獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者合并肝損傷的危險因素及機制

Abstract：Withtheadventoftheeraofantiretroviraltherapy，thelifespanofindividualslivingwithhumanimmunodeficiencyvirus （HIV）infectionhasbeenextendedsignificantly，andthereisasignificant increaseintheincidencerateof non-acquired immunodeficiency syndrome（AIDS）-related diseases，among which liver diseaseisoneof the maincausesof non-AIDS-related deaths.ThereisstillarelativelyhighincidencerateofiverinjuryinpatientswithHIVinfection，andtherearevariouscausesof liverinjury.TisarticlereviewsthepossbleriskfactorsforliverinjuryandrelatedmechanismsfromtheaspectsofHVinfection， co-infectionwithhepatitisBvirus/hepatitisCvirusandotherpathogens，drugs，metabolicdysfunction，andintestinalbacterial translocation，in order to provide a reference for the management of individuals with HIV infection.

Key Words：HIV；Acquired ImmunodeficiencySyndrome；ChemicalandDrug InducedLiver Injury；HepatitisViruses；NonalcoholicFattyLiverDisease

Researchfunding：KeyRamp;D PlanofShandongProvince（2O21SFGC0504）

在抗逆轉錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）時代到來之前，人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiencyvirus，HIV）感染者主要死于獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）相關疾病，如機會性感染及腫瘤；而ART的普及使得非AIDS相關死亡率相對升高[1]，且因肝臟疾病入院的人數呈上升趨勢[2]。研究顯示，HIV感染者中肝臟疾病的患病率為 4%～18% 其肝臟疾病導致的死亡約為普通人群的10倍[3]，且占全因死亡率的 13%～18%^[4] 。本文從HIV感染、合并HBV/HCV及其他病原體感染、藥物、代謝功能障礙及腸道菌群移位等多個方面對發生肝損傷的危險因素及機制進行綜述，以期為完善HIV感染者的管理提供參考。

1HIV感染者中肝損傷發生情況

目前，全球有3990萬人感染HIV，其中3070萬人接受ART。自2010年以來，AIDS相關病死率在女性中下降 56% ，男性中下降 47% 。歐洲國家和北美國家的研究表明，肝臟疾病是HIV感染者重要死因之一[5]。瑞士的一項研究發現，肝臟疾病相關病死率（ 10.2% 高于AIDS相關病死率 （9.0% ）和心血管疾病相關病死率 （9.7% ）[6]

HBV、HCV與HIV均可通過性接觸、母嬰和血液進行傳播，由于傳播途徑相同，HIV感染者中合并HBV/HCV感染率較高。2023年我國新診斷的HIV感染者中，合并HBV感染率為 9.0% ，合并HCV感染率為 2.4%^[7] 。合并HBV/HCV感染導致的失代償期肝硬化和肝癌，是HIV感染者嚴重肝損傷的主要原因之一。此外，由于免疫功能缺陷，HIV感染者易出現機會性感染，也可累及肝臟。藥物性肝損傷也是HIV感染者合并肝損傷常見的原因之一，導致肝損傷的藥物主要包括抗結核藥物、ART藥物[8]，以及化療和免疫治療藥物。隨著HIV感染人群老齡化，代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）成為HIV感染者合并肝損傷新的危險因素[9]。HIV還可以破壞腸道黏膜及微生物平衡，導致病原體通過門靜脈系統轉移至肝臟。與普通人群相比，HIV感染者的酒精濫用、藥物不當使用、社會心理因素等，進一步增加了肝損傷風險。

在不同時間和地區，HIV感染者肝臟疾病譜存在差異。Shamanna等[10]在印度南部的研究發現，198例患者中有51例 （25.8% 肝功能檢查異常或乙型肝炎病毒表面抗原（ HBsAg /抗HCV陽性，其中18例 35.3% 為酒精性肝病，10例（ 19.6% ）為抗結核藥物肝毒性，8例（ 15.7% 為病毒性肝炎，6例 （11.8% ）為結核相關肝損傷。隨著ART的應用，HIV感染者壽命延長，慢性肝臟疾病逐漸顯現。Weber等[]進行的抗HIV藥物不良事件研究顯示，在發達國家，肝臟疾病是非AIDS相關死亡最常見的原因0 14.5% ），其中超過 76% 與合并HBV/HCV感染有關， 2.7% 與ART藥物直接相關。Cainelli等[12]在非洲國家進行的一項針對HIV感染者合并肝臟疾病的研究發現，藥物性肝損傷最常見（ 42% ），其次為肉芽腫性炎 （29%） 、非酒精性脂肪性肝病（ 19% ）乙型肝炎（ 19% 和酒精性肝炎 （5%） 。

我國關于HIV感染合并肝損傷的總體報道較少，但已有針對HIV合并HBV/HCV感染、抗逆轉錄病毒及其他藥物導致肝損傷的研究。有研究顯示，嚴重肝損傷發生率為 12.8%（63/493） ，其中藥物性肝損傷最常見（ 68.3% ），其次為病毒性肝炎（ 26.9% ）和酒精性肝炎 25.4% [13]文麗娟等[14]研究顯示，四川省綿陽市合并肝損傷的HIV感染者有132例 （17.3% ），其中年齡較大、高HIV載量、合并HBV/HCV感染、低 CD4⁺T 細胞計數、使用奈韋拉平（NVP）都是導致患者肝損傷風險增加的因素。

2合并肝損傷機制

2.1HIV促進肝纖維化HIV感染控制不佳的患者更易進展為晚期肝纖維化。針對HIV感染者肝纖維化的橫斷面研究表明，即使未合并肝炎病毒感染及無酗酒史的HIV感染者，晚期肝纖維化的發生率仍非常高，意味著HIV可促進肝臟病變[15]。雖然HIV不在肝細胞內復制，但肝臟中的巨噬細胞及淋巴細胞表達的HIV共受體CCR5（C-C趨化因子受體5型）和CXCR4（C-X-C趨化因子受體4型）會與HIV胞膜蛋白 gp120（ 糖蛋白120）相互作用，從而促進I型膠原蛋白的表達。正常肝臟中，I型膠原蛋白含量較低，其合成增加會促進肝纖維化的進程。

此外，HIV可直接感染活化的肝星狀細胞（hepaticstellate cell，HSC）[16]。HSC是肝臟特有的非實質細胞，可以合成膠原酶以維持正常基底膜結構。HIV感染會刺激I型膠原蛋白的表達和促炎細胞因子單核細胞趨化蛋白-1的分泌，從而促進炎癥和纖維化的進程。除HSC外，HIV還可以直接感染肝臟庫普弗細胞，促進肝纖維化介質（如TGF-β1）的釋放。

綜上，HIV可通過影響肝實質細胞和非實質細胞誘導肝臟炎癥，促進肝纖維化，造成肝損傷。

2.2合并感染

2.2.1合并HBV/HCV感染由于傳播途徑相同，HIV合并HBV/HCV感染情況較為常見。有薈萃分析顯示，HIV感染者中合并HBV 感染率為 8.4%^[17] ，合并HCV感染率為5.8%^[18] 。HIV 感染會影響慢性HBV/HCV 感染進程，合并感染者的免疫激活標志物（CXCL-10、IL-6、IL-10和 IFN_-γ 等）水平升高[19]，這些因子均與肝損傷有關。近期研究發現，HIV及其 gp120 蛋白可通過與CCR5和CXCR4共受體結合，激活AKT/ERK信號通路，上調缺氧誘導因子表達，從而增加肝臟TGF-β1和促纖維化基因表達[20]。合并感染者的高遷移率族蛋白B1水平更高[21]，該蛋白具有晚期促炎作用，可加重肝纖維化程度。

HIV及其 gp120 蛋白與共受體的結合可以導致活性氧積累，進而觸發核因子-κβ介導的氧化應激反應[22]同時，HIV可上調腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體的受體表達[23]，增強HBV/HCV誘導的肝細胞凋亡通路。HIV合并HCV感染還可提高促纖維化因子表達水平，導致細胞外基質沉積，加速肝纖維化進程[24]。HIV合并HBV/HCV感染或3種病毒同時感染情況下，HBV和/或HCV載量增加，在免疫系統嚴重缺陷時，HBV/HCV復制可直接損傷肝細胞或誘導肝臟脂肪變性[25-26]。此外，HIV誘導的炎癥反應及其分泌的細胞因子會進一步加重HBV/HCV相關肝損傷。

與單一HIV感染者相比，合并HBV/HCV感染者的全因住院率、死亡率及肝毒性發生風險明顯增加。Crowell等[27]的多地區數據分析顯示，合并HBV感染者的住院率為35.4/人年、合并HCV感染者的住院率為41.1/人年，均顯著高于單一HIV感染者。Konopnicki等[28分析了歐洲多中心的數據發現，合并HBV感染者的全因死亡率和肝臟疾病相關死亡率分別為3.7/100人年和0.7/100人年，均高于單一HIV感染者。我國湖南省疾控中心的研究顯示，在1984例HIV感染者中，合并HCV感染者的病死率 2.6/100 人年）高于單一HIV 感染者[29]，與Ramirez-Mena等[30] Hua 等[31]的研究結論一致。

2.2.2合并其他病原體感染在HIV晚期感染者中，機會性感染會累及肝臟，如鳥分枝桿菌。Wang等[32研究顯示， 17.4%（4/23） 的HIV感染者合并肝結核。此外，巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）和EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）也是常見的合并感染。CMV和EBV感染通常表現為急性肝炎，輕者表現為無癥狀的自限性黃疸型肝炎，重者則進展為急性肝衰竭。這些病毒感染還可出現一些非典型表現：CMV感染可導致膽汁淤積、門靜脈血栓形成和Budd-Chiari綜合征，而EBV感染則可引起膽汁淤積、慢性肝炎、慢加急性肝衰竭和自身免疫性肝炎[33]。研究還發現，與肝臟疾病有關的標志物鐵蛋白水平升高與EBV感染 （95%CI;1.03～1.54，P=0.031） 及EBV/CMV合并感染（95%CI：1.02～1.70，P=0.038）相關[34]。

除CMV與EBV外，其他非嗜肝性病毒也可導致肝損傷，包括單純皰疹病毒I型和I型、水痘-帶狀皰疹病毒、細小病毒、腺病毒、腺病毒相關病毒、麻疹和COVID-19[35]。總體而言，與肝炎病毒相比，EBV、CMV等非嗜肝病毒導致的肝損傷程度較輕，但在HIV感染進展至免疫功能嚴重缺陷狀態時也可能引發重癥肝炎。當病原體感染合并晚期免疫功能抑制導致膽道狹窄時，會出現膽道梗阻和膽汁淤積性肝損傷，最常見的病原體為小隱孢子蟲[36]。與AIDS膽管病相關的其他病原體還有巨細胞病毒、微孢子蟲等，相關機制可能為病原體通過Fas/Fas配體系統和HIV反式激活因子蛋白協同誘導肝細胞凋亡[37];或者引起自主神經損傷，導致Oddi括約肌功能障礙和乳頭狹窄[38]

2.3 藥物引起肝損傷

2.3.1ART相關藥物HIV感染者中ART相關肝損傷發生率因地理位置、慢性病毒性肝炎患病率、人群遺傳異質性、肝功能監測頻率和其他外源性暴露因素而存在差異，總體為 8%～23% ，其中約 30% 患者因嚴重肝損傷需要調整或終止抗病毒治療方案[39]。由于聯合用藥，確定每種ART藥物的肝損傷發生率較為困難，但隨著藥物的廣泛應用，一些藥物表現出明顯高于其他藥物的肝毒性，如非核苷類逆轉錄酶抑制劑中的依非韋倫（EFV）、NVP等[40]。核苷類逆轉錄酶抑制劑作為ART的重要組成部分，早期藥物[如去達肌苷（ddI）、司他夫定（d4T）和齊多夫定（AZT）較新一代藥物的肝毒性發生率更高。值得注意的是，作為抗HBV藥物，拉米夫定（3TC）或恩曲他濱（FTC）在HIV合并HBV感染者中可能因免疫重建炎癥綜合征誘發肝炎[4I]，且部分患者停用后HBV感染加重。

我國最初 80%HIV 感染者的ART用藥方案為 AZT⁺ 。然而研究表明，當HIV感染者治療前CD4細胞計數超過 250/μL 時，NVP相關肝毒性顯著增加，且沒有明顯的性別差異[42]。目前，富馬酸替諾福韋酯（TDF） +3TC+ EFV用藥方案在我國HIV/AIDS診斷和治療指南中被推薦為一線治療方案[43]

ART藥物造成肝損傷的發病機制尚未完全明確，目前已知的可能機制有以下幾種。（1）超敏反應：HIV感染導致的免疫調節細胞及保護性抗氧化分子的過度耗竭和不受控制的免疫激活[44]，造成由藥物介導的免疫異常反應。（2）線粒體毒性：藥物造成的線粒體毒性會抑制氧化磷酸化導致乳酸堆積，影響肝組織的正常代謝，并促進甘油三酯在肝細胞中的積累，進而引發高乳酸血癥及肝脂肪變性[45]。（3）非肝硬化門靜脈高壓癥：在長期接受ART患者中出現的特發性門靜脈壓力升高，可能與長期使用去羥肌苷、嘌呤代謝異常及血栓異常形成有關[46]。（4）直接肝細胞毒性：肝細胞毒性具有明顯的劑量依賴性，如隨著利托那韋及替拉那韋在血液中的濃度增加，出現肝細胞毒性的風險增加[47]。

2.3.2非ART相關藥物除ART相關藥物外，HIV感染者合并機會性感染時，抗感染藥物也可能導致肝損傷。結核分枝桿菌是最常見的機會性感染病原體，其一線抗結核藥物（異煙胖、利福平和吡嗪酰胺）均具有肝毒性，HIV感染者發生抗結核藥物相關肝損傷的風險高于HIV陰性結核病患者[48]。Pukenyte等[49]在法國招募了144例合并結核的HIV感染者，發現接受抗結核治療后15例出現嚴重的肝毒性，中位發生時間為 14d 此外，抗細菌藥物（如環丙沙星、阿奇霉素、磺胺甲噁唑等）抗真菌藥物（如氟康唑、兩性霉素B等）同樣具有肝毒性。

HIV感染者發生惡性腫瘤的風險顯著高于普通人群，包括AIDS定義性腫瘤（非霍奇金淋巴瘤、卡波西肉瘤、宮頸癌等）和非AIDS定義性腫瘤（霍奇金淋巴瘤、肝癌、肺癌、肛周腫瘤等）。在合并腫瘤的HIV感染者治療中，化療藥物（如蒽環類、長春花堿類、紫杉烷胺、環磷酰胺等）與ART藥物均通過肝細胞色素P450酶家族代謝，不僅加重肝臟負擔，還會因藥物的相互作用影響血藥濃度，增加肝酶升高風險[50]。

2.4MAFLDHIV感染者的MAFLD患病率為 25% ～50%^[51] ，高于普通人群，且合并MAFLD的HIV感染者1年病死率高于未合并的HIV感染者[52]。胰島素抵抗是其主要驅動因素，肥胖、2型糖尿病、高血壓和血脂異常等導致代謝綜合征的因素都與MAFLD有關，且在HIV感染者中普遍存在。此外，HIV感染者氧化應激、脂肪代謝異常、單核-巨噬細胞活化程度較普通人群更高，進一步加重肝纖維化程度及促進肝細胞調亡[53-54]。HIV引起的慢性免疫激活導致持續炎癥，加之ART藥物引起的脂肪營養不良、血脂異常和胰島素抵抗[55-56]，共同促進MAFLD的發生與進展。

2.5腸道菌群移位HIV感染導致的CD4T細胞衰竭在腸道表現最為明顯[57]。腸道上皮細胞凋亡和黏膜完整性被破壞導致包括脂多糖等在內的微生物產物水平升高，這些產物通過受損的黏膜屏障激活免疫系統[58]破壞腸道菌群與黏膜穩態并引發腸道菌群移位。一些腸道病原體經門靜脈系統移位至肝臟，其產物通過激活肝臟的特殊巨噬細胞（如庫普弗細胞）和其他免疫細胞的受體，誘導免疫反應，最終導致肝損傷。

3小結與展望

肝損傷通常由多種因素共同作用所致，這些因素相互影響，共同加重肝臟負擔。除HIV相關因素外，還包括酗酒、藥物濫用等其他因素，而合并自身免疫性肝病少見，如彭世秀等[59報道了1例由HIV異常免疫激活誘發的自身免疫性肝病。隨著高效ART的推廣，HIV/AIDS患者生存期明顯延長，AIDS已成為一種可以治療但難以徹底治愈的慢性疾病。此時，各種非AIDS定義性疾病成為影響患者生存質量的主要因素，HIV感染者出現肝臟并發癥并發展至終末期肝病相關病死率逐漸超過HIV直接病死率。

目前我國對HIV/AIDS患者出現肝損傷的系統性研究較少，但其肝臟疾病相關患病率和病死率較高。因此，臨床科研工作者應加強對HIV/AIDS患者肝損傷的研究；在全程管理中注意制定個體化ART方案，根據病情適時調整用藥方案，如合并HBV感染時選用包含抗HBV藥物的方案，合并HCV感染及時加用直接抗病毒藥物；加強對患者的健康宣教，避免酗酒和藥物濫用；定期檢測肝功能，實現預防和早發現、早診治，減少肝損傷的發生，提高HIV/AIDS患者生存質量。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：孫可欣負責閱讀文獻，收集數據，資料分析，撰寫論文；李強負責確定選題，擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。

參考文獻：

[1]ZHAO Y，WEl L，DOU ZH，et al.Changingmortality and paterns of death causes in HIV infected patients-China，2013-2022[J]. China CDC Wkly，2023，5（48）：1073-1078.DOl：10.46234/ccdcw2023.201.

[2]AZOULAY E，de CASTRO N，BARBIER F.Critically illpatients with HIV： 40 years later[J].Chest，2020，157（2）：293-309.DOl：10.1016/j.chest. 2019.08.002.

[3]BAKASIS AD，ANDROUTSAKOS T.Liver fibrosis duringantiretroviral treatment in HIV-infected individuals.truth ortale？[J].Cells，2021， 10（5）：1212. DOl： 10.3390/cells10051212.

[4]KASPARMB，STERLING RK.Mechanisms of liver disease in patients infectedwith HIV[J].BMJOpen Gastroenterol，2017，4（1）： e000166.DOl： 10.1136/bmjgast-2017-000166.

[5]TRICKEYA，MCGINNIS K，GILLMJ，et al. Longitudinal trends in causes of death among adultswith HiV on antiretroviral therapy in Europe and North America from 1996 to 2020：A collaboration of cohort studies[J]. Lancet HIV，2024，11（3）：e176-e185.DOl：10.1016/S2352-3018（23） 00272-2.

[6]WEBER MR，DURAN RAMIREZ JJ，HENTZIENM，et al.Time trends in causes of death in people with HIV： Insights from the Swiss HIV cohort study[J].ClinInfect Dis，2024，79（1）：177-188.DOl：10.1093/ cid/ciae014.

[7]LIFY，FENG Y，LIUX，et al. HBV and HCV co-infection in Chinese newly diagnosed HIV+subjectsin 2015 and 2023：Across-sectional study[J]. Pathogens，2024，13（5）：367.DOl：10.3390/pathogens13050367.

[8]GUNTER HM，TATZ G，MAARTENS G， et al.Liver injury in people with HIV onantituberculosis and/or antiretroviral therapy-assessing causality using theupdatedrousseluclafcausalityassessmentmethod[J].PharmacoepidemiolDrugSaf，2024，33（10）：e5883.DOl：10.1002/pds.5883.

[9]BIALYM，CZARNECKIM， INGLOTM.Impact of combinationantiretroviral treatment on livermetabolic health in HIV-infected persons[J].Viruses，2023，15（12）：2432.DOl：10.3390/v15122432.

：10]SHAMANNA SB，NAIK RRR，HAMIDE A. Causes of liver disease and itsoutcome in HiV-infected individuals[J].Indian J Gastroenterol， 2016，35（4）：310-314.DOI：10.1007/s12664-016-0676-6.

11]WEBERR，SABINCA，FRIIS-MOLLERN，etal.Liver-related deathsin persons infected with the human immunodeficiency virus：The D：A： D study[J].Arch InternMed，2006，166（15）：1632-1641.DOl：10.1001/ archinte.166.15.1632.

12]CAINELLIF，VENTO S.Liver disease in patients with HIV in sub-SaharanAfrica[J].Lancet HIV，2015，2（10）：e412-e413.DOl：10.1016/ S2352-3018（15）00179-4.

13]LIU S，ZHOUY，WANG Y，etal.The correlated risk factors for severe liverdamage among HiV-positive inpatientswith abnormal liver tests [J].FrontMed（Lausanne），2022，9：817370.DOl：10.3389/fmed.2022. 817370.

14]WEN LJ，SI G，LONG B，et al.Analysis of liver injury and its influencingfactors in HIV/AIDS patients in Mianyang Area[J].J Med Pest Control，2024，40（11）：1066-1069.DOl： 10.7629/yxdwfz202411006. 文麗娟，司果，龍波，等.綿陽地區HIV/AIDS患者肝損傷及影響因素 分析[J].醫學動物防制，2024，40（11）：1066-1069.DOI：10.7629/yxdwfz202411006.

[15]ROCKSTROH JK，MOHR R， BEHRENS G，et al.Liver fibrosis in HIV： Which role does HIV itself，long-termdrug toxicities and metabolic changes play？[J].Curr Opin HIV AIDS，2014，9（4）： 365-370.DOI： 10. 1097/COH.0000000000000064.

[16]DEBES JD，BOHJANEN PR，BOONSTRA A.Mechanisms of accelerated liver fibrosis progression during HIV infection[J].JClin Transl Hepatol，2016，4（4）：328-335.DOI：10.14218/JCTH.2016.00034.

[17]LEUMI S， BIGNA JJ，AMOUGOU MA，et al. Global burden of hepatitis B infection in people living with human immunodeficiency virus： Asystematicreviewandmeta-analysis[J].Clin InfectDis，2020，71（11）：2799- 2806.DOl： 10.1093/cid/ciz1170.

[18]PLATT L， EASTERBROOK P， GOWER E，et al. Prevalence and burden of HCVco-infection in people living with HIV： A global systematic review and meta-analysis[J].Lancet Infect Dis，2016，16（7）：797-808.DOl： 10. 1016/S1473-3099（15）00485-5.

[19]CRANE M， AVIHINGSANON A， RAJASURIAR R，et al. Lipopolysaccharide，immune activation，and liver abnormalities in HIV/hepatitis B virus （HBV）-coinfected individuals receiving HBV-active combinationantiretroviral therapy[J].JInfect Dis，2014，210（5）：745-751.DOl：10.1093/ infdis/jiu119.

[20]XU M，WARNER C，DUAN XQ，et al. HIV coinfection exacerbates HBV-induced liver fibrogenesis through a HIF-1α-and TGF-β1-dependent pathway[J].J Hepatol，2024，80（6）：868-881.DOl： 10.1016/j.jhep. 2024.01.026.

[21]SINGH KP，AVIHINGSANON A，ZERBATO JM，et al.Predictors of liver disease progresson inpeople living with HIV-HBV co-infection on antiretroviral therapy[J].EBioMedicine，2024，102：105054.DOl：10.1016/j. ebiom.2024.105054.

[22]LINWY，WEINBERG EM，CHUNGRT.Pathogenesis of accelerated fibrosis in HIV/HCV co-infection[J]. J Infect Dis，2013，207（Suppl 1）： S13-S18. DOl： 10.1093/infdis/js926.

[23]JANG JY，SHAO RX，LIN WY，et al. HIV infection increases HCV-induced hepatocyteapoptosis[J].JHepatol，2011，54（4）：612-620.Ol： 10.1016/j.jhep.2010.07.042.

[24] CEVALLOS C，JARMOLUK P，SVIERCZ F，et al.Bystander effects and profibrotic interactions in hepatic stellate cellsduring HIV and HCVcoinfection[J].J Immunol Res，2024，2024：6343757.DOl：10.1155/2024/ 6343757.

[25]MEULEMAN P， LIBBRECHT L， WIELAND S，et al. Immune Suppression uncovers endogenous cytopathic effects of the hepatitis B virus[J].J Virol，2006，80（6）： 2797-2807. DOl： 10.1128/JVI80.6.2797-2807.2006.

[26］YOON EJ，HU KQ.Hepatitis C virus（HCV） infection and hepatic steatosis[J]. IntJMed Sci，2006：53-56.DOl：10.7150/ijms.3.53.

[27]CROWELL TA，GEBO KA，BALAGOPAL A，et al. Impact of hepatitis coinfectionon hospitalizationratesandcauses inamulticentercohort of persons living with HIV[J]. JAcquir Immune Defic Syndr，2014，65（4）： 429-437.DOI： 10.1097/QAI.00000000000059.

[28]KONOPNICKI D， MOCROFT A，de WIT S， et al. Hepatitis B and HIV： Prevalence，AlDSprogression，response to highlyactiveantiretroviral therapy and increased mortality in the EuroSIDA cohort[J].AIDS，2005， 19（6）：593-601. DOl： 10.1097/01.aids.0000163936.99401.fe.

[29] SU S，FAIRLEY CK，SASADEUSZJ，et al. HBV，HCV，and HBV/HCV cOinfection among HIV-positive patients in Hunanprovince，China： Regimenselection，hepatotoxicity，andantiretroviral therapyoutcome[J].J Med Virol，2018，90（3）： 518-525.DOl：10.1002/jmv.24988.

[30]RAMiREZ-MENA A，GLASS TR，WINTER A，et al. Prevalence and outcomes of hepatitis B coinfection and associated liver disease among antiretroviral therapy-naive individuals in a rural Tanzanian human immunodeficiencyvirus cohort[J].Open Forum Infect Dis，2016，3（3））：ofw162.

DOI：10.1093/ofid/ofw162

[31]HUA L，ANDERSEN JW，DAAR ES，et al.HepatitisC virus/HIV coinfection and responses to initial antiretroviral treatment[J].AlDS，2013， 27（17）： 2725-2734. DOl： 10.1097/01.aids.0000432470.46379.dd.

[32]WANGJY，HSUEHPR，WANG SK，etal.Disseminated tuberculosis：A 10-year experience in a medical center[J]. Medicine（Baltimore）， 2007，86（1）：39-46.DOl：10.1097/MD.0b013e318030b605.

[33]BUNCHORNTAVAKUL C， REDDY KR. Epstein-Bar virus and cytomegalovirus infectionsof the liver[J].Gastroenterol Clin North Am，2020， 49（2）：331-346. DOl： 10.1016/i.gtc.2020.01.008.

[34]FERRARI DFL，SILVA JDM，BARBOSA AN，et al.Epidemiological andliverbiomarkersprofileof Epstein-Barr virus infectionand itscoinfectionwithcytomegalovirus inpatients with hematological diseases[J]. Biomolecules，2021，11（8）： 1151. DOl：10.3390/biom11081151.

[35]BATHOBAKAE L， BASHIR R， WILKINSON T，et al. Non-hepatotropic viral hepatitis：A narrative review[J].Scand JGastroenterol，2024， 59（12）：1322-1329.DOI：10.1080/00365521.2024.2422947.

[36]HUNTER PR， NICHOLS G.Epidemiologyand clinical features of Cryptosporidium infectioninimmunocompromisedpatients[J].ClinMicrobiol Rev，2002，15（1）：145-154. DOI：10.1128/CMR.15.1.145-154.2002.

[37]O' HARA SP，SMALL AJ，GAJDOS GB， et al. HIV-1 Tat protein suppressescholangiocyte toll-likereceptor4expression and defense againstCryptosporidiumparvum[J].JInfectDis，2009，199（8）：1195- 1204.DOl： 10.1086/597387.

[38]NASEER M，DAILEY FE，JUBOORI AA，et al. Epidemiology，determinants，and management of AIDS cholangiopathy： A review[J].World JGastroenterol，2018，24（7）：767-774.DOl：10.3748/wjg.v24.i7.767.

[39]PILLAYEJN，MARAKALALA MJ，KHUMALO N，et al.Mechanistic insightsinto antiretroviral drug-induced liver injury[J].Pharmacol Res Perspect， 2020，8（4）： e00598.DOl：10.1002/prp2.598.

[40]BRUCK S，WITTE S，BRUST J，et al. Hepatotoxicity in patients prescribed efavirenz or nevirapine[J]. EurJMed Res，2008，13（7）：343- 348.

[41]TERRAULT NA，LOK ASF，MCMAHON BJ，et al. Update on prevention， diagnosis，and treatment of chronic hepatitis B： AASLD 2018 hepatitis B guidance[J].Hepatology，2018，67（4）：1560-1599.DOl：10.1002/hep. 29800.

[42]ZHANG CD，WANG W，ZHOU MY，et al.The interaction of CD4 T-cell countandnevirapine hepatotoxicity inChina：Achange innational treatment guidelines may be warranted[J].J Acquir Immune Defic Syndr，2013，62（5）：540-545.DOl： 10.1097/QAl.0b013e3182845cc7.

[43]CAO W，HSIEHE，LI TS. Optimizing treatment for adults with HIV/AIDS inChina：Successes over two decades and remainingchallenges[J]. Curr HIV/AIDS Rep，2020，17（1）：26-34.DOI：10.1007/s11904-019- 00478-x.

[44]PETER J， CHOSHI P， LEHLOENYA RJ. Drug hypersensitivity in HIV infection[J].Curr Opin Allergy Clin Immunol，2019，19（4）： 272-282.DOl： 10.1097/ACI.0000000000000545.

[45]PINTI M，SALOMONI P， COSSARIZZA A. Anti-HIV drugs and the mitochondria[J].Biochim Biophys Acta，2006，1757（5/6）： 700-707. DOl： 10. 1016/j.bbabio.2006.05.001.

[46]VISPO E，MORELLO J，RODRIGUEZ-NOVOA S，et al. Noncirrhotic portal hypertension in HIV infection[J].Curr Opin Infect Dis，2011， 24（1）：12-18.DOI：10.1097/QCO.0b013e3283420f08.

[47]GATHE JC Jr， PIERONE G，PILIERO P，et al. Effcacy and safetyof three doses of tipranavir boosted with ritonavir in treatment-experienced HIV type-1infected patients[J].AlDSRes HumRetroviruses，2007，23（2）： 216-223. DOl： 10.1089/aid.2006.0178.

[48]BREEN RM，MILLER RF，GORSUCH T，et al. Adverse events and treatment interruptionin tuberculosis patients withand without HIV co-infection[J].Thorax，2006，61（9）：791-794.DOl：10.1136/thx.2006. 058867.

[49]PUKENYTEE，LESCURE FX，REY D，etal. Incidence of and risk factorsforsevere liver toxicity in HIV-infectedpatientsonanti-tuberculosis treatment[J]. IntJTuberc Lung Dis，2007，11（1）：78-84.

[50]BRESSANS，PIERANTONI A，SHARIFI S，etal.Chemotherapy-induced hepatotoxicity inHIVpatients[J].Cells，2021，10（11）：2871.DOl：10. 3390/cells10112871.

[51]WEGERMANNK，MOYLANC，NAGGIES.Fatty liverdisease：Enter themetabolicera[J].CurrHIV/AIDSRep，2023，20（6）：405-418.DOI： 10.1007/s11904-023-00669-7.

[52]PAIKJM，HENRYL，GOLABIP，etal.Presumednonalcoholic fatty liver diseaseamongmedicare beneficiarieswith HiV，20o6-2016[J].Open ForumInfectDis，2020，7（1）：ofz509.DOl：10.1093/ofid/ofz509.

[53]IVANOV AV，VALUEV-ELLISTONVT，IVANOVA ON，et al.Oxidative stressduring HiV infection：Mechanismsand consequences[J].Oxid Med CellLongev，2016，2016：8910396. DOl：10.1155/2016/8910396.

[54]KAZANKOVK，BARRERAF，MOLLERHJ，etal.ThemacrophageactivationmarkersCD163isassociatedwithmorphological diseasestages inpatientswithnon-alcoholic fatty liverdisease[J].Liver Int，2016， 36（10）：1549-1557.DOl：10.1111/liv.13150.

[55]SETH A，SHERMAN KE. Fatty liver disease in persons with HIV infection[J].Top Antivir Med，2019，27（2）：75-82.

[56]CHEWKW，WUKL，TASSIOPOULOSK，et al.Liver inflammation iscommonand linked tometabolicderangements in personswith treated humanimmunodeficiencyvirus（HiV）[J].Clin InfectDis，2023，76（3）： e571-e579.DOl：10.1093/cid/ciac708.

[57].NGANOU-MAKAMDOP K，DOUEK DC.The gut and the translocated microbiomesin HiVinfection：Currentconceptsand futureavenues[J]. Pathoglmmun，2024，9（1）：168-194.DOl：10.20411/pai.v9i1.693.

[58]SANTINELLIL，ROSSIG，GIOACCHINIG，etal.Thecrosstalk between gutbarrier impairment，mitochondrialdysfunction，andmicrobiotaalterations in people livingwith HIV[J].JMed Virol，2023，95（1）： e28402. DOl： 10.1002/jmv.28402.

[59]PENG SX，LI CY，HUANG AP，et al.Human immunodeficiency virus infectioncomorbid withautoimmune hepatitis-primary biliarycholangitisoverlapsyndrome：Acase report[J].JClin Hepatol，2023，39（9）： 2175-2178.DOl：10.3969/j.issn.1001-5256.2023.09.021. 彭世秀，李春燕，黃愛萍，等.HIV感染合并自身免疫性肝炎-原發性膽汁 性膽管炎重疊綜合征1例報告[J].臨床肝膽病雜志，2023，39（9）：2175- 2178.DOl：10.3969/j.issn.1001-5256.2023.09.021.

收稿日期：2024-10-07：錄用日期：2024-12-27本文編輯：朱晶

引證本文：SUNKX，LI Q.Risk factorsandmechanisms of liverinjuryinpatientswithacquiredimmunodeficiencysyndrome[J].JClinHepatol，2025，41（7）：1437-1442.

孫可欣，李強.獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者合并肝損傷的危險因素及機制[J].臨床肝膽病雜志，2025，41（7）：1437-1442.

讀者·作者·編者

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根據《世界醫學協會赫爾辛基宣言》《涉及人的健康相關研究國際倫理準則》和我國《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》《人體器官移植條例》《人類輔助生殖技術和人類精子庫倫理原則》《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》等的相關規定以及國際通行的動物福利和倫理準則，本刊要求：

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