原發性膽汁性膽管炎個性化診療策略

Abstract：Atpresent，therearestllcertainproblemsinthediagnosisandtreatmentofprimarybiliarycholangitis（PBC），suchas alowrateofearlydiagnosis，imitationsintheselectionoftherapeuticdrugs.ForpatientswithatypicalPBCandanorallevelof alkaline phosphatase， ，age，and sex can be used as important indicators for the diagnosis of PBC.By shortening the cycle for evaluation，“Xi’ancriteria”canfacilitateearlyidentificationofpatientswhohaveasuboptimalresponsetoursodesoxycholicacid afterl-monthtreatmentandalowscliicianstoinitiatescond-linetherapeuticagent.Itprovidessignificantplatforminteclinical evaluationofprognosticinformationBasedontheoptiizationofexistingmodelsforprognosticevaluation，newdynamicmodels should beestablishedbasedonserum indicatorsandliverstfesstofacilitateaccurateprognosticassessmentandactivenewdrug research and development.

Keywords：Primary Biliary Cholangitis；Forecasting；Therapeutics

Researchfunding：NationalNaturalScienceFoundationofChina（8227o551）；ScienceandTechnologyInnovationTeamof Shaanxi Province（2024RS-CXTD-79）

原發性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）是一種以膽汁淤積和膽管纖維化為特點的自身免疫性肝病，發病機制尚不完全清楚[1-2]。主要特征包括：血清學方面表現為抗線粒體抗體（AMA）、核孔糖蛋白210（glycoprotein210，GP210）、核斑點蛋白100（speckledprotein100，SP100）陽性，伴有以堿性磷酸酶（ALP）升高為主的膽系酶學指標變化；組織學方面主要特征為肝內小膽管損傷，從門靜脈炎性反應、門靜脈區纖維化、間隔纖維化，最終進展為肝硬化結節。熊去氧膽酸（UDCA）是PBC目前唯一的一線治療藥物。然而，有高達 30% ～40% 的患者對UDCA治療應答不佳，這類患者可在短時間內迅速進展為失代償期肝硬化、肝衰竭，甚至需要肝移植治療[3]。因此，早期診斷和個體化規范治療是改善PBC患者長期預后的關鍵。

1不典型PBC的診斷

典型PBC符合下列3條標準中的2項即可診斷：（1）反映膽汁淤積的生化異常如ALP升高；（2）血清AMA/AMA-M2陽性，或其他PBC特異性自身抗體SP100、GP210陽性；（3）肝臟病理有非化膿性破壞性膽管炎和小葉間膽管破壞的組織學證據[1]。然而，目前PBC早期漏診率、誤診率較高，除了部分臨床醫生對PBC警惕性不足導致早期漏診、不同醫療機構檢測項目局限外，臨床癥狀缺乏特異性及不典型病例增加等也提高了診斷難度。PBC多見于中老年女性，最常見的臨床表現為乏力及皮膚瘙癢，癥狀缺乏特異性[2]。瘙癢患者首診皮膚科時，無典型皮疹，易被歸因于皮膚干燥，并未進行肝功能檢測；乏力常被視為“亞健康”狀態，未引起足夠重視。當患者出現皮膚鞏膜黃染時，病情多已進展至3期以上（肝纖維化S3～S4或S4，甚至是失代償期肝硬化）。此外，不典型PBC的診斷也是臨床常見的難題。對于AMA陽性，ALP不高的人群，如缺乏肝臟病理則難以診斷，是治療決策的灰色區域。目前指南推薦對該類人群進行定期監測，即“wait-to-treat\"策略，但期間疾病可能進展，錯失治療時機。韓英教授團隊[4]經過長期研究建立了基于血清學指標的不典型PBC的診斷公式：AMA陽性、ALP正常，年齡 gt;42 歲、血清 IgMgt;0.773 倍正常值上限（ULN）的患者，即可診斷為PBC并啟動治療，建立了不典型PBC患者的血清替代診斷標準。

2 PBC的早期評估標準

UDCA是PBC唯一一線的治療藥物。然而有高達30%～40% 的患者對UDCA治療應答不佳，應答不佳的進展期PBC患者10年病死率高達 91% ，15年病死率可高達 100%^[5] 。對于UDCA治療應答不佳的患者，首先應排除診治不規范所致，即非真正難治的PBC，包括不規范治療（UDCA劑量不足 13～15mg?kg^-1?d^-1 、依從性差、合并使用肝損傷相關藥物、環境因素等）、合并其他慢性肝病及其他疾病。

目前國際上常用評估PBC對UDCA是否應答的生化評估體系包括梅奧標準、巴黎I/Ⅱ標準、鹿特丹標準、多倫多標準、UK-PBC評分、PBC GLOBE 評分等[1，4，6-7]（表1）。這些標準為PBC判斷應答及啟動二線治療決策提供了重要依據。這些評判標準該如何更準確的應用呢？韓英教授團隊最近開展的對基于組織學分期聯合已形成的評分標準確定最佳風險分層策略的研究，結果發現，在預測PBC患者5年死亡或肝移植發生方面，對于非肝硬化患者，鹿特丹、巴黎I及多倫多標準優于巴黎Ⅱ及巴黎I與巴黎Ⅱ的組合；而在肝硬化患者中，鹿特丹標準優于巴黎I、巴黎Ⅱ及多倫多標準[8]。這一發現為優化PBC患者的個體化隨訪路徑及分層干預提供了重要依據，利用不同的模型對不同狀態的患者精準識別，精準干預以改善遠期預后。然而，上述評估標準多在UDCA治療6～24個月時使用，部分應答不佳的患者可能在短期內出現快速進展的情況，從而延誤二線治療的關鍵時機。為此，有研究者提出UDCA治療后3個月評估可快速評估不應答患者，治療后6個月的評估效能與1年的評估效能相當9。韓英教授團隊自2003年起針對PBC患者開展長期研究，通過對1053例初治患者長達10余年的隨訪發現，在明確診斷與規范化治療的前提下，PBC患者的治療應答特征可在1個月內明確，并建立了UDCA治療1個月后的應答評估新標準——“西安標準”：即UDCA標準治療1個月時血清指標不能滿足ALP≤2.5× ULN、AST ≤2× ULN和TBil ?1× ULN則判斷為應答不佳，應答不佳的患者應及時啟動二線治療，可預防肝硬化失代償期事件、肝移植或死亡等風險[4]。隨著法尼醇X受體（farnesoidXreceptor，FXR）激動劑、過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisomeproliferator-activatedreceptor，PPAR）激動劑等二線藥物的開發及應用，早期識別應答不佳患者的臨床意義更為巨大。相較于過去因缺乏有效二線藥物而僅具學術意義的生化應答判斷，“西安標準\"通過縮短評估周期，使臨床醫生能夠更早啟動干預措施，對阻斷疾病進展、改善患者長期預后具有突破性意義。

3 PBC疾病風險評估

早期識別對UDCA治療應答不佳的患者，并及時啟動二線治療，是改善預后的關鍵。肝纖維化和肝硬化是PBC疾病進展和出現不良事件的高危因素，基于肝硬度的風險分層方法具有重要的臨床指導意義。意大利一項多中心研究將肝硬度值 （LSM）lt;6.5kPa 和 gt;11.0kPa 分別作為無肝纖維化和有顯著肝纖維化的臨床判斷標準[10]國際一項多中心大樣本回顧性隊列研究提示，依據肝硬度值 8kPa 和 15kPa 將患者分為低、中、高風險組，可作為臨床評估PBC的終點指標[1I]。韓英教授團隊研究發現，BavenoVI共識中提出的 5kPa 肝硬度分級方法（LSMlt;10kPa 、10kPa≤LSMlt;15kPa、15kPa≤LSMlt;20kPa、LSM≥20kPa 在PBC患者中也可適用，且臨床肝硬度的顯著變化與疾病進展風險顯著正相關，可以比較準確地提示疾病改善及進展風險[12]。ALP水平持續正常是PBC患者長期無不良事件生存的預測因素[13]。除了ALP水平持續正常外，其他與肝移植或死亡風險增加相關的變量包括：診斷時存在晚期纖維化、彈性成像測量的LSMgt;10kPa 、年齡lt;62歲[14]。在大多數研究中，診斷時年齡與疾病進展風險相關，確診時年齡越小，疾病進展風險越大[13，15]。亦有研究提示，確診時年齡 gt;65 歲的個體對UDCA的應答率是 gt;45 歲患者的5.5倍，且肝移植或死亡的風險明顯降低，后者HR為14.6，前者HR為 1.4^[16] 。性別對UDCA應答的影響具有爭議性，男性PBC的診斷時間通常延遲，導致診斷時疾病更為晚期[15]。韓英教授團隊首次發現PBC患者基線膽固醇水平具有重要的預后提示意義，總膽固醇水平 gt;5.2mmol/L 的患者整體預后差，聯合GLOBE評分顯著提高預后評估效能[17]。此外，通過公共數據庫和隊列驗證，發現高風險PBC患者血清標志物TXNIP、CD44、ENTPD1等顯著上調，通過生物標志物的聯合應用，可準確識別高風險患者[18]

表1PBC的生化應答標準Table1Biochemical responsecriteriaforPBC

4 PBC的二線治療

所有PBC患者一經確診均應開始UDCA規范治療（ （13～15mg?kg^-1?d^-1） ，治療目標包括：延緩疾病進展和改善生活質量[13]。通過藥物治療延緩肝纖維化和門靜脈高壓的發展，延長無肝移植生存期。同時，管理PBC相關癥狀，如疲勞和瘙癢，以提高患者的生活質量。

隨著“替代終點”理念被大家的認可，即通過治療使膽紅素和ALP恢復至正常范圍，以最大限度減少疾病進展風險。然而，基于目前國際標準的評估顯示，即使經過1年治療，僅有約 40% 的患者能實現上述嚴格的生化指標正常化，這一治療結果凸顯了當前PBC治療的局限性，還有很多不能滿足的臨床需求。盡管UDCA仍是基礎方案，但其應答率存在瓶頸，且傳統評估標準下的\"部分應答”仍可能伴隨疾病進展風險。因此，針對現有治療應答不足的患者，亟需探索更優化的治療策略，填補未被滿足的臨床需求。近年來，PBC二線治療藥物的研發取得顯著突破，為臨床難治性患者帶來新希望[19]。如FXR受體激動劑奧貝膽酸（OCA）在難治性PBC治療中表現出明確療效，無論是與UDCA聯合用藥還是長期開放治療，均能有效降低患者ALP和膽紅素水平[20-21]。然而，隨著OCA用藥劑量增加，患者瘙癢癥狀明顯加重，導致部分患者難以耐受[22]。另一類藥物PPAR激動劑同樣展現出良好的潛力：苯扎貝特的多中心研究證實，其可顯著降低ALP、膽紅素水平，并改善肝硬度，為UDCA應答不佳患者提供了新選擇[23]。早在2015年，韓英教授團隊聚焦PPAR靶點在PBC治療中的應用研究，對于規范應用UDCA1年應答不佳的患者，應用UDCA聯合非諾貝特治療，明顯改善了PBC肝臟病理和遠期預后[24]。該團隊在國際臨床試驗注冊平臺（ClinicalTrials.gov）注冊的一項前瞻性研究，旨在比較UDCA初始聯合非諾貝特與UDCA單藥治療的效果。該研究納人117例初治PBC患者，隨機分為聯合治療組（非諾貝特 + UDCA）與單藥組（UDCA），進行為期1年的隨訪觀察。數據顯示，聯合治療組在用藥1個月時的生化應答率即高達 89% ，且持續治療1年應答率仍維持在 80% 以上；而UDCA單藥組的應答率在9個月時僅達到 65% ，1年時無繼續提高，與國際報道的應答率一致[25]。在\"替代指標\"（即ALP與TBil水平均恢復正常）評估中，治療1年單藥組僅有 40% 的患者達標，而聯合治療組達標率超過 60% ，顯示出早期聯合用藥在替代終點生化指標控制上的顯著優勢[25]。為此，在國際上首先提出了UDCA聯合貝特類藥物初始聯合強化治療新理念。國內外的觀點認為非諾貝特可能增加肝硬化患者失代償和腎損傷的風險，故將肝硬化列為PBC患者使用非諾貝特的禁忌證，這也造成了難治性PBC肝硬化人群無藥可用的困境。韓英教授團隊通過長期的隊列研究發現，與單用UDCA治療相比，聯合使用非諾貝特可將ALP復常率由 11% 提升至 37% ，且不增加肝硬化失代償風險。兩組患者在治療全程中轉氨酶、膽紅素、血肌酐、尿素氮、腎小球濾過率等指標差異均無統計學意義，表明肝硬化患者聯合應用非諾貝特的肝臟和腎臟安全性良好[26-27]。這項研究為非諾貝特在肝硬化人群中的應用提供了重要的循證支撐。

PBC患者存在瘙癢、乏力等臨床癥狀，嚴重影響生活質量，其中頑固性瘙癢也是肝移植的重要指征[1，13]。國內外現有研究表明，應將生活質量的改善，特別是瘙癢的減輕列為疾病臨床管理的重要目標。在一項國際隨機雙盲安慰劑對照的研究中表明，苯扎貝特對包括PBC在內的膽汁淤積性皮膚瘙癢有明顯的緩解作用[28]，這為苯扎貝特用于PBC瘙癢癥狀的治療提供了重要的臨床循證依據。2024年《新英格蘭醫學雜志》同期發表兩項Ⅲ期臨床研究，聚焦PPARα/δ激動劑 Elafibranor[29]與 PPARδ激動劑 Seladelpar[30]。結果顯示，這兩種藥物均能顯著提高對UDCA應答不佳或不耐受患者的生化應答率，且能改善患者的瘙癢癥狀。其中，Seladelpar通過降低血清IL-31和膽汁酸水平，在中重度瘙癢患者中展現出獨特優勢[31]。這些研究成果彌補了UDCA 治療不足的缺陷，為難治性PBC患者的個體化治療提供了更為豐富的選擇策略。

如何制定個性化治療策略？在選擇二線治療時，臨床醫生必須綜合考慮以下因素。（1）臨床風險：疾病進展風險因素，包括ALP水平、高膽固醇血癥、肌少癥及纖維化階段；（2）PBC相關癥狀：尤其是瘙癢，OCA可能會加重瘙癢，PPAR激動劑可能會對瘙癢有改善；（3）藥物安全性：非諾貝特顯示可提高早期肝硬化患者對UDCA的應答，但也有個別患者出現轉氨酶輕度增高。對于個體患者，風險分層應結合對治療的生化反應以及基于年齡、合并癥和纖維化階段的總體預期壽命。對于年輕且存在晚期纖維化的患者，即使ALP接近正常水平，也應考慮更積極的強化治療方案。

5小結

綜上所述，針對PBC臨床管理中存在的早期診斷率不足、治療藥物選擇局限、長期隨訪及預后評估效果不佳等問題，PBC個體化診療策略的完善尚需著眼于以下

3個關鍵環節：首先，提高對PBC的敏感度，尤其應加強對不典型或無癥狀PBC患者的篩查和診斷工作。對于僅有AMA陽性或無癥狀的潛在患病人群，其遺傳背景、環境暴露風險、人口學特征、IgM等是影響初步診斷的重要決策因素。其次，在積極開展機制探索及新藥研發的基礎上，應著力拓展現有藥物的臨床適應證，可豐富難治及肝硬化患者等特殊疾病人群的治療選擇并改善疾病預后。最后，應優化現有預后評價模型，或基于血清指標、肝硬度及相關疾病標志物建立新的動態預后評估模型，對精準判斷疾病預后和動態調整治療策略具有重要意義。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：韓英負責擬定寫作思路，指導撰寫文章、論文修改并最后定稿；鄭林華負責設計論文框架，起草論文。

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收稿日期：2025-04-18：錄用日期：2025-05-20本文編輯：王亞南

引證本文：ZHENGLH，HANY.Personalized diagnosisandtreatmentstrategies of primarybiliarycholangitis[J].JClinHepatol，2025，41（7）：1270-1274.

鄭林華，韓英.原發性膽汁性膽管炎個性化診療策略[J].臨床肝膽病雜志，2025，41（7）：1270-1274.