中國內臟脂肪指數聯合高敏C反應蛋白與消化系統惡性腫瘤發病風險的關聯性分析

Abstract：ObjectiveToinvestigatetheassociationofChinesevisceraladiposityindex（CVAI）andhigh-sensitivityC-reactive

protein（s-CRP）withtheriskofdigestivemalignanciesintheKailuanstudypopulation，andtoprovideabasisforthepreventionnd controlofdigestive malignanciesinthepopulation.MethodsAprospectivecohortstudywasconducted，andatotalof94377 KailuanworkerswhoparticipatedintheO06healthexamination，hadnohistoryofcancer，andhadcompletedataonCVA，CRP， andrelatedcovariates wereselectedastheoservationcohort.AccordingtothelevelsofCVAIandCRP，thesubjects weredivided into low CVAI+CRP≤3 mg/L group ?CVAI（-）CRP（-）_grou ip]，low CVAI+CRPgt;3 mg/L group ?CVAI（-）CRP（+）gro up]，high CVAI+CRP≤3 mg/L group up]，and high CVAI+CRPgt;3 mg/L group ?CVAI（+）CRP（+）grou p]. An analysis ofvariancewasusedforcomparisonofnormalldistributedcontinuousdatabetweengroups，andthenon-parametricKruskal-Walis H （204號 test wasusedforcomparisonofcontinuousdata withskeweddistributionbetweengroups；thechi-squaretestwasusedforcomparison ofcategoricaldatabetweengroups.TheCoxproportional-azardsregresionmodelwasusedtoassesstheimpactofCVAIandCRP aloneorincombinationontheriskofdigestive malignancies.ResultsThereweresignificantdiferencesbetwenthefourgroupsin age，male/fealeratio，otallesterol，glyceds，igsitylpoproteinlesterol，systolicbloodprure，stolcblod pressure，fasting blood glucose，hig-sensitivityC-reactiveprotein，waistcircumference，bodymass index，marital status，alcohol consumption，smoking，reported income，and physical exercise （all Plt;0.05 ）. During a mean follow-up time of 14.08±2.76 years， 2043new-onsetcasesof digestive malignancieswereidentifiedbytheendoffolow-upon December31，2O21.The Cox proportional-hazardsregresion model showedthatafteradjustmentforCRPandotherfactors，compared withthelowCVAIgroup， the high CVAI group had a hazard ratio （ HR ）of1.34（ 95% confidence interval ?CI?：1.23-1.47） for the risk of digestive malignancies.AfteradjustmentforCVAIandotherfactors，comparedwiththe CRP≤3mg/L group，theCRPgt;3mg/L grouphadan HR of 1.14 （ 95%CI ：1.02——1.28） for the risk of digestive malignancies.Compared with the CVAI（-）CRP（-） group （ n=40978 ）， the CVAI（-）CRP（+） group （ n=6 210 ），the CVAI（+）CRP（-） group （ n=36502 ），and the CVAI（+）CRP（+） group （ n=10 687 ） had an HR of1.05（95%CI：1.01—1.09，Plt;0.05），1.32（ 95%CI ：1.20—1.45， Plt;0.05 ），and1.48（ 95%CI ：1.28—1.70， Plt; 0.05），respectively，for theriskof digestive malignancies.Asfordigestive malignancies atspecific locations，，the CVAI （+， CRP （2號 （+） grouphadan increasedrisk oflivercancer，gastriccancer，pancreaticcancer，colorectalcancer，andsmallintestinalancer with an HR of1.35（95%CI： 1.05-1.81 ， Plt;0.05 ），1.48 （ 95%CI ：1.09—2.00， Plt;0.05 ），1.60 （ 95%CI ：1.07—2.41， P lt;0.05）， 1.76 （1.40—2.21， P lt;0.05），and ，respectively.ConclusionA high level of CVAI，a high levelof CRP，andhighlevelsofCVAIandCRPincombinationcanallincreasetheriskofdigestive malignancies，among which the high levels of CVAI and CRP in combination may lead to a higher risk.

Key Words： China Visceral Fat Index;C-Reactive Protein;Digestive System Neoplasms;Cohort Studies

Research funding：2O23 Medical Science Research Project Plan of Hebei Province（2O230194）

消化系統惡性腫瘤占全球癌癥1/4以上，其中結直腸癌、胃癌、肝癌發病率分別占 9.6% ） 4.9% 和 4.3%^[1] 。肥胖會增加多種癌癥的風險[2]，包括胃癌、肝癌、胰腺癌、結直腸癌等。由于傳統的肥胖指標不能反映內臟脂肪組織（visceraladiposetissue，VAT），因此VAT的測量需通過磁共振成像或計算機體層攝影完成。開展大型隊列研究存在一定挑戰，因此此類前瞻性研究較少[34]。內臟脂肪指數被證明是適用于外國人群的內臟脂肪肥胖評估的可靠指標[5-6]。針對中國人群與白種人群的脂肪分布差異，中國學者提出了中國內臟脂肪指數（Chinese visceral adiposityindex，CVAI），該指數用于評估VAT等級。相比體質量指數（BMI）和腰圍，CVAI能更準確預測內臟脂肪堆積7。CVAI是反映中國成年人內臟肥胖的實用指標，對全因死亡率和癌癥死亡風險有預測價值[8]。已有研究表明，炎癥是癌癥發展的第七大標志性特征[9]。據報道，慢性低度炎癥通過建立炎癥微環境促進癌癥發生[10]。C反應蛋白（C-reactiveprotein，CRP）是臨床最常用的炎癥標志物，既往研究已證實其與單一癌癥有關，如肝癌[]、結直腸癌[12]等。消化系統惡性腫瘤與多種危險因素[13]、行為方式[14]和種族差異[15]有關。然而，目前關于高CVAI合并高CRP對消化系統惡性腫瘤發病影響的相關研究較少。因此，依托開灤隊列研究，探究高CVAI合并高CRP對消化系統惡性腫瘤發病的影響。

1資料與方法

1.1研究對象研究人群來源于河北省唐山市開灤集團的前瞻性隊列研究（注冊號：ChiCTR-TNRC-11001489）。納入標準：（1參加2006年7月開深健康體檢的全體員工（包含退休員工）；（2）同意并簽署知情同意書。排除標準：（1）既往有癌癥病史者；（2）CVAI和CRP數據缺失者；（3）相關混雜因素數據缺失者。

1.2基線調查與隨訪從2006年7月起對參與開深健康體檢的人群進行基線檢查，包括問卷調查和健康查體。問卷調查由經過統一培訓醫務人員通過面對面訪談并記錄，其調查內容包括家族史、疾病史、吸煙、飲酒、收入情況、生活方式等。健康查體也是由專業人員完成，包括身高、體質量、血壓、血生化、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、腹部超聲等。每2年進行一次健康體檢和問卷調查，了解研究人群消化系統惡性腫瘤情況。終點事件：參與者從第一次檢查結束時開始每2年一次隨訪，直到新消化系統惡性腫瘤診斷、死亡或隨訪結束（截至2021年12月31日）。收集方式：（1）每年從開灤醫院及其11家附屬醫院查詢相關病例，收集參與者信息；（2）可直接通過檢查省級生命統計辦公室的死亡證明、出院記錄獲得缺乏參與者信息。消化系統惡性腫瘤，包括肝癌、膽囊或肝外膽管癌、胃癌、胰腺癌、小腸癌、食管癌、結直腸癌（ICD-10編碼分別為C22、C23和C24、C16、C25、C17、C15、C18-C21）。通過以上方法可以最大程度收集所有患癌病例，減少遺漏。癌癥病例均需出示明確病理學診斷重新確診，當缺乏病理診斷時，由兩名或兩名以上腫瘤領域專業醫師進一步評估病情，只有當醫師做出相同的癌癥診斷時，癌癥病例才會被確診并納入隊列。

1.3資料收集收集參與者人體測量參數及血液指標，包括身高、體質量、血壓、腰圍、BMI、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、膽囊結石、肝硬化、脂肪肝、HBsAg、hs-CRP等。所有血液樣本均為禁食一夜后，于早8～10時從肘前靜脈采集到真空管中。采集后30min 內，于 25°C 以 3000r/min 的速度離心 10min 。分離血漿并保存于 -80°C 冰箱，以備后續分析。所有血漿樣品均使用開灤總醫院的中心實驗室自動分析儀。通過問卷評估其年齡、性別、收入情況和生活習慣等信息。吸煙定義為每日至少1支煙，不少于6個月。飲酒定義為每日飲用 100mL ，超過6個月。運動定義為每周運動3次以上，每次至少 30min. 。另外，禁食至少8h后，有專業超聲醫師對參與者肝臟、膽囊、胰腺等器官進行超聲檢查，并以既往制定標準對肝硬化、脂肪肝、膽囊結石作出診斷[16-17]

CVAI計算公式[8]：（1）CVAI（男性） ）=-267.93+22.00× lg[空腹TG（mmol/L） ]+0.68× 年齡（歲） ^{1+0.03×BMI+4.00×} 腰圍 （cm）-16.32× 空腹HDL-C（ mmol/L ）；（2）CVAI（女性） Σ=Σ 空腹 ΓG（mmol/L）]+1.71× 年齡（歲） +4.23× BMI+1.12×Ω 腰圍 （cm）-11.66× 空腹HDL-C（mmol/L）。

CVAI按其中位數分為低水平組和高水平組。CRP根據美國心臟協會與CDC聯合聲明進行劃分，分為hs-CRP≤3mg/L 或 hs-CRPgt;3mg/L 兩組。將兩者聯合分為4組：（1）CVAI（-）CRP（-） ，參與者CVAI低水平且 hs-CRP?3mg/L （2） ΔCVAI（-）CRP（+） ，參與者CVAI低水平且hs-CRPgt;3mg/L ；（3） CVAI（+）CRP（-） ，參與者CVAI高水平且hs-CRP?3mg/L ;（4） CVAI（+）CRP（+） ，參與者CVAI高水平且hs ?CRPgt;3mg/L

1.4質量控制措施問卷調查均由固定醫師團隊按照統一標準進行面對面問詢及錄入檢查工作，對消化系統惡性腫瘤新發病例進行嚴格錄入及核查。本研究采用世界衛生組織提供的癌癥登記軟件CanReg4軟件 （http：// www.iacr.com.fr/canreg4.htm）進行相關數據管理與分析。血樣采集及體格檢查同樣由專業人員按照統一標準執行。1.5統計學方法應用SAS9.4統計學軟件進行數據分析。正態分布的計量資料以 表示，組間比較采用方差分析。偏態分布的計量資料以 M（P₂₅～P₇₅） 表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗。計數資料組間比較采用 χ² 檢驗。采用 Cox 比例風險回歸模型計算CVAI、CRP水平及兩者聯合的風險比 （HR） 和 95% 可信區間（ 95%CI） ，校正因素包括年齡、性別、體育鍛煉、吸煙、飲酒、癌癥家族史、婚姻和家庭收人情況。在肝癌校正因素中增加了HBsAg水平、脂肪肝及肝硬化，減少其對結果的影響。同樣，對肝外膽管癌、膽囊癌增加了膽結石、膽囊息肉的調整。另外，分別對年齡、性別、吸煙、飲酒、BMI進行分層，分析各層終點事件的HR和 95%CI 排除了隨訪第一年患癌和服用降脂藥的人群，并對終點事件進行敏感性分析，計算其 HR 和 95%CI Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般資料本研究隊列共有101577例參加2006年開灤健康體檢，排除有癌癥病史者378例，排除CVAI和CRP數據缺失者4334例，排除相關混雜因素數據缺失者2488例，最終納人94377例。被分為4組：（1）CVAI （3 10687）。其中男75435例 79.9% ）、女18942例 （20.1% 。平均 （51.47±12.45） 歲。4組受試者年齡、男女比例、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、hs-CRP、腰圍、BMI、婚姻狀況、飲酒、吸煙、報告收人、體育鍛煉組間比較差異均有統計學意義 （P 值均lt;0.05）（表1）。

2.2受試者的隨訪和消化系統惡性腫瘤發病情況本研究隊列中位隨訪時間（ 14.08±2.76 年，新發消化道惡性腫瘤人數為2043例。其中食管癌198例、胃癌403例、小腸癌36例、結直腸癌737例、肝癌461例、膽囊癌和肝外膽管癌64例、胰腺癌144例。分別對CVAI和CRP調整混雜因素后，進行 Cox 比例風險回歸分析。CVAI在調整CRP和混雜因素后，以低水平組為對照，高水平組發生消化道惡性腫瘤風險增加（ ?HR=1.34 。CRP在調整CVAI和混雜因素后，以 CRP?3mg/L 為對照，CRPgt;3mg/L 發生消化道惡性腫瘤風險增加（ HR=1.14 ， 95%CI1.02～1.28）（表2）。

此外，為了探究CVAI和CRP兩者聯合與新發消化系統惡性腫瘤風險的關系，分別對消化系統整體惡性腫瘤及消化系統單癌進行 Cox 比例風險回歸分析。以CVAI（-）CRP（-） 為對照，調整變量后， CVAI（-）CRP（+）、CVAI （+）CRP（-），CVAI（+）CRP（+） 發生消化系統整體惡性腫瘤風險均增加（HR分別為 1.05，1.32，1.48，P 值均 lt;0.001 ）（表3）。然后，對消化系統單癌進行風險分析，發現CVAI（+）CRP（+） 新發胃癌、小腸癌、結直腸癌、肝癌及胰腺癌的風險均增加（HR分別為 1.48，3.85，1.76，1.35，1.60，P 值均 lt;0.05 ;CVAI與CRP兩者聯合對新發食管癌、膽囊癌和肝外膽管癌無影響（表4）。

表14組參與者臨床特征比較 Table1Comparison of clinical characteristics among the four groups of participants

表2CVAI、hs-CRP水平與消化系統惡性腫瘤發病風險 Cox 比例風險模型 2Cox proportional hazards model of CVAI and hs-CRP levels and the risk of digestive system mali

表3CVAI聯合hs-CRP水平對總體消化系統惡性腫瘤影響的Cox比例風險模型 Table3Cox proportional hazards model of CVAIcombined with hs-CRP levels foroveralldigestive system malignanci

表4CVAI聯合hs-CRP水平對各個消化系統惡性腫瘤影響的Cox比例風險模型 Cox proportional hazards model of CVAI combined with hs-CRP levels for various digestive system mal

2.3分層分析以是否發生消化系統腫瘤為因變量，以CVAI和hs-CRP四分位分組為自變量，建立Cox比例風險回歸模型。分別對年齡、性別、吸煙、飲酒及BMI進行分層，結果顯示，在年齡 lt;60 歲、性別、吸煙、飲酒/不飲酒 .BMIlt;24kg/m²，BMI≥24kg/m² 人群中，與CVAI（-）CRP（-）對照相比， CVAI（+）CRP（-） 和 CVAI（+）CRP（+） 發生消化系統惡性腫瘤風險均升高；在不吸煙人群中，與CVAI（-）CRP（-） 對照相比，發現僅有 CVAI（+）CRP（-） 發生消化系統惡性腫瘤風險升高；而在年齡 ?60 歲人群中，未觀察到上述結果（圖1）。

2.4敏感性分析排除隨訪1年內患癌者109例后，再次進行多因素 Cox 比例風險回歸模型分析，結果顯示，與CVAI（-）CRP（-） 相比， CVAI（+）CRP（-） 和 CVAI（+）CRP （+） 新發消化系統腫瘤的風險均升高（ P 值均 lt;0.05 ）。在排除服用降脂藥者923例后，再次進行多因素 Cox 比例風險回歸模型分析，結果顯示，與 CVAI（-）CRP（-） 相比，CVAI（+）CRP（-） 和 CVAI（+）CRP（+） 新發消化系統腫瘤的風險均升高（ P 值均 lt;0.05 （表5）。

3討論

隨著現代生活水平的不斷提高和生活方式的改變，超重的發生率和相關癌癥負擔在全球范圍內持續上升。據統計，全球約 14% 的男性和約 20% 的女性癌癥死亡可歸因于肥胖[18]。肥胖是多種腫瘤類型的危險因素，包括乳腺癌、子宮內膜癌、前列腺癌、胰腺癌和結腸癌[19-20]眾所周知，中心性肥胖主要是指VAT，較來自其他部位的脂肪危害更大[21]。既往進行了大量研究來驗證VAT與惡性腫瘤之間的關系。一項包含37397例癌癥患者的回歸性研究發現，VAT可顯著增加癌癥風險，同時這種關聯與BMI和腰圍無關[22]。此外，另一項孟德爾隨機化分析顯示，VAT與原發性肝癌的發病風險呈正相關，且比常見的體外測量更能預測原發性肝癌的臨床風險[23]。然而，并非所有研究都發現VAT增加了患癌風險。一項英國孟德爾隨機化分析顯示，終生暴露于大量VAT可能會增加患胰腺癌的風險，但在結直腸癌中未觀察到顯著的因果關系[24]。本研究Cox比例風險回歸模型顯示，在調整CRP水平等其他因素后，與CVAI低水平組比較，高水平組消化系統惡性腫瘤發病風險的HR更高。

炎癥在腫瘤發生中的作用目前已被普遍接受，但其直接的因果關系尚未得到證實[25]。CRP是一種來自五聚體蛋白家族的經典急性期反應蛋白，主要在肝臟對IL-6刺激的反應中產生。CRP雖然是急性炎癥因子，但其在急性和慢性炎癥狀態下均可升高[26]。迄今為止，高水平CRP與癌癥風險的關聯可描述為以下幾種潛在機制：（1）腫瘤組織會引發炎癥，從而提高血清CRP水平；（2）腫瘤細胞能夠產生多種細胞因子和趨化因子，刺激肝臟產生CRP；（3）CRP是宿主對腫瘤細胞免疫反應的一部分;（4）CRP是慢性炎癥的標志物，通過促進促炎微環境，促進癌癥發生；（5）CRP可作為體內暴露標志物，反映機體的衰老狀態[27-29] 。

在既往前瞻性隊列研究中，CRP與癌癥風險之間的關聯并不一致[30-32]。本研究 Cox 比例風險回歸模型顯示，在調整CVAI水平等其他因素后，以 CRP?3mg/L 為對照組， CRPgt;3mg/L 發生消化系統惡性腫瘤的發病風險更高。本研究結果與一項丹麥的前瞻性隊列研究結果一致，后者支持高水平CRP可增加惡性腫瘤發病風險，且患結直腸癌風險最高[27]。同樣，一項前瞻性研究表明CRP水平升高增加了整體癌癥的發生風險，且在消化系統惡性腫瘤的特異性分析中，所得結果相同[33。此外，在一項關于歐洲人的孟德爾隨機化分析中顯示，較高的CRP水平增加了歐洲人膽囊癌發病風險[34]。然而，一項孟德爾隨機化研究與本研究結果相反，其結果顯示升高的CRP水平與癌癥風險增加無相關性[35]。此外，CRP水平與結直腸癌風險增加呈弱相關[36]。這可能需要結合其他血液炎癥標志物共同評價。

目前已經確定，VAT比SAT（皮下脂肪組織）引起更強烈的炎癥反應[37]。而這一病理機制在中國人群中的系統性探索仍存在明顯缺口，尤其是針對內臟脂肪與代謝性疾病關聯的大型隊列研究嚴重不足。既往研究結果顯示內臟脂肪也與大腦、肝臟存在聯系[38]，其會導致代謝功能障礙，進而引起胰島素抵抗。肥胖的病理生理機制尚未完全解釋清楚，可能是肥胖在炎癥狀態下引起代謝性疾病，炎癥起著中介的關鍵作用，是肥胖導致消化系統惡性腫瘤的必經通道[39]。此外，Pfalzer等[40]報道，肥胖會改變小鼠腸道菌群紊亂，進而導致炎癥，并且會改變瘦素和脂聯素的平衡，從而增加結直腸癌的風險。肥胖人群攝入過量的甘油三酯，會加重肝臟負擔，引起肝脂肪變性[NAFLD（非酒精性脂肪性肝?。┰缙诟淖僝[41]。肝脂質堆積和游離脂肪酸增多，可導致肝細胞損傷和NASH（非酒精性脂肪性肝炎）[42]，伴隨肝細胞壞死。肝細胞壞死、增殖和炎癥環境最終形成肝硬化，促成了肝細胞癌的發展。研究證實，IL-6和腫瘤壞死因子 α_?∝ 水平升高是肥胖人群發展為NAFLD和NASH細胞增殖的關鍵因素[43-44]。肥胖還與胰腺癌的發病風險增加有關[45]。因此，肥胖增加患癌風險的一個重要因素是形成促癌的炎癥環境。肥胖可引發全身性慢性炎癥等生理變化，但臨床研究相對局限，且肥胖常合并多種并發癥，增加了混雜因素。

表5排除1年內患癌及服用降脂藥人群的敏感性分析

Table 5Sensitivity analysis excluding people who developed cancer or took lipid-lowering d

注：校正因素包括年齡、性別、BMI、吸煙情況、飲酒情況、婚姻情況、家庭收入、教育背景、體育活動、惡性腫瘤家族史。

在本研究中，高水平CVAI、高水平CRP，以及高水平CVAI合并高水平CRP都會增加罹患消化系統惡性腫瘤的發病風險，其中高水平CVAI合并高水平CRP罹患消化系統惡性腫瘤的發病風險更高。在單癌分析中，高水平CVAI聯合高水平CRP會增加胃癌、小腸癌、結直腸癌、肝癌、胰腺癌的發病風險。

本研究的優勢在于：（1基于開深隊列，樣本量大，隨訪時間相對較長，參與者年齡范圍廣，因此具有足夠的統計效力；（2）本研究中的人體測量工作由受過專業培訓的護士采用標準化方法完成，最大限度地減少了自我報告值的潛在偏差，以及對各種混雜因素的綜合調整；（3）本研究對潛在的混雜因素進行了大規模的評估，包括生活習慣和癌癥家族史等。同時，本研究的缺點也值得注意：（1）由于肥胖指數是一次性評估的，其可能在隨訪期間發生了變化；（2）關于吸煙、飲酒、體育運動、久坐的生活習慣等信息是由參與者自行報告，可能導致回憶偏差；（3）內鏡檢查是胃癌、腸癌的金標準，但由于開深隊列的成本有限，未對參與者進行內鏡檢查，可能導致無癥狀癌癥病例缺失；（4）開深研究人群大多是北方工業人群，年齡偏大，男性較多，受教育程度低，導致基線資料不均衡，不均衡的基線可能導致研究結果僅適用于特定特征的人群，而無法推廣到更廣泛的目標人群；（5）本研究是觀察性研究，不能排除肥胖指標潛在轉化與結直腸癌風險之間的影響。但是，開灤研究樣本量大，隨訪時間長，最大程度上擴大了其外推性。

倫理學聲明：本研究于2006年1月5日經由開深總醫院倫理委員會審批，批號：200605。所有受試者均已簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：崔樹青負責研究設計，收集數據，統計分析，并撰寫文章；馬超、李佳興、李云鵬負責修改文章；王澤、田菲、紀虹、葛新宇負責審閱文章；馬向明、吳壽嶺負責指導研究，修改文章。

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收稿日期：2024-12-17：錄用日期：2025-02-20本文編輯：王亞南

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