達 50% [26]。（3）基因治療：針對遺傳性膽汁淤積（如PFIC），AAV載體介導的ABCB4基因遞送在動物模型中可修復膽汁酸代謝[27（表1）。

4前沿探索：從機制研究邁向精準醫療

4.1分子機制與新靶點隨著對CLD分子機制研究的不斷深入，諸多潛在的新靶點逐漸浮現。一方面，深入剖析膽汁酸代謝、免疫調節和纖維化進程中的關鍵分子通路，如FXR、PPAR等核受體信號通路的精細調控機制，為開發更具針對性的治療靶點提供了理論依據。另一方面，腸道菌群與肝臟之間的“腸-肝軸\"相互作用機制備受關注，研究發現腸道菌群的失衡可通過影響膽汁酸代謝、免疫反應等途徑參與CLD的發生發展，這使得調節腸道菌群成為潛在的治療靶點，有望通過微生態制劑等干預手段改善疾病進程。此外，一些細胞內信號通路，如Janus激酶-信號轉導和轉錄因子、核因子- σ_?κB 等在炎癥和纖維化中的關鍵作用被揭示[28]，針對這些通路的關鍵節點開發靶向藥物，可能為CLD的治療帶來新突破。

4.2個性化治療由于CLD患者在疾病發展階段、治療效果及遺傳背景等方面存在諸多差異，個性化治療已成為重要的發展趨勢。基因檢測技術的快速發展，可進一步了解患者的遺傳易感因素。通過對CLD相關基因，如膽汁酸轉運蛋白基因等的多態性進行分析，可以預測患者對各種藥物治療的反應以及預后情況，進而實現精準用藥。例如，已知某些基因變異會影響患者對UDCA的治療反應，對于這類患者，可提前調整治療方案。同時，將臨床表現、實驗室檢查結果、影像學特征以及各種分子生物學資料相結合，構建多維度的疾病評估體系，才能為每個患者選擇更精準的個性化治療方案，提高治療效果，改善患者的生活質量。

4.3新型藥物與臨床試驗在尋求克服傳統治療藥物局限性的過程中，新藥物的研發和臨床試驗正積極推進。新型藥物研發方面，將優化已上市的藥物靶點，如新的FXR激動劑、PPAR激動劑等。此外，具有創新機制的藥物也不斷涌現。如Setanaxib（GKT831），這是一種靶向NOX1/4（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1/4）抑制氧化應激的藥物，在PBC患者的Ⅱ期試驗中，展現出改善肝纖維化、降低膽汁淤積標志物水平和緩解癥狀等方面的治療潛力。臨床試驗方面，多中心隨機對照試驗明顯增多，不僅關注藥物的治療效果，安全性和長期預后也越來越受關注。真實世界研究方法的應用，可進一步評估新型藥物在真實臨床環境中的有效性和安全性，加快了新型藥物從實驗室走向臨床應用的進程。

5小結

CLD的診治是由多學科協作完成的，臨床經驗的不斷積累和基礎研究的不斷增加，促使一批新的治療方案及新型靶向藥物取得了積極進展，但如何實現對CLD進行早期診斷及精準化治療等問題仍存在挑戰。未來還應加強對分子機制的研究，進一步闡明CLD的遺傳學、免疫學和代謝學基礎，為CLD精準化治療和個性化治療提供科學依據。FXR激動劑類、PPAR激動劑類等新型藥物，極大豐富了藥物治療的范圍，而CLD的藥物治療正向個體化聯合治療模式和機制靶向模式發展。此外，組學技術（包括基因組學、轉錄組學、蛋白組學、代謝組學及微生物組學）和人工智能算法相融合，已逐漸影響

表1CLD的當前和新興藥物治療 Table1 Current and emergingdrug therapies for CLD

注：FDA，美國食品藥品監督管理局;SAMe，S-腺苷蛋氨酸。

CLD研究與管理模式的發展。未來通過多組學整合、人工智能輔助決策、治療靶點藥物的更新和完善，以及來自真實世界研究數據的反饋，將共同推動CLD的早期識別、精準治療和精準管理，提高CLD患者的生活質量，改善遠期預后。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：張樑君負責查閱和歸納文獻并撰寫論文；潘瓊、柴進負責指導撰寫并修改論文。

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收稿日期：2025-04-19：錄用日期：2025-05-31本文編輯：王亞南