四物湯對肝臟疾病的防治效應及其機制

關鍵詞：肝疾病；四物湯；中藥藥理學

Abstract：SiwuDecoctionisaclasicformulafortonifyingthebloodandactivatingbloodcirculationandischaracteredbyits abilitytotonifythebloodwithoutleavingstasisand promotebloodcirculation withoutharming thevitalenergyofthebody.Itis widelyusedinclinicalpracticeforthetreatmentofvariousconditionsrelatedtoblooddeficiencyandpoorbloodcirculation，such asanemia，menstrualdisorders，anddysmenorhea.Theliverisresponsibleforgoverning thefreeflowofQiandstoingblod，and abnormalitiesin liver functionareasociatedwithvariousacuteandchronic liver injuries.SiwuDecoctioncanrestore liver homeostasis bytonifyingtheblood，activating bloodcirculation，nourishingtheblood，andsoothing thliver.Basedoitsunique prescription formulationand multiple pharmacological mechanisms，Siwu Decoction has becomean important prescription for enhancinglivermicrocirculation，facilitatinghepatocyterepairandregeneration，andallviatingliverinjury.Thisarticlereviews theefectand mechanismofSiwuDecoctioninthe preventionandtreatmentofvarious liver injuries（includingalcoholic liver disease，nonalcoholicfattliverdisease，onalcohlicfatyliverdiseaseliverfirosis，andlivercihosis）anddicusesisting problems and future research directions.

Keywords：Liver Diseases;SiWu Decoction;Pharmacology（TCD）

Researchfunding：National Natural ScienceFoundationof China（81904154，82205086）；Henan Province’s Scienceand TechnologyAssaultPlan（242102310500，232102310438）；SpecialProjectonInheritanceandInnovationinTraditionalChnese Medicine bytheHenan Health Commision（2023ZXZX1162）；Henan Health Commission（2022JDZX114）；Scientific Research

Special Projectunderthe“DoubleFirst-Class”InitiativeforTraditional ChineseMedicinein Henan Province（HSRP-DFCTCM2023-1-10）；JointFund forRamp;D in Science and Technology，Focusing on Advantage Discipline Cultivation Type，in Henan Province （242301420096）

四物湯最早見于唐代葡道人所著的《仙授理傷續斷秘方》，由熟地黃、當歸、白芍、川芎組成。熟地黃為君藥，甘溫味厚，入肝、腎經，長于補血滋陰，填精益髓；當歸為臣藥，甘辛溫，歸肝、心、脾經，補血活血；白芍為佐藥，酸甘微寒，入肝、脾經，養血柔肝；川芎辛溫，入肝、膽、心包經，活血行氣。四藥合用，共奏“調益榮衛，滋養氣血\"之功。四物湯具有補血不留瘀、行血不傷正的特點，其應用已跨出婦科范疇，成為調理一切血證的專長方劑，被后世醫家譽為“血證立法”。肝主疏泄、藏血，具有調節氣血、疏泄情志等重要功能，若因情志不暢、勞累過度、久病體虛等因素耗氣傷血，日久損傷肝絡，漸成血淤，肝血瘀滯可進一步影響肝臟功能，阻礙新血的生成與輸布，加重血虛，形成惡性循環。結合現代醫學的認識，肝血瘀滯不僅影響肝臟微循環與代謝，還可導致脂肪、糖類代謝紊亂，誘發脂肪肝等代謝性疾病，同時可能激活炎癥反應，促進肝細胞壞死與纖維化，加劇肝損傷。現代研究證實，四物湯中的活性成分具有多種生物活性，可改善肝臟血液循環，促進肝細胞修復與再生，減輕肝損傷。因此，本文對四物湯在肝臟疾病防治中的作用及機制進行綜述，以期為該方在肝病治療中的臨床應用提供科學依據。

1四物湯治療急、慢性肝損傷

“肝者，血之源”，肝臟作為藏血之臟，其生理功能的正常運行依賴于肝血的充盈與血脈的暢通[1]。血虛血淤狀態下，肝內穩態失衡，抗氧化能力下降，氧化應激反應增強，導致脂質過氧化，產生大量的自由基和脂質過氧化物。這不僅直接損傷肝細胞，還會削弱免疫功能，使肝臟更易受到病毒、細菌等病原體的侵襲，進一步加劇肝損傷。

在環磷酰胺誘導的貧血小鼠模型中，四物湯可顯著升高模型小鼠外周血紅細胞、白細胞計數及血紅蛋白水平，下調促凋亡基因Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2-associatedXprotein，Bax）Fas以及凋亡關鍵蛋白半胱天冬蛋白酶-3（cysteinyl aspartate specific proteinase-3，caspase-3）、caspase-8的表達，減少肝細胞凋亡[2-3]，從而發揮補血作用。在乙酰苯肼致血虛大鼠模型中，四物湯通過調控肝臟線粒體蛋白表達，清除自由基和過氧化物，改善肝細胞缺血缺氧狀態，優化糖類、脂質及蛋白質代謝，從而改善血虛狀態[4]。此外，四物湯能促進氣血運行，消除瘀滯，改善急性血瘀模型大鼠的血液流變學指標，降低血漿黏度和紅細胞聚集指數。其有效成分川芎嗪和阿魏酸可擴張血管，改善血管內皮功能，增加血管舒張因子釋放，有效緩解肝臟血瘀狀態[5]。

四物湯對其他原因導致的肝損傷亦有顯著療效，方中川芎、白芍、當歸、熟地黃均能改善膽汁淤積誘導的肝臟病理改變，其中川芎和白芍的藥效尤為顯著。白芍通過調控腫瘤壞死因子（TNF）通路相關基因，減輕肝臟炎癥反應；川芎則通過抑制血管內皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）和VEGF受體2（VEGFR2）的蛋白表達，抑制血管新生，減輕肝臟病理損傷[6。白芍的主要活性成分芍藥苷能夠顯著減輕對乙酰氨基酚誘導的藥物性肝損傷小鼠的肝組織炎癥和水腫，其機制可能與芍藥苷下調p38絲裂原活化蛋白激酶（p38mitogen-activatedproteinkinase，p38MAPK）哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin， mTOR ）的磷酸化水平，激活自噬，抑制氧化應激和細胞凋亡有關[7]。川芎嗪通過下調炎癥介質和趨化因子表達水平，降低肝組織鐵離子、丙二醛水平，抑制炎癥反應和鐵死亡途徑改善藥物性肝損傷，機制可能與川芎嗪上調核轉錄因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid2-related factor 2，Nrf2 ）、DT-黃遞酶[NAD（P）Hquinone dehydrogenase1，NQO1]、血紅素加氧酶1（heme oxygenase1，HO-1）的表達有關[8]。在缺血再灌注性肝損傷中，川芎嗪通過抑制還原型輔酶Ⅱ活性，防止中性粒細胞胞外誘捕網（neutrophilextracellulartrap，NET）形成，抑制干擾素基因刺激因子（stimulatorofinterferongene，STING）的磷酸化，減輕中性粒細胞浸潤和炎癥反應，緩解肝損傷[9]。

因此，調和肝之氣血既需滋養肝血，又當活血化瘀，方能有效保肝護肝。綜上所述，四物湯及其單味藥組分通過多靶點、多途徑的作用機制，在改善多種肝損傷方面展現出顯著療效。

2四物湯治療非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）

NAFLD是指由多種原因導致、以肝小葉內肝細胞彌漫性脂肪變性為主要特征且無過量飲酒史的臨床病理綜合征[10]。NAFLD屬于中醫\"肝癖\"\"肥氣\"范疇。肝為剛臟，以血為體，肝血虛則肝體失養，肝用不及則疏泄失常，導致氣血運行不暢、三焦水道不利、臟腑功能失調，進而產生痰濕、脂濁、瘀血等病理產物，日久漸成脂肪肝[11]

一項隨機對照臨床試驗顯示，四物湯加減方在改善中醫癥狀、降低肝功能指標、調節血脂水平及提升肝血流速度等方面均優于常規藥物治療組，顯示出良好的療效和安全性[12]。在蛋氨酸膽堿缺乏飼料誘導的NAFLD模型大鼠中，四物湯能抑制肝細胞Toll樣受體4（toll-likereceptor4，TLR4）表達，降低c-Jun氨基末端激酶（ .c-JunN- terminalkinase，JNK）磷酸化水平，并抑制caspase-8和消皮素D的表達與激活[13]，從而降低血清ALT和AST水平，有效改善肝脂肪變性。四物湯通過抑制脂肪酸合成酶、乙酰輔酶A羧化酶、增強子結合蛋白 ∝ （CCAAT/enhancer-binding protein alpha， CEBPα ）的表達，同時降低腸道有害菌豐度，顯著減輕高脂肪飲食誘導的肥胖大鼠體質量，降低血清TG、TC、LDL水平，減少肝脂質沉積和脂肪組織空泡化[14]。此外，四物湯通過阻斷線粒體通透性轉換孔（mitochondrial permeability transition pore， 開放，減少mtDNA向胞質釋放，有效修復線粒體功能障礙，逆轉由mtDNA釋放引發的泛凋亡，從而改善NAFLD[15]。四物湯還可顯著降低血清肝酶水平，改善肝脂肪變性和小葉炎癥，提高肝臟中谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）的活性，降低丙二醛積累，有效緩解肝脂質過氧化應激[16]。臨床研究證實，四物湯可提高血漿SOD、過氧化氫酶和谷胱甘肽還原酶活性，增強機體抗氧化能力，降低血清標志物水平，改善膽結石和輕度脾腫大癥狀，對NAFLD具有顯著療效[17]。鐵死亡表型實驗表明，四物湯能有效抑制TG和脂肪酸合成，促進脂肪酸β氧化，并通過抑制長鏈酰基輔酶A合成酶4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）介導的花生四烯酸酯化來阻止肝細胞鐵死亡。網絡藥理學分析進一步揭示，芍藥苷等活性成分在抗鐵死亡和NAFLD調節中發揮關鍵作用[I8]，充分體現了四物湯通過多靶點、多途徑改善NAFLD的作用特點。

綜上所述，四物湯通過改善肝臟微循環、調節脂質代謝、抑制氧化應激和炎癥反應等多重作用機制，可有效控制NAFLD的進展及病情惡化程度，展現出顯著的臨床應用價值。

3四物湯治療酒精性肝病（ALD）

ALD是由于長期過量飲酒所致的肝臟疾病，屬中醫“肝癖”“酒癖”范疇。《諸病源候論》有云：“飲之過多，故毒熱氣滲溢經絡，浸溢臟腑，而生諸病也”。酒毒濕熱之邪傷及肝脾，導致肝失疏泄、脾失運化，濕邪內生，郁久化熱，氣血痰濕熱搏結，停于脅下形成積塊而成酒癖。

ALD的發病機制復雜，氧化應激和炎癥反應在其發生發展中起重要作用。乙醇代謝產生的自由基改變線粒體膜通透性，導致細胞能量代謝障礙和肝細胞損傷，其中SOD、過氧化氫酶等在清除自由基、維持氧化平衡中發揮關鍵作用[19]。研究表明，四物湯能夠有效清除氧自由基、增強SOD活性，顯著降低酒精性肝損傷小鼠的肝指數及血清ALT、AST和TG水平，且其清除氧自由基的作用優于其他方劑[20]。白芍可促進肝細胞再生，降低ALT水平，改善肝細胞變性壞死，提高肝陰虛證小鼠肝組織SOD活性，增強乙醇代謝關鍵酶活性，抑制脂質過氧化[21]。川芎嗪通過激活Nrf2信號通路，上調SOD、HO-1等抗氧化酶的表達，有效降低急性酒精性肝損傷小鼠體內活性氧和丙二醛水平，減輕氧化應激和脂質過氧化損傷[22]。當歸多糖通過上調肝臟中缺氧誘導因子-1α蛋白（hypoxia-induciblefactor-1alpha，HIF- 1α ）的表達，降低急性ALD小鼠血清ALT、AST和TG水平，減輕肝脂肪變性和氧化應激，緩解酒精性肝損傷[23]

長期過量飲酒可導致肝細胞脂肪變性、壞死，最終發展為肝纖維化、肝硬化甚至肝衰竭。四物湯通過清除自由基、改善氧化應激與炎癥反應、維持細胞膜穩定性等機制，對ALD具有顯著改善作用。

4 四物湯治療肝纖維化

肝臟長期炎癥狀態的持續發展會進一步導致肝纖維化。肝纖維化是指肝臟內彌漫性細胞外基質（extracellularmatrix，ECM）過度沉積，是機體對各種病因所致慢性肝損傷的修復反應，最終可發展為肝硬化甚至肝細胞癌。

臨床研究表明，四物湯加味聯合干擾素對乙型肝炎相關肝纖維化具有顯著療效，可有效降低患者血清透明質酸、層粘連蛋白、Ⅱ型前膠原和V型膠原水平，并改善臨床癥狀[24]。實驗研究證實，四物湯能顯著緩解 CCl₄ 誘導的小鼠肝纖維化，與模型組相比，四物湯組可明顯改善肝組織病理損傷和炎性浸潤，下調I型膠原和 ∝ -平滑肌肌動蛋白（ α -SMA）表達，抑制肝星狀細胞（HSC）活化，減少ECM沉積，延緩纖維化進展[25]。四物湯通過多重機制改善肝纖維化：（1）減少肝臟膠原沉積，改善腸道屏障功能，抑制肝腸炎癥反應，其機制可能與調節腸道菌群、促進法尼酯X受體（farmesoidXreceptor，FXR）/小分子異源二聚體伴侶途徑介導的膽汁酸排泄有關[26]。（2）抑制IL-1β和氧化低密度脂蛋白受體1（oxidized low-density lipoproteinreceptor1，OLR1）表達，減少肝竇內皮細胞（liversinusoidalendothelialcell，LSEC）血管生成和黏附，恢復LSEC窗孔功能，阻斷LSEC-HSC間信號傳導，從而抑制HSC 活化[27]（3）通過調控H19相關miRNA及其信號通路，抑制HSC骨架重塑和ECM沉積[28]。（4）調節肝臟免疫微環境：抑制巨噬細胞M1型極化，減少中性粒細胞浸潤及NET形成，激活細胞毒性T淋巴細胞介導的死亡受體通路，促進活化HSC 凋亡[29]。值得注意的是，血清鐵水平升高是NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及肝纖維化進展的獨立危險因素[30]，鑒于脂質過氧化驅動的鐵死亡參與NASH發病機制，四物湯通過其顯著的抗氧化和降血脂作用，可能通過靶向調控鐵死亡途徑為肝纖維化治療提供新的干預策略。

四物湯中各單味藥均表現出顯著抗纖維化作用。熟地黃有效成分梓醇具有抗氧化、抗炎及促進自噬作用，可通過靶向肝配蛋白A型受體2，下調其磷酸化水平，減少與黏著斑激酶的結合，進而抑制活化HSC的有氧糖酵解，減少膠原蛋白合成和ECM沉積[3I]。當歸活性成分阿魏酸能特異性結合并抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B活性，促進腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated proteinkinase，AMPK）磷酸化，抑制核因子- σ_?κB 和轉化生長因子 ?{β （transforminggrowth factor-beta，TGF-β）信號通路，減少IL-6、TNF-α等炎癥因子釋放[32]

綜上所述，四物湯通過調控炎癥因子釋放、改善肝臟免疫微環境、調節腸道菌群平衡、維持膽汁酸代謝穩態、抑制程序性細胞死亡和阻斷HSC活化途徑等多重機制協同緩解肝纖維化，這些作用共同構成了四物湯抗肝纖維化的多靶點治療優勢。

5 四物湯治療肝硬化

肝硬化是肝纖維化持續進展的終末期階段，也是絕大多數慢性肝病的最終轉歸。中醫理論認為，血痹阻肝絡是肝硬化的核心病理機制。四物湯通過補血活血、調節氣血運行，可有效改善肝硬化患者的肝臟微循環狀態，增強機體免疫功能，促進肝細胞修復與再生。

肝硬化失代償期患者表現為肝功能急劇減退，肝臟凝血與纖溶機制失衡導致凝血功能障礙，并伴隨腹水、脾腫大、上消化道出血等臨床癥狀。臨床研究表明，在抗病毒、降酶、改善微循環等基礎治療上加用四物湯，可顯著縮短凝血酶原時間、血漿凝血酶時間及活化部分凝血活酶時間，提高纖維蛋白原水平，有效改善凝血功能[33]。一項納入60例失代償期肝硬化患者的研究顯示，四物湯組在改善肝功能、降低肝纖維化指標及肝彈性指數方面均顯著優于對照組[34]。另有臨床研究證實，四物湯聯合五苓散可有效改善瘀血阻絡型肝硬化腹水患者的臨床癥狀，調節血流動力學、消退水腫并改善肝功能，且不增加出血風險[35]。實驗研究顯示：當歸-白芍藥可顯著減輕NASH相關肝硬化小鼠肝損傷程度，通過抑制TLR9/核因子 ??κB 信號通路減少促炎細胞因子釋放，促進肝細胞再生[36]。阿魏酸能抑制血小板聚集與血栓素A2生成，改善肝臟微循環，增加肝血流灌注，緩解肝臟淤血狀態[37]。上述研究結果充分證實了四物湯在肝硬化治療中的多重作用機制和臨床價值。

四物湯通過改善肝內微循環、增加肝臟血供、調節血液流變學、糾正凝血功能異常等機制，顯著改善肝硬化患者的臨床癥狀和肝功能指標。臨床治療可考慮在四物湯基礎上配伍軟堅散結類藥物，以協同增強抗肝硬化療效。

6小結與展望

四物湯作為中醫經典名方，其臨床應用已超越傳統補血活血范疇，在肝臟保護及肝損傷治療方面展現出顯著療效。該方劑的治療作用既源于各活性成分的抗炎、抗氧化應激、抗凋亡及抗纖維化等藥理活性，更得益于復方配伍所產生的協同增效作用，從而實現對肝臟更全面、系統的保護效果（表1）。

盡管四物湯在肝病治療中展現出良好前景，其療效驗證和作用機制研究仍存在諸多挑戰。未來研究應著重探討：（1）不同劑量四物湯對急性肝炎、肝纖維化、肝硬化等肝病的治療效果，確定最佳劑量范圍；（2）劑量變化對各活性成分生物利用度及藥代動力學特征的影響；（3）通過長期臨床觀察和動物實驗評估持續用藥安全性，重點關注對肝腎功能、免疫及內分泌系統的影響。這些研究將為優化臨床用藥方案提供科學依據，為肝病患者帶來新的治療選擇。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：管雅捷負責設計論文框架，起草論文；管雅捷、張琪振負責搜集相關文獻；張麗慧、劉素彤負責論文修改；趙文霞、劉鳴昊負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。

表1四物湯防治肝臟疾病的藥理機制

Table1 The mechanism of Si-Wu-Tang on liver injury

注：FAK，局部黏著斑激酶；Src，類固醇受體輔激活因子。

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收稿日期：2024-11-01：錄用日期：2025-02-25本文編輯：邢翔宇