膽汁淤積性肝病與門靜脈高壓

Abstract：Cholestaticliverdisease（CLD）isagroupofrarechronicliverdiseases withthecorefeatureofbiliarysystemdamage，and theprogresioofCLDisftencomplicatedbyportalhypertension（PH），whichsignificantlyaffctstheprognosisofpatintsTis articlesystematically elaborates on the pathophysiological relationship between CLD and PH ，with a focus on the core mechanisms suchasbileacidtoxicity，fibrosis-drivenmechanisms，andvascularremodeling，anditalsosummarizestheomprehensive managementstrategybasedonevidence-basedmdicinethatintegrates etiologicalreatmentandPHintervention.Furtherstudiesare neded toanalyzetheCLD-PHmolecularnetwork，developprecisetargeted therapies，andpromotetheaplicationofartificial intelligence indisease stratificationand prognosis prediction，soas to improve the clinical outcomes of patients.

KeyWords：Cholestasis；LiverDiseases；Hypertension，Portal

膽汁淤積性肝病（cholestaticliverdisease，CLD）是一種由膽汁生成、分泌或排泄功能障礙引發的病理綜合征，其特征為肝內外膽管系統破壞引發膽汁流動力學異常及毒性膽汁酸蓄積，疾病譜涵蓋原發性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）原發性硬化性膽管炎（primarysclerosingcholangitis，PSC）等自身免疫性膽管病。盡管CLD早期癥狀較為隱匿，僅表現為ALP和GGT水平升高，但進行性肝纖維化可導致肝硬化及其并發癥，如門靜脈高壓（portalhypertension，PH）慢性肝衰竭等，最終需進行肝移植[2-3]。值得注意的是，PSC等免疫介導性肝病在歐洲已成為肝移植的第三大指征，數量超過丙型肝炎[4]，這一趨勢充分凸顯CLD臨床管理的重要性。

1 CLD的分類與特征

1.1疾病譜系PBC以進行性、非化膿性炎癥及小膽管破壞為特征[5]，全球發病率和患病率分別為1.761/10萬和14.6/10萬，且存在顯著的地區和時間差異[6]。患者中約 90% 為女性，確診年齡多集中于50～60歲，在兒童中極為罕見[7]。除常規血清ALP、GGT和膽紅素升高外，抗線粒體抗體（AMA）對PBC具有高度特異性， 95% 以上患者可檢測到AMA陽性，這使得大多數患者無需肝活檢即可確診PBC。PBC的病理進展可通過Ludwig分期系統進行評估：第1期表現為門靜脈區炎癥；第2期炎癥擴展至門靜脈周圍區域；第3期出現間隔纖維化；第4期則發展為肝硬化[8]。對于已進展至肝硬化的患者，若不進行干預，其中位生存期（從診斷至接受肝移植或死亡）通常為6～10年[9]

PSC的標準定義為通過磁共振胰膽管造影或內鏡逆行胰膽管造影在膽管造影中檢測到大膽管的纖維化狹窄。與PBC不同，PSC多見于中年男性，發病率為1/10萬～1.5/10萬，患病率為6/10萬～16/10萬。少數患者（5%～10% 表現為小膽管PSC，另有一小部分患者（約5% ）患有與自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）重疊的PSC，這在兒科患者中更常見[10]。通常將PSC視為炎癥性腸病（inflammatorybowel disease，IBD）的腸外表現，腸道微生物群-膽汁酸軸被認為是CLD相關肝纖維化的關鍵驅動機制[1I]。多項橫斷面研究報道PSC患者微生物群組成改變，其中腸球菌（Enterococcus）的富集是最為一致且顯著的表現，其豐度與ALP水平正相關。但令人意外的是，Gui等12通過構建IBD-PSC小鼠模型，發現腸道炎癥和屏障受損可改善急性膽汁淤積性肝損傷，并減少慢性結腸炎模型中的肝纖維化。這一研究揭示由結腸炎觸發的抑制CLD的保護性機制，可能為PSC的多器官治療策略提供理論依據。

1.2膽汁淤積的級聯反應膽管細胞增殖，又稱為“膽管反應（ductularreaction，DR）”，是膽管細胞在膽汁淤積狀態下為增加膽汁排出而啟動的一種適應性反應[13]。研究表明，增殖的膽管細胞可表達多種抗凋亡基因、趨化因子及促纖維化刺激因子等。在疾病早期，DR可能有助于膽道損傷的修復和消退；然而，在持續炎癥刺激下，DR可能進一步導致膽道纖維化，甚至在某些情況下誘發惡性轉化[14]。鑒于膽管細胞增殖與纖維化之間的密切關聯，DR被廣泛認為是\"門靜脈纖維化的起搏器\"[15]

細胞衰老是一種特殊的病理生理狀態，其特征為細胞周期停滯、凋亡抵抗以及衰老相關分泌表型[16]。膽汁酸是誘導細胞衰老的重要因子[17]。膽管細胞衰老被認為是CLD進展的關鍵致病機制之一。與健康人群相比，PBC和PSC患者膽管細胞中衰老標志物p21和p16的表達顯著升高[18-19]。此外，有研究表明，膽管細胞衰老可直接促進膽管周圍的纖維炎癥反應，從而加劇損傷并阻礙肝再生[20]。在膽管結扎（BDL） 、Abcb4^-1- 等多種膽汁淤積小鼠模型中，均觀察到膽管細胞衰老標志物的表達增加[21]。

CLD的核心是膽管炎。膽汁酸毒性不僅取決于其濃度，還與疏水性水平和偶聯狀態密切相關。其中疏水性膽汁酸具有顯著促炎特性。膽汁酸的親水性如下：牛磺酸結合型 gt; 甘氨酸結合型 gt; 游離型（ ω. -鼠膽酸 gt;β -鼠膽酸 gt; 豬膽酸 gt;α -鼠膽酸 gt; 熊去氧膽酸（UDCA） ∣gt; 豬脫氧膽酸gt;膽酸 gt; 鵝脫氧膽酸 gt; 脫氧膽酸 gt; 石膽酸）[22]。炎癥是慢性肝病的基本病理特征之一，同時也是肝纖維化發生和發展的重要促成因素。

2PH形成的多維度機制

2.1血流動力學改變PH發生遵循\"阻力增加-高動力循環\"雙機制模型[23]。近年研究表明，膽汁酸可能通過其血管活性作用參與PH的病理生理過程[24]。一項來自捷克的研究納入21例肝硬化合并PH的患者，通過分析個體膽汁酸的血清濃度與肝靜脈壓力梯度的相關性，發現牛磺鵝去氧膽酸的血清水平對臨床顯著PH表現出極強的預測能力，其受試者操作特征曲線下面積超過0.9^[25] 。牛磺石膽酸是一種由腸道微生物代謝產生的重要次級膽汁酸。研究表明，牛磺石膽酸可通過結合主要表達于肝竇內皮細胞的G蛋白偶聯膽汁酸受體5（TGR5），調節內皮型一氧化氮合酶的活性，從而促進肝內一氧化氮釋放，并抑制內皮素-1信號傳導，最終降低肝內血管阻力[26]。然而，次級膽汁酸對PH的影響仍存在爭議。例如石膽酸是一種非結合膽汁酸，可通過增強內皮素-1介導的肝星狀細胞（HSC）活化，加劇肝纖維化并增加門靜脈壓力[27]。盡管不同次級膽汁酸在PH的病理生理過程中發揮的作用各異，但識別和表征具有潛在益處的次級膽汁酸，有望深化對PH病理生理機制的理解，并為開發新的治療靶點提供參考。

2.2CLD特異性驅動因素肝腎心退行性纖維化是一種新近被識別的纖毛病，由Devane等[28]于2022年首次報道。該病以進行性退行性肝纖維化、纖維囊性腎病和肥厚型心肌病為特征，與TULP3基因突變密切相關。患者早期常表現為肝功能異常，尤其是膽汁淤積標志物顯著升高。最突出的臨床特征為嚴重的非肝硬化性PH，影像學檢查可見肝脾腫大、肝實質不均勻及PH相關征象。肝組織病理學表現多樣，但以門管區纖維化為主，通常伴有極少量炎癥細胞浸潤和中度非特異性膽管反應[29]。

近期， Wu 等[30]通過整合空間增強分辨率組學（Stereo-seq）和單細胞轉錄組學（scRNA-seq）技術，揭示膽管細胞在膽汁淤積區域的損傷和修復過程中的核心作用，尤其在門靜脈周圍損傷修復相關的信號傳導中具有重要意義。進一步分析表明，膽管細胞可能作為信號樞紐，整合門靜脈區域微環境中的細胞相互作用，從而調控局部損傷修復反應。這一發現不僅深化了對CLD分子機制的理解，也為探索其與PH發生發展之間的潛在關聯提供了新的研究方向。

3靶向治療策略進展

3.1病因治療突破UDCA是一種親水性膽汁酸，目前作為PBC的一線治療方案，標準劑量為 13～15mg?kg^-1?d^-1 盡管UDCA已被廣泛用于PSC的治療，但其臨床獲益仍存在爭議。一項長期、隨機、雙盲、對照臨床試驗給予PSC患者高劑量 UDCA（28～30mg?kg^-1?d^-1） 治療，結果顯示，雖然UDCA組的血清ALP水平顯著降低，但患者達到主要終點事件（包括肝硬化、靜脈曲張、膽管癌、肝移植或死亡）的比例升高（ 26% Vs 39% ，風險比為 2.3，Plt;0.001 。這一結果主要歸因于早期PSC患者或血清總膽紅素水平正常的患者出現PH相關并發癥[3I]。去甲熊去氧膽酸是UDCA的側鏈縮短同源物，能夠顯著誘導富含碳酸氫鹽的膽汁分泌，并具有抗炎、抗增殖和抗纖維化特性。由于其治療PSC的潛在前景，目前正在進行3期臨床試驗（NCT03872921）[32]

法尼醇X受體（FXR）是細胞內主要的膽汁酸受體，也是膽汁酸穩態的關鍵調節因子，已成為CLD的重要治療靶點。奧貝膽酸（OCA）是一種強效的選擇性FXR激動劑，能夠減少膽汁酸在肝臟中的積累并抑制細胞凋亡，同時還具有免疫調節和抗纖維化的潛力[33]。然而，美國食品藥品監督管理局在2021年禁正其用于伴有晚期肝硬化的PBC患者，隨后在2024年12月指出在無肝硬化的PBC患者中使用OCA治療時觀察到嚴重肝損傷[34]。這使OCA的臨床應用受到限制，并引發對其安全性的廣泛關注。EDP-305是一種新型FXR激動劑，能夠在大鼠BDL模型中減緩纖維化進展，并已完成2期臨床試驗[35]

苯扎貝特是一種泛過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）激動劑。阿根廷的一項研究對31例接受苯扎貝特聯合UDCA治療的PBC患者進行了基線和5年隨訪的配對肝活檢，結果顯示 48% 的患者實現了纖維化消退。此外，肝硬化患者的比例從基線時的 19% 降至5年時的3%（Plt;0.001）^[36] 。 Seladelpar是一種選擇性 PPAR-δ 激動劑，能夠減少膽汁酸合成、抑制炎性細胞因子、抑制HSC增殖和活化，并發揮其他重要的代謝作用[37]。Elafibranor是一種雙重PPAR- 激動劑，除PPAR-8激動劑的作用外，PPAR- α_?∝ 的激活還能通過上調多藥耐藥因子3（MDR3）促進磷脂分泌，通過I期和Ⅱ期代謝酶促進膽汁酸解毒，下調膽固醇 -7α -羥化酶和鈉離子-牛磺膽酸共轉運多肽表達，通過抑制核因子 κB 減輕炎癥，并降低HSC中多種促纖維化基因的表達[38]

布地奈德是一種孕烷X受體激動劑，能夠調節膽汁酸的合成、轉運和代謝。目前，布地奈德主要用于具有AIH重疊征的早期PBC患者（PBC-AIH）。然而，由于存在門體分流和門靜脈血栓形成導致血漿濃度升高的風險，布地奈德禁用于肝硬化或PH患者[39]。迄今為止，免疫抑制治療尚未改善PSC患者的預后[10]。

煙酰胺腺嘌呤二核昔酸磷酸氧化酶（NOX）是活性氧的主要來源，目前已鑒定出7種NOX亞型。小鼠模型研究表明，抑制NOX可逆轉膽汁淤積性纖維化[40]。Setanaxib是一種選擇性NOX1/4抑制劑。一項包括111例PBC患者的Ⅱ期臨床試驗顯示，血清ALP和GGT水平有所改善，尤其是在基線肝硬度 ?9.6kPa 且每日接受2次 400mg Setanaxib治療的患者中[7]。

有研究指出，TGR5激活能夠誘導膽管細胞再生以維持膽道系統的完整性，并通過刺激碳酸氫鹽分泌控制膽汁酸池的疏水性[41]。在BDL和膽汁酸喂養的膽汁淤積小鼠模型中， Tgr5^-/- 小鼠表現出更嚴重的炎癥和膽汁淤積性肝損傷。TGR5激動劑（如S-EMCA、INT-777）是最具代表性的半合成TGR5激動劑。然而，單獨使用TGR5激動劑并不能改善 Mdr2^-1- 小鼠的肝纖維化，而雙重TGR5/FXR激動劑（如INT-767）能夠減輕肝臟炎癥和纖維化，這可能是通過FXR依賴性途徑減少膽汁酸合成實現的[42]

3.2PH管理創新β受體阻滯劑仍是當前PH治療基石藥物，而肝竇微循環調控成為新方向。在慢性病肝臟中，一系列細胞失調會誘發肝竇的收縮狀態，慢性炎癥、內皮功能障礙、HSC活化等進一步擾亂肝竇環境，造成嚴重的結構紊亂，從而導致PH持續存在和加劇。因此，當前研究的主要重點是針對肝臟微循環功能障礙和結構扭曲（纖維化）的治療方法[43]。目前的指南并沒有特別針對肝竇功能障礙的干預措施。Zhu等[44]研究發現5-HT/HTR1A（5-羥色胺/5-羥色胺1A受體）軸介導門靜脈平滑肌收縮，臨床解痙藥阿爾維林作為HTR1A拮抗劑在動物模型中顯著降低門靜脈壓力，具有轉化潛力。

4展望

近年來，人工智能與機器學習技術為疾病診療提供了新的工具。Mousa等[45]開發的PSC-BAP評分系統通過整合膽汁酸譜特征，可有效預測PSC患者的肝功能失代償事件。人工智能/機器學習有望通過多組學數據整合實現疾病精準分型、并發癥預測及個體化治療優化，但需解決數據標準化與模型可解釋性等挑戰。Senotherapy（衰老細胞清除療法）在臨床前研究中顯示出改善疾病結局的潛力。未來研究有必要進一步闡明膽管細胞衰老的驅動因素，針對衰老細胞的靶向治療（如Senolytics）有望成為新型干預策略。此外，多項研究報道腸道菌群失調在疾病發展中起關鍵作用，靶向腸道菌群的干預策略（如益生菌、益生元及糞菌移植）有望成為治療新途徑。

CLD-PH的病理網絡涉及多器官交互，有必要建立“膽管保護-纖維化抑制-血管重塑”三位一體治療策略。通過整合分子機制研究、新型靶向藥物開發及人工智能輔助決策，有望實現個體化精準管理，改善患者長期預后。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：陳利負責查閱資料及文章撰寫；楊長青負責對文章內容作批評性審閱，指導文章方向及最后定稿。

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收稿日期：2025-04-02：錄用日期：2025-05-20本文編輯：王亞南