肝臟放射密度與慢性乙型肝炎肝纖維化程度的關聯性分析

Abstract：ObjectiveToinvestigatetheasociationofliverradiodensitywiththedegreeandprogresionofliverfibrosisin patients with chronic hepatitis B（（CHB）.MethodsAretrospectivecohortstudywasconductedamong14 CHBpatients who were hospitalizedinTheFirstHospitalofLanzhouUniversityfromJanuarytoDecember2O19，andrelatedclinicaldatawerecollected， includinglaboratorytestsandabdominalCT.Themetaboliccharacteristicsoftepatientsreassesed，andliveradiodensitywas measured.Ananalysisof variancewasusedforcomparisonof normallydistributedcontinuous databetween thre groups，andthe

Kruskal-Wallis H rank sum test was used forcomparison ofcontinuous data with skewed distribution between three groups；thechi-square testrtheFisher’sxacttestasuedforomparsonofategorcaldataetweentreegrous.Algistcgresioanalsisasusedto investigatetheifuecinfctorsforthgeeoflverfbosis，andteCoxproportioalazadsregesionodelnalysiswasdto investigatetheinfluencingfactorsfortheprogressionof liverfibrosis inCHB.ResultsAmongthe114patientsenolld，43（ 37.72% ）had no liver cirrhosis，30（ 26.32% ）were suspected of liver cirrhosis，and 41（ 35.96% ）had liver cirrhosis，with a median follow-up time of 538.5（322.75—1 031.50） days.Liver radiodensity on plain scan（odds ratio =0.81， 95% confidence interval ?CI? ： 0.68—0.97， P= （204號 0.025），liver radiodensity on contrast-enhanced scan （ OR =0.95，95%CI： 0.90—0.99，P=0.037），and liver volume（OR=0.99， 95%CI 0.98—0.99， P lt;0.001）were independent influencing factors forthedegreeofliver fibrosis.TheunivariateCoxregresionanalysis showed that the low level of HDL （hazard ratio=2.81，95%CI： 1.04-7.54 ， P =0.041）was associated with the progression of liver fibrosis in CHB patients，andtegefivefosis，veodlieddesitowdigfaociatioihergef fibrosis （all Pgt;0.05 ）.ConclusionIn CHB patients，liverradiodensityisanindependent influencing factorforthe degreeof liverfbrosis， and low HDL has a marked influence on the progression of liver fibrosis.

Key Words：HepatitisB，Chronic;Hepatic Fibrosis；LiverRadiodensity

Researchfunding：NationalNaturalScienceFoundationofChina（236Ol32）；GansuProvinceJointScientificResearchFundProject （23JRA1489，24JRRA911）;LanzhouScienceandTechnologyProgramme（2023-2-76）；MajorScientficResearch ProjectonSience andTechnologyInnovationinGasu Health Sector（GSWSZD2024-11）；Beijing HepatologyFoundation（iGandanF-1082023-RGG002， iGandanF-1082024-RGG130）

慢性乙型肝炎（CHB）作為我國肝病的主要群體，其合并肝脂肪變性（hepaticsteatosis，HS）越來越多見，最新文獻報道，我國約有 35% 的CHB患者合并有HS[1]。盡管HS診斷的金標準為肝穿刺活檢，但因其取樣局限導致對不均勻HS的診斷存在缺陷，且活檢人群往往有著更為嚴重的肝纖維化特征[2]，導致其相關研究結論在臨床實際HS人群中的應用受到限制。無創評估HS的金標準[3]MRI質子密度脂肪分數（protondensityfatfraction，PDFF），可以基于全肝對HS進行評估，避免了肝穿刺活檢診斷HS的取樣誤差，但因其價格昂貴在臨床應用中受到限制。CT檢查在臨床中的應用較磁共振成像（MRI）更為廣泛，基于CT值（hounsfieldunit，HU）評估的肝臟放射密度，被證實與HS有顯著相關性，且與MRI-PDFF存在良好的線性關系[3-4]。而HS被認為是代謝綜合征的肝臟表現，其與CHB肝纖維化的關聯尚不明確，近幾年的兩項薈萃分析中，HS與CHB肝纖維化的關聯研究結論截然相反[2.5]。既往研究對代謝因素關注不足，或許是HS與肝纖維化關聯結論不一的原因之一。此外，在CHB人群中，肝臟放射密度與肝纖維化的關系也鮮有研究關注。因此，本研究旨在明確CHB人群中，代謝功能障礙和肝臟放射密度與肝纖維化程度及其進展的關聯。

1資料與方法

1.1研究對象本研究為回顧性隊列研究，篩選2019年

1月一12月蘭州大學第一醫院住院的CHB患者，其診斷標準參考《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》[6]。納入標準：（1）成年人群（年齡 ^??18 歲）；（2）基線時有腹部增強CT檢查結果；（3）隨訪時間至少為6個月；（4）基線與終點時均有實驗室檢查結果。排除標準：（1）既往原位肝移植或任何其他實體器官移植的患者，或骨髓移植的患者；（2）肝細胞癌或其他任何肝臟惡性腫瘤患者；（3）肝衰竭患者；（4）脾臟切除術后患者；（5）實驗室或影像學資料不全或缺失者。患者篩選流程見圖1。

1.2HS、肝纖維化的評估及代謝異常的定義依據平掃肝臟放射密度與MRI-PDFF之間的換算公式，輕度及以上HS定義為平掃肝臟放射密度 $＼Lt 5 7 ＼mathrm { H U } ^ { [ 3 ] }$ ，中重度HS定義為平掃肝臟放射密度 ?48HU^[7] 。使用天冬氨酸氨基轉移酶-血小板比率指數（aspartateaminotransferase-plateletratioindex，APRI評估CHB肝纖維化，APRIlt;1定義為1級，提示無肝硬化；APRI ?2 分定義為3級，提示存在肝硬化;余定義為2級，提示可疑肝硬化[8]。肝纖維化進展定義：與基線相比，終點的APRI分級至少增加1級。

代謝功能障礙相關脂肪性肝病（metabolicdysfunction-associatedsteatoticliverdisease，MASLD）診斷中的代謝標準定義：肥胖為 BMI≥23kg/m² ；高血糖為空腹血糖 ? 5.6mmol/L ；高血壓為血壓 ?130/85mmHg 或使用降壓藥物；高TG為 TG≥1.7mmol/L 或使用降脂藥物；低水平HDL為 HDL?1.0mmol/L （男）或 1.3mmol/L （女）或使用降脂藥物[9]。滿足上述5個代謝異常標準中的任意一個，且影像學診斷HS者，即為MASLD[9]

圖1患者篩選流程圖

Figure1Flowchartof patientinclusionandexclusion

1.3肝體積和放射密度的測量應用Philips星云工作站對肝體積及全肝HU平均值進行測量。采用同樣的參數，使用CT掃描儀進行腹部CT增強掃描，將門靜脈期圖像上傳至Philips星云工作站并對其進行三維重建，軟件根據閾值自動識別肝臟區域。對軟件自動識別錯誤的區域人工加以修正，去除錯誤識別為肝臟的脾臟、心臟區域，修飾未與肝實質區分的肝內較大血管。依前述方式完成圖像處理后，測量得到未調整肝體積和全肝的平均增強肝臟HU。平掃肝臟HU的獲取為上傳腹部CT平掃圖像至Philips星云工作站，人工修正軟件自動識別錯誤的區域后得到全肝的平均肝臟平掃HU。未調整肝體積除以身高平方后得到標準化肝體積，用于描述研究群體的肝體積；全肝HU平均值用于描述研究群體的肝臟放射密度。

1.4資料收集收集的臨床資料包括（1）一般特征：年齡、BMI、性別、血壓；（2）實驗室指標：血糖、TG、HDL、ALT、AST、TBil、PLT、AIb及PTA；（3）影像學資料：腹部CT;（4）降壓藥物、降糖藥物及降脂藥物使用情況。

1.5統計學方法應用SPSS26.0軟件進行數據分析。正態分布的計量資料以 表示，3組間比較采用方差分析；偏態分布的計量資料以 M（P₂₅～P₇₅） 表示，3組間比較采用Kruskal-Waills H 秩和檢驗。計數資料在3組間的比較使用 χ² 檢驗或Fisher確切概率法。使用二元Logistic回歸模型分析性別、年齡、代謝功能障礙、肝體積和肝臟放射密度與CHB肝纖維化程度的關系；使用 Cox 風險比例模型分析CHB肝纖維化進展的影響因素。 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般資料114例患者中女性32例，占比 28.07% ，中位年齡 47.50（41.25～53.00） 歲。依據APRI評分評估肝硬化情況，其中非肝硬化43例 37.72% ），可疑肝硬化30例（ 26.32% ），肝硬化41例 35.96% ）；不同肝纖維化程度的3組人群中，高TG占比、肝臟體積和平掃肝臟HU的組間比較差異均有統計學意義（ P 值均 lt;0.05 ）；此外，ALT、AST、TBil、PLT、AIb和PTA等肝功能相關指標在3組間也存在顯著差異（ P 值均 lt;0.05 ）；而性別、輕度及以上HS占比、中重度HS占比、MASLD占比及增強肝臟HU水平的組間差異均無統計學意義（ P 值均 gt;0.05 （表1）。

2.2肝臟放射密度和代謝異常與肝纖維化程度的關系單因素Logistic回歸分析結果顯示，與非肝硬化相比，肝硬化患者高TG占比更低 （OR=0.19，P=0.044） 、肝體積更低（ OR=0.99 P=0.001 ）、輕度及以上HS占比更高（ OR= 3.58， P=0.042 ；平掃 HU（OR=0.88，P=0.006） 和增強HU0 OR=0.97，P=0.033 ）均更低。多因素Logistic回歸分析中，肝臟平掃 HU（OR=0.81，P=0.025） 和增強 HU（OR=0.95，P= 0.037以及肝體積（ OR=0.99 Plt;0.001 ）與肝纖維化的關聯保持顯著（表2）。

2.3肝臟放射密度和代謝異常與肝纖維化進展的關系中位隨訪時間 538.5（322.8～1031.5）d ，隨訪期間24例患者發生肝纖維化進展。單因素 Cox 回歸分析顯示，低水平HDL占比 （HR=2.81，P=0.041） 與CHB人群肝纖維化的進展有關聯（表3）。

3討論

本研究發現，與非肝硬化人群相比，CHB肝硬化人群中肝臟放射密度更低、輕度及以上HS占比更高，且平掃和增強的肝臟放射密度與肝纖維化程度獨立相關。但二者對肝纖維化進展的預測價值均不顯著，僅低HDL與CHB患者的肝纖維化進展有關。

雖然肝臟放射密度可反映HS的嚴重程度[3]，但在CHB肝纖維化進展的研究中卻很少被重點關注。本研究結果證實，肝臟放射密度與肝纖維化獨立關聯，而通過肝臟放射密度所定義的HS與肝纖維化卻并不獨立相關。可能的原因是：肝臟放射密度除了與HS有關，也與鐵沉積、肝細胞水腫有關，所以也可在一定程度上反映肝臟炎癥情況[10-11]。而肝臟炎癥是CHB患者發生肝纖維化甚至肝硬化的重要原因[，因此導致肝臟放射密度與肝纖維化的關聯強于其所定義的 HS 此外，既往研究認為，平掃和增強肝臟放射密度均可反映HS程度，但后者被認為對輕度HS的識別能力較差[1]。然而，本研究結果顯示，平掃和增強肝臟放射密度均與肝纖維化程度獨立相關，提示二者所反映的臨床意義可能并不完全一致。原因在于與平掃肝臟放射密度相比，增強肝臟放射密度受造影劑濃度的干擾，造影劑因個體間肝臟循環情況的不同，進而引起增強肝臟放射密度測量值的波動[12]。本研究中增強肝臟放射密度與肝纖維化嚴重程度的獨立關聯，可能反映增強肝臟放射密度相關的肝臟循環情況與肝纖維化的潛在關系。與正常人群相比，CHB肝纖維化的患者門靜脈和肝臟血流總灌注下降[13-14]，可能導致肝臟造影劑濃度下降，這或許是CHB肝硬化患者門靜脈期的增強肝臟放射密度下降的原因之一。

表1研究人群的基線特征Table1 Baseline characteristics of the study population

表2肝臟放射密度和代謝異常與肝纖維化程度之間的關聯

Table2Theassociationof metabolic dysfunctionand hepaticradiodensitywith the degreeof hepatic fibrosis

表3肝臟放射密度和代謝異常對肝纖維化進展的影響

Table3 Roleof liverradiodensityandmetabolic dysfunctionintheprogressionofliverfibrosis

在分析CHB肝纖維化進展影響因素時，肝臟放射密度或HS的價值并不顯著。在橫斷面研究和縱向研究中，HS與CHB肝纖維化的關聯研究結論不同甚至相反，該現象在既往研究中也有體現。既往影像學診斷HS的橫斷面研究中，同樣發現HS在CHB肝纖維化程度更嚴重的人群中多見[15]。另一項縱向研究中，基于影像學評估HS的回顧性隊列研究認為HS是肝纖維化進展的保護因素[16]。人群HS程度不同和樣本量的差異可能是其與本研究結論不同的原因，在HS是CHB肝纖維化進展保護因素的研究中，多采用超聲評估HS，所以HS常為中重度，而本研究的中重度HS人群占比僅為 16.67% ，這可能是其對CHB肝纖維化作用不顯著的原因。在使用肝穿刺活檢評價HS的縱向研究中，同樣并未發現基線HS是CHB不良結局的風險因素[17]。而在HS是CHB不良結局發生危險因素的另一項縱向研究中，則基于血液生化指標（TG、GGT）、BMI、腰圍等所得的綜合指標脂肪肝指數，間接評估 HS^[18] ，所以當使用脂肪肝指數預測CHB進展時，其結論可能更傾向于代謝紊亂與CHB不良結局相關，而非HS。因此，作為影像學指標的肝臟放射密度與血清學指標模型相比，對HS的評估存在優勢，有必要在更大樣本量的縱向研究中，進一步分析其對肝纖維化進展的影響。

本研究顯示，低HDL能夠預測CHB肝纖維化進展，提示代謝功能障礙可能是CHB肝纖維化進展的危險因素。在CHB慢加急性肝衰竭預后研究中，低HDL同樣與更差的預后相關[19]。HDL被認為是內源性炎癥抑制因子，低HDL對炎癥反應的抑制作用減弱[20-21]。有研究發現，合并不同代謝功能障礙的HS患者預后存在差異，與合并其他代謝異常相比，合并2型糖尿病的HS人群，肝纖維化程度更高[22]，但該研究納入的HS人群并未合并CHB，可能是其結果不同于本研究的原因之一。

本研究的優點如下：（1）本研究所評估肝臟放射密度基于全肝的平均放射密度，避免了對不均勻HS的評估偏差；（2）在CHB群體中分別討論了肝臟放射密度和代謝功能障礙與肝纖維化的關聯，并發現平掃和增強肝臟放射密度均與肝纖維化程度獨立相關。同樣，本研究也存在著不足：首先，研究對于肝纖維化程度的評價并非基于病理活檢獲取，而是通過APRI評分，可能影響結果的準確性。考慮到PLT計數包含于APRI公式，而PLT計數受脾臟切除與否的影響，所以研究排除了脾臟切除術后人群。其次，本研究屬于回顧性隊列研究，可能存在一定程度的信息偏倚。最后，本研究并未充分闡明肝臟放射密度與肝纖維化關聯的原因，未來有必要進一步探索。所以，未來需要使用病理活檢或與肝纖維化程度關聯更強的無創手段，進一步驗證肝臟放射密度和代謝功能障礙與肝纖維化的關聯，并探索其內在機理。

綜上，低HDL對肝纖維化進展具有顯著影響，而HS與肝纖維化進展無關，因此在CHB合并HS的相關研究中，對代謝功能障礙應給予關注。平掃和增強肝臟放射密度與CHB肝纖維化程度均獨立相關，提示肝臟放射密度，尤其是增強CT下的肝臟放射密度在CHB人群中代表的實際意義，可能并不僅為HS，包括肝臟循環狀況在內其他因素的意義值得進一步探索。

倫理學聲明：本研究方案于2024年9月11日經由蘭州大學第一醫院倫理委員會審批，批號：LDYYLL2024-526。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：李哲宇、王莉莉、張瀟月、何翠芳、李敏、王珊、高曉琴、史隴珍、金建君負責數據收集，數據分析，文獻檢索，起草文章初稿；李哲宇、李俊峰、張立婷對文章的思路和設計有關鍵貢獻，并參與修改文章關鍵內容。

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收稿日期：2024-11-06：錄用日期：2024-11-27本文編輯：劉曉紅

引證本文：LI ZY，WANG LL，ZHANG XY，etal.Associationbetween liverradiodensityandthedegreeof liverfibrosisinpatientswithchronichepatitisB[J].JClinHepatol，2025，41（7）：1358-1363.

李哲宇，王莉莉，張瀟月，等.肝臟放射密度與慢性乙型肝炎肝纖維化程度的關聯性分析[J].臨床肝膽病雜志，2025，41（7）：1358-1363.