酒精相關慢加急性肝衰竭合并感染患者的短期預后分析

Abstract：ObjectiveToinvestigatetheinfluencingfactorsfortheshort-termprognosisof patientswithalcohol-related liver diseases-acute-on-chronic liverfailure（ALD-ACLF）comorbid with infection.MethodsA total of 89 ALD-ACLF patients with infection who wereadmitedtotheFifth Medical CenterofPLAGeneral Hospital from January2O19 toDecember2021 were enrolledassubjects，andrelatedclinicaldatawerecollctedatbaseline（（timeof patient enrollment）According tothe8-day survivalstatusofpatients，theyweredivided intosurvival group with53patientsanddeathgroupwith36patients，andbaseline clinical data were compared between the two groups. The t -test was used for comparison of normally distributed continuous data betweengroups，andthe Wilcoxonrank-sum testwasusedforcomparisonofnon-normalldistributedcontiuousdatabetweengroups； thechi-squaretestwasusedforomparsonofategoricaldatabetweengroupsAno-conditioalLogisticegresionanalyisasusedto perform the multivariate analysis.The Z -test was used for comparison of the area under the ROC curve（AUC），and the diagnostic value of the modelwas assessed.ResultsCompared withthe survival group，thedeath grouphadsignificantlyhigherhemoglobin（ t= -2.397， P=

0.019），alanine aminotransferase （ Z=-3.437 ， P=0.001 ），gamma-glutamyl transpeptidase （ Z=-2.617 ， P=0.009 ），creatinine（ Z=-3.938 ， Plt;0.001 ），blood urea nitrogen（ Z=-3.423 ， P=0.001 ）， NH₃ （ Z=-4.406 ， Plt;0.001 ），international normalized ratio（ Z=-3.428 ， P= 0.001），C-reactive protein （ Z=-2.128 ， P =0.033），procalcitonin（ Z=-2.441 ， P=0.015 ），Model for End-Stage Liver Disease（MELD） score （ t=-4.817 ， Plt;0.001 ），incidence rate of acute kidney injury （ χ² =21.602， Plt;0.001 ），incidence rate of pulmonary infection （ χ²= 4.866， P =0.027），and incidence rate of shock （ χ² =16.285， P lt;0.001），as well as significantly lower albumin （ Z=-2.473 ， P =0.013） and incidence rate of abdominal infection （ χ² =5.897， P =0.015）. The multivariate analysis showed that NH （odds ratio [OR]=1.027 ， ^-3 95% confidence interval ?CI?：1.006-1.049 ， P_- =0.012），MELD sc0re（OR=1.103，95%CI：1.011—1.203，P=0.027]，and the incidence rate of shock （OR=6.326，95%CI：1.533—26.101， P =0.011）were independent risk factors for 28-daymortalityin ALDACLF patients comorbid with infection.Based on these factors，a predictive model was established asY=O.027×NH ³ +0.098×MELD score+1.845Xshock-4.11.TheROC curveanalysis showed that the new model hadan AUCof 0.861，a sensitivityof 77.78% ，and a specificity of 88.68 % ，while MELD score had an AUC of O.776，a sensitivity of 77.78% ，and a specificity of 67.92 % ，suggesting that the new model had a significantly higher diagnostic value than MELD score（ Z =2.136，P=O.0326）.Conclusion ALD-ACLF patients withinfectiontendtohaveaporshort-temprognosis，andMELDscore，NH，andshockareinfluencingfactorsforthesor-te prognosis ofsuch patients.The combinationof these threefactors hasa high value in predicting short-term prognosis.

Key Words：Acute-On-Chronic Liver Failure；Infections；Alcohol Drinking；Prognosis

Research funding：National KeyRamp;D Program ofChina（2O21YFC2301801）

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronicliverfailure，ACLF）是臨床常見的嚴重肝病綜合征，特點為病情進展快、并發癥多、病死率高[1]。隨著生活水平的提高，飲酒人群逐漸增多，酒精相關慢加急性肝衰竭（alcohol-relatedliverdiseases，acute-on-chronicliverfailure，ALD-ACLF）已成為困擾醫務人員的難題。感染是ALD-ACLF的嚴重并發癥之一，一旦發生，常導致病情惡化，嚴重影響患者預后。目前臨床上用于判斷ALD-ACLF患者的預后模型主要包括終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）、Maddrey判別函數、格拉斯哥酒精性肝炎評分、Lille模型等，但未對ALD-ACLF合并感染的患者進行單獨分析，可能低估了疾病的嚴重程度[2]。本研究旨在探討ALD-ACLF合并感染患者短期預后影響因素，發掘新的預后模型，為臨床早期判斷ALD-ACLF合并感染患者預后提供幫助。

1資料與方法

1.1研究對象回顧性分析本中心2019年1月—2021年12月收治的ALD-ACLF合并感染患者。納入標準：（1）符合ALD-ACLF診斷標準；（2）合并感染；（3）病例資料完整。排除標準：（1）年齡 _lt;18 歲或 gt;80 歲患者；（2）其他原因導致的ACLF，包括病毒、自身免疫性、先天代謝性以及藥物性等；（3）肝臟或其他器官的惡性腫瘤；（4）肝移植患者；（5）合并HIV感染或正在服用免疫抑制劑；（6）孕婦；（7）病例資料不完整。酒精性肝病診斷標準參考《酒精性肝病防治指南（2018年更新版）》[3]。ACLF診斷標準參考《亞太肝病學會慢加急性（亞急性）肝衰竭專家共識2019更新解讀》[4]。自發性細菌性腹膜炎（spontaneousbacterialperitonitis，SBP）診斷標準參照《肝硬化腹水診療指南（2023年版）》[5]。肝性腦病（hepaticencephalopathy，HE）診斷標準參考《肝硬化肝性腦病診療指南（2024年版）》6，消化道出血診斷標準參考《肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專家共識（2019版）》[7]，急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）診斷標準參考《中國急性腎損傷臨床實踐指南》8]，休克診斷參考《2020國際膿毒癥和感染性休克管理指南與日本膿毒癥診療指南之異同》9，肺部感染、血液感染、泌尿系感染診斷參考《終末期肝病合并感染診治專家共識》[10]

1.2研究方法根據納人及排除標準連續納入患者，所有患者隨訪28d，隨訪終點為死亡或肝移植。以患者人組時為基線，收集患者臨床資料，包括基本信息、生命體征、實驗室指標、并發癥、基礎疾病以及MELD評分等。根據患者28d生存情況分為生存組和死亡組，對兩組患者基線情況進行比較分析，所有實驗室檢查均在本中心檢驗科完成。

1.3統計學方法采用SPSS23.0軟件用于數據整理和統計分析，計量資料符合正態分布采用 進行描述，2組間比較采用t檢驗;不符合正態分布采用 M（P₂₅～P₇₅） 表示，2組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料2組間比較采用 χ² 檢驗。多因素分析采用非條件Logistic回歸分析；采用 Z 檢驗對兩個模型受試者操作特征曲線（ROC曲線）下面積（AUC）進行比較，評估模型診斷價值。 Plt; 0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般情況共納入ACLF患者609例，其中ALD-ACLF合并感染患者89例，男性占 97.75% （87例）。患者平均年齡 （50.57±8.04） 歲，存在糖尿病或高血壓各4例L 4.49% ）。感染部位以腹腔最為常見，SBP60例 67.42% ），肺部感染37例 （41.57% ），血液感染16例（ 17.98% ，泌尿系感染2例 （2.25%） 。住院期間發生感染性休克24例1 26.97% ）消化道出血16例（ 17.98% ）、HE38例 42.70% ）、AKI53例 （59.55% ）。28天病死率 40.45% （36例）。

2.2感染菌株的臨床特點60例臨床診斷SBP患者中，腹水細菌培養陽性9例（ 15% ），其中大腸埃希菌5例，科氏葡萄球菌、鶉雞腸球菌、肺炎克雷伯菌、嗜水氣單胞菌各1例。37例肺部感染患者中，2例痰培養為肺炎克雷伯菌，2例黃曲霉菌。16例血液感染患者中，2例大腸埃希菌，2例肺炎克雷伯菌，屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、人葡萄球菌、腸炎沙門菌、犬巴斯德菌、嗜水氣單胞菌各1例。

2.3ALD-ACLF合并感染患者28天死亡危險因素的單因素分析實驗室結果中，死亡組患者血紅蛋白（Hb）、ALT、GGT、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、血氨 （NH₃ ）國際標準化比值（INR）C-反應蛋白（CRP）降鈣素原（PCT）、MELD評分均高于生存組，AIb低于生存組，差異均有統計學意義（ P 值均 lt;0.05 ）。并發癥方面，死亡組患者AKI的發生率為 88.89% ，顯著高于生存組 （39.62%）（Plt;0.05） 。感染部位，死亡組患者以肺部感染多見，發生率為 55.56% ，生存組患者以SBP多見，發生率為 77.36% ，在感染發生后，死亡組出現休克的比例顯著高于生存組，兩組間差異均有統計學意義（ 值均 lt;0.05 （表1）。

2.4ALD-ACLF合并感染患者28天死亡危險因素分析將單因素分析中有統計學意義的變量進行多因素Logistic分析，因MELD評分已包含 AKI，Cr，INR ，與MELD評分存在共線性關系，故僅納入MELD評分進行分析。結果顯示 ，NH₃[OR（95%CI）：1.027（1.006～1.049），P=0.012]，MELD 評分 [OR（95%CI）：1.103（1.011～1.203），P=0.027] 、發生休克 [OR（95%CI）：6.326（1.533～26.101），P=0.011] 是28天死亡的獨立危險因素（表2），據此構建預測新模型 Y=0.027× NH₃+0.098×MELD 評分 +1.845× 休克-4.111。

2.5新模型與MELD評分預測價值的比較ROC曲線顯示，新模型的AUC為0.861，靈敏度為 77.78% ，特異度為 88.68% ;MELD評分AUC為0.776，靈敏度為 77.78% ，特異度為 67.92% ；新模型診斷價值明顯高于MELD評分（ Z= 2.136， P=0.0326 ）（圖1）。

3討論

肝臟是分解與代謝酒精的主要場所，長期大量飲酒會導致酒精蓄積于肝臟，對肝細胞造成損傷，引起肝細胞壞死，導致肝損害[1]。當病情持續進展，患者肝臟對酒精的分解及代謝能力進一步減弱，會出現極度乏力、腹脹、厭食、嘔吐等嚴重消化道癥狀，肝功能指標異常、凝血障礙，進展為ACLF，嚴重者可伴有感染、消化道出血和HE等并發癥[12]。臨床研究顯示，ACLF的病死率達（204號 30%～50%^[13] 。本研究 89例ALD-ACLF合并感染患者，28天病死率 40.45% ，與既往文獻報道一致。

ALD-ACLF患者由于腸道菌群紊亂、腸道黏膜屏障功能減弱、細菌易位、機體抵抗力低下等原因，極易出現感染。據報道，ACLF患者30天內發生細菌感染的概率高達 38%～45%^[14] 。細菌感染不僅是ACLF的常見誘發因素，也是ACLF患者最常見的死亡原因[15]。發生感染后，致病菌產生的內毒素、外毒素及其介導的多種炎癥介質可導致機體損害，引起全身炎癥反應綜合征、膿毒癥，甚至休克，誘發其他臟器功能障礙，進一步增加患者病死率[16-18]。本組資料在感染發生后，38例（ 42.70% 出現HE，53例 59.55% 出現 AKI_? 。提示對于ACLF合并感染患者，在抗感染的同時，應積極防止其他臟器功能的損傷。目前已證實對于合并SBP的患者，在抗感染的基礎上給予AIb擴容，可明顯降低AKI的發生，并降低病死率。有研究表明，ACLF患者細菌感染發生率為 38%～ 75% ，其中社區獲得性感染占 53% 。常見的感染部位依次為腹腔 28%～43% ）、肺部（ 26% ）尿路 26%～28% ）。在本次89例ALD-ACLF合并感染患者中，常見的感染為SBP60例、肺部感染37例、血液感染16例及泌尿系感染2例，腹水細菌培養陽性者主要是大腸埃希菌、葡萄球菌屬、肺炎克雷伯菌，與國內外研究基本一致。

多因素分析顯示， NH₃ 、MELD評分及發生休克是ALD-ACLF合并感染患者28天死亡的獨立危險因素。目前為止，MELD評分仍是國際上較為常用的評價ACLF患者預后的評分系統，能客觀、有效地評估ACLF患者的短期預后[19]。 NH₃ 是HE發病機制的核心，高氨血癥往往是發生HE的前奏，提示預后差。國外學者20對101例

表1ALD-ACLF合并感染患者基線特征 Table1 Baseline characteristics of patients with ALD-ACLFcomplicatedby infection

注：WBC，白細胞;GLU，葡萄糖。

ACLF患者研究發現，高氨血癥與HE的存在與ACLF嚴重程度有關。 Hu 等[21]通過研究174例HBV-ACLF患者NH₃ 水平與短期預后之間的關系發現，死亡組中HBV-ACLF合并高氨血癥患者28天病死率顯著增高， NH₃ 是HBV-ACLF患者的獨立危險因素。本研究中死亡組患者的 NH₃ 水平明顯高于存活組，提示對于ALD-ACLF患者，發生感染后如出現 NH₃ 增高，應積極查找誘因，警惕

HE發生。感染性休克是重癥感染的表現，是宿主對感染的反應失調，出現各器官灌注減少，機體全身炎癥反應明顯，從而導致危及生命的器官功能損害。因此，對于此類患者，應及時識別，在給予廣譜抗感染治療的基礎之上，早期積極擴容，確保灌注壓，以維持機體各重要臟器的有效灌注。ALD-ACLF患者通常存在外周血管擴張，心臟功能受損，血流動力學表現為高排低阻，基礎血壓低，在此基礎之上感染更易導致休克，危害大，早期識別、早期救治尤為重要。本研究89例感染患者中，24例伴發感染性休克，占比高達 26.97% 。在將 NH₃ 、休克和MELD評分三者結合構建新的預測模型后，其預測ALD-ACLF合并感染患者28天死亡的價值優于MELD評分，其AUC顯著高于MELD評分（0.861vs0.776）。

表2ALD-ACLF合并感染患者死亡風險因素分析 Table2 Multivariateanalysisof risk factorsformortality inpatientswithALD-ACLFcomplicatedwithinfection

圖1新模型與MELD評分比較的ROC曲線 Figure1ComparisonofROCcurvebetweennewmodel andMELDscore

總之，ALD-ACLF患者合并感染后死亡風險高，由NH3、休克和MELD評分三者構建的新模型對于短期預后有較好的預測作用。但由于樣本量有限，且為回顧性分析，僅使用單中心數據建立了預測模型，因此，模型的外推性還需要進一步驗證。

倫理學聲明：本研究方案于2024年6月29日經由中國人民解放軍總醫院第五醫學中心倫理委員會審批，批號：KY-2022-6-44-1。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：彭宇輝、蘇海濱負責設計實驗，實施研究，采集數據，分析和解釋數據，起草文章，統計分析；彭宇輝、陳婧、劉曉燕、李晨、孫漫漫、寧鵬、李會、嚴立龍、關崇丹負責采集數據；蘇海濱負責對文章的知識性內容作批判性審閱、指導，支持性貢獻。

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收稿日期：2024-11-17：錄用日期：2024-12-30本文編輯：王亞南