脂蛋白X在膽汁淤積性肝病中的作用機制及臨床意義

Abstract：LipoproteinX（LpX）isanatypicallipoproteinthatabnormallyaccumulatesintheplasmaofpatients withcholestatic liverdisease，anditisalsoamajorpathogenicfactorforhypercholesterolemia.TheformationofLpXiscloselyassociatedwiththe abnormalmetabolismoffreecholesterol，phospholipids，andotherlipidcomponents inbile.LpXcannotbeclearedViathelowdensitylipoproteinreceptorpathwayandismainlymetabolizedbythereticuloendothelial system.Theabnormalaccumulationof LpXiscloselyassociatedwithvariouscomplicationsofcholestaticliverdisease，includingxanthomaandneuropathyAlthough thereisnosignificantcorelationbetweenthehighlevelofLpXandtherisofatherosclerosis，theroleofLpXincholesterol metabolismdisorderscannotbeneglected.DuetothesimilaritiesindensityandcharacteristicsbetweenLpXandlow-ensity lipoproteincholesterol，clinicaltesting mayresult inmisdiagnosisandrelated treatmentriss.Currntstudies mainlyfocusonthe mechanismsofLpXformation，theclinicalsignificanceofLpX，relateddetectionmethods，and potentialtherapeuticstrategies. PlasmaexchangeisconsideredthepreferedtreatmentinthestateofhighLpX，whiletraditionallipid-loweringdrugshavea limitedeffectonLpX.Thisaticleexplores theformationandclearancemechanismsofLpXincholestaticliverdisease，along with itsimpactofcholestaticliverdiseaseandrelateddetectionmethods，inordertoimprovetheunderstandingofthepathophsiology andclinicalsignificanceofLpX，providenewstrategiesforthemanagementofcholestaticliverdiseaseanditscomplicatios，and finally improve the prognosis of patients.

Keywords：Lipoprotein-X；Cholestasis；Hypercholesterolemia

Researchfunding：NationalNaturalScienceFoundationofChina（8236Olo8）；InnovationFundforGraduate Studentsof Kunming Medical Universityin 2024（2024S089）

膽汁淤積性肝病是由于膽汁生成、分泌和排泄障礙，導致膽紅素和膽汁酸在肝內積累并反流入血液，從而引起肝膽損傷、代謝失衡和功能紊亂的疾病[1-2]。根據膽汁淤積的部位不同，分為肝內和肝外兩種類型。肝內膽汁淤積由肝細胞損傷等因素引起，而肝外膽汁淤積則通常與膽道解剖結構異常有關[3]。膽汁異常積累對肝細胞和膽管細胞造成損害，促進炎癥、細胞死亡和纖維化，長期發展可能導致肝硬化、肝衰竭，并增加肝癌發生風險[4]

肝臟在膽固醇代謝中發揮核心作用。在正常情況下，肝臟是膽固醇生物合成、儲存和排泄的主要場所[5]。在膽汁淤積時，血漿中的膽固醇水平顯著升高，導致高膽固醇血癥及脂蛋白X（LipoproteinX，LpX）的異常積累[6]。LpX是一種非典型脂蛋白，正常人血漿中幾乎不存在，但在原發性膽汁性膽管炎（PBC）原發性硬化性膽管炎、妊娠期膽汁淤積癥和固醇酰基轉移酶缺乏癥等患者中會出現并積累[7-9]。 ΔLpX 的積累與膽汁淤積性肝病的臨床表現，如高膽固醇血癥和膽固醇代謝紊亂密切相關。目前研究顯示，盡管存在LpX，但其并不增加心血管事件的發生風險，突顯了其獨特的臨床影響[10]。然而，由于LpX的特殊結構易與低密度脂蛋白膽固醇（low-densitylipoproteincholesterol，LDL-C）混淆，可能引發誤判和潛在風險[1]。因此，深人理解LpX的形成、清除機制以及其在膽汁淤積性肝病中檢測方法和治療策略，對于確保患者接受適當治療及預防并發癥至關重要。本文了LpX的研究進展，旨在揭示其在膽汁淤積性肝病中的病理生理學和臨床意義，為管理該疾病及其并發癥提供新的策略，改善患者預后。

1 LpX的概述

1.1LpX的結構和組成LpX是一種在膽汁淤積性肝病中顯著升高的異常血清脂蛋白，其獨特的結構和組成使其在膽固醇代謝和脂質異常研究中具有重要意義。

LpX呈現為由磷脂雙層膜構成的圓盤狀囊泡，其直徑在 30～70nm^[12] 。LpX的組成與正常血漿脂蛋白有顯著不同，主要由磷脂（ 66% 游離膽固醇（ 22% ）和白蛋白（ （6% ）構成，這種高磷脂和高膽固醇的組成特征使得LpX在膽固醇代謝的調節中發揮了重要作用[13]。此外，LpX還含有少量甘油三酯、酯化膽固醇，以及載脂蛋白（Apo）

C和ApoE。LpX可進一步分為3個亞型 （LpX1～LpX3） 。，其中LpX1不含ApoE，而LpX2和 LpX3 則含有ApoE。然而，LpX不含ApoB，這導致其無法被低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LDL-R）清除[14」。這一特性表明，LpX在膽固醇轉運和代謝中的作用與低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein，LDL）有顯著差異，具有獨特的代謝機制。

1.2LpX的形成機制

在探索膽汁淤積性肝病中LpX形成的過程中，研究者提出了幾種主要假說來解釋其生成機制及生物學意義。

1.2.1膽汁反流假說膽汁反流假說認為，膽汁酸的異常流動以及膽固醇代謝的失調在膽汁淤積性肝病中起關鍵作用。該假說指出，膽汁反流不僅會導致膽汁酸在肝臟中的累積，還可能引發一系列生化變化，影響膽固醇和脂質代謝。有病例報告表明，膽道阻塞患者的總膽固醇（TC）水平可高達 18.76mmol/L ，并伴有高水平的LpX出現。這是由于膽道阻塞使膽汁中的成分，尤其是磷脂，無法正常排泄，這些成分反流進入血液并與血清中的蛋白質結合，形成了 LpX^[15] 。這一過程在體外的大鼠肝灌注模型中得到了驗證，研究發現，在模擬膽汁淤積的條件下，體外生成了類似LpX的物質。這些物質與從膽汁淤積性肝病患者血清中分離出的LpX在物理化學性質上具有相似性[16]。膽汁淤積性肝病中的膽固醇過度積累和LpX升高共同導致了膽汁反流假說中的病理循環：膽汁反流加重了肝臟的負擔，而肝功能的進一步衰退又反過來促進了膽汁反流的發生，導致異常LpX的形成和積累。

1.2.2LpX的形成依賴于多耐藥蛋白2（multidrugresistanceprotein2P-glycoprotein，MDR2P-gp）或其人類同源物多耐藥蛋白3（multidrug resistanceprotein3，MDR3P-gp）的表達研究表明，LpX的形成與小鼠脂質轉運蛋白MDR2P-gp或其人類同源物MDR3P-gp的表達和功能密切相關。這些轉運蛋白在膽固醇和磷脂的轉運過程中起關鍵作用，直接影響LpX的生成與功能。

MDR2P-gp及其人類同源物MDR3P-gp主要介導磷脂分子從肝細胞毛細膽管膜內層向外層的轉移，進而促進磷脂囊泡的形成。這一囊泡分泌機制是肝細胞膽汁磷脂分泌的主要途徑[17]。在小鼠模型中，當MDR2基因被敲除時，膽汁中的磷脂顯著減少，膽汁無法與膽鹽和膽固醇形成混合膠束，導致膽鹽游離并損傷膽管細胞，進而引發膽汁淤積[18]。研究人員通過結扎小鼠膽管誘導外科性膽汁淤積，發現膽汁淤積期間，小鼠血漿中的磷脂和膽固醇濃度明顯升高，伴隨LpX的增加。而在MDR2基因敲除的小鼠中，血漿中未檢測到LpX的存在，提示LpX的形成和釋放依賴于MDR2 P-gp的表達[19]。上述結果表明，LpX的形成顯著依賴于MDR2P-gp的活性。該蛋白通過在毛細膽管膜上形成膽汁脂質囊泡（主要由游離膽固醇和磷脂酰膽堿構成），并將該囊泡運送至竇膜并釋放到血液中，形成LpX。從而在膽汁淤積期間調節脂質平衡，并對脂質穩態產生深遠影響[20]。因此，在膽汁淤積狀態下，LpX的出現取決于MDR2P-gp或其人類同源物MDR3P-gp的表達水平，表達越高，LpX在血漿中的濃度也隨之升高。

1.2.3其他假說最近研究發現，LpX的脂質組學特征與膽汁并不一致。研究顯示， LpX 中的磷脂酰膽堿與游離膽固醇的比值為0.74，而膽汁的這一比值則為6～14，明顯高于 LpX 。此外，LpX組分中檢測到的膽汁酸濃度極低（低于 0.01% ），這與既往提出的LpX中膽汁酸含量為 2%～3% 且以石膽酸為主的觀點不符。這一差異提示LpX并非完全來源于膽汁，而是可能由肝細胞直接合成并以脂質囊泡的形式分泌到循環中[21]。然而，由于該研究的樣本數量較少，上述推論仍需進一步驗證。

目前，膽汁淤積性肝病時LpX形成的具體機制尚無確切定論。Nuno-Lambarri等[20]研究發現，在阻塞性黃疸中，膽汁酸的增加抑制了 LpX 的分解代謝，導致LpX在血槳中的積累。有研究認為，LpX的形成可能是一種保護性反應：在膽汁淤積的情況下，肝臟感知到膽汁酸水平的升高，作為應對機制，促進了磷脂和膽固醇的合成，從而有助于形成可以與膽汁酸結合并中和其效應的脂蛋白結構，即LpX，進而降低膽汁酸對血細胞和血管內皮細胞膜的損害作用[22]。此外， LpX 可能是膽汁淤積患者抵御游離膽固醇毒性作用的一種防御機制[23]。總之，關于LpX的形成機制仍需開展大量研究，進一步探索其在膽汁淤積性肝病中的代謝途徑和調控機制。

1.3LpX的清除方式LpX不含ApoB，因此無法如同普通LDL一樣通過LDL-R途徑被清除，而是通過網狀內皮系統進行清除。有研究表明，在膽汁淤積的情況下，當血漿中出現富含游離膽固醇和磷脂的異常脂蛋白如LpX時，部分LpX可以通過腎小球過濾，并通過尿液排出[24]

2膽汁淤積性肝病與LpX的關系

在膽汁淤積性肝病患者中， LpX 的升高十分常見，可見于約 45% 的患者。而當膽汁淤積被解除時， LpX 也隨之消失[25]。 LpX 被認為是膽汁淤積性肝病中最敏感且最具特異性的生化指標，其檢測一致性超過 95%^[26] 2.1 LpX對膽固醇代謝的影響 ΔLpX 在膽汁淤積性肝病中的出現主要由于膽汁流通障礙，導致膽固醇無法通過正常途徑進人腸道代謝。由于LpX本身富含膽固醇，且因不含ApoB而無法通過LDL-R途徑代謝清除，其在血漿中的異常累積直接引發膽固醇代謝紊亂。在動物模型中，膽汁淤積狀態下血漿中的LpX水平顯著升高。在小鼠BDL（膽總管結扎）模型中，血漿LpX水平增加超過3倍，同時伴隨TC水平的顯著上升[1]。這一代謝變化的直接結果是體內膽固醇清除受阻，導致膽固醇異常積累。

LpX調節膽固醇合成的機制可能有多種方式。一方面，LpX可能通過上調3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoenzymeA，HMG-CoA）還原酶的表達，并使該酶活性增強達5倍，從而促進肝臟中大量膽固醇的合成[26]。另一方面，LpX與LDL的作用機制存在差異，不會對HMG-CoA還原酶產生負反饋，這導致LpX并不會降低HMG-CoA還原酶的活性，反而可能通過增加該酶的質量來調節膽固醇合成，這一機制可能在膽固醇水平較低時維持細胞內膽固醇的穩態[27]。臨床上，膽汗淤積性肝病患者常見的黃瘤病即是由于膽固醇在皮膚和腱鞘中沉積的表現。LpX影響膽固醇代謝的最顯著結果是患者體內膽固醇水平較正常人群高出2～5倍，這表明LpX是膽固醇代謝障礙的主要誘因之一。

2.2LpX在膽汁淤積性肝病中對其他脂蛋白的影響LpX的異常蓄積不僅直接導致膽固醇代謝紊亂，同時也影響其他脂蛋白的正常功能。研究表明，LpX與LDL和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）的代謝途徑存在競爭性結合，從而阻礙這些正常脂蛋白在膽固醇轉運和清除中的作用。在膽汁淤積患者中，LpX通過與LDL競爭性結合血漿膽固醇，干擾了LDL-R介導的膽固醇轉運機制[2]。一項研究顯示，在膽汁淤積模型中，LpX導致血漿中LDL-C水平顯著升高，LDL-C較正常水平升高 40%^[3] 。同時， LpX 還對HDL的逆向膽固醇轉運途徑產生了抑制作用。HDL通常負責將膽固醇從外周組織轉運回肝臟進行代謝，但LpX的干擾削弱了這種功能。在膽汁淤積性肝病模型中，研究者觀察到HDL膽固醇的清除率下降 30% ，進一步導致膽固醇在血漿和組織中的積累[4]。LpX對脂蛋白功能的這種破壞性影響，表明其不僅直接導致膽固醇水平升高，還通過干擾其他脂蛋白的功能，放大了脂質代謝紊亂的效應。

2.3LpX對膽汁淤積性肝病并發癥高膽固醇血癥的影響膽汁淤積性肝病患者中常見的高膽固醇血癥與LpX密切相關。高膽固醇血癥是膽汁淤積性肝病的并發癥，而LpX的生成是其核心誘因之一。基礎研究表明，在膽汁淤積的小鼠模型中，LpX水平升高的同時，血漿中的膽固醇水平也顯著上升[5]。LpX通過抑制膽固醇在肝臟的代謝清除，阻礙了正常的膽固醇代謝途徑，導致膽固醇滯留在血漿中。這種代謝障礙不僅導致患者的脂質代謝紊亂，還加速了膽固醇在肝臟中的沉積，進而促進肝纖維化的進展。高膽固醇血癥還可能通過脂質積累直接損傷肝臟結構。有臨床研究發現，在嚴重膽汁淤積性肝病患者中，血漿膽固醇水平升高的同時，肝纖維化進展加快，肝硬化風險顯著增加[28]。

盡管 LpX 與高膽固醇血癥密切相關，但其對心血管疾病風險的影響仍存在爭議。有研究指出，即使PBC患者的血脂異常，心血管事件的發生率也并未顯著增加，這可能與LpX的存在有關[29]。目前已有幾種理論解釋膽汁淤積性肝病患者中LpX的高濃度并未顯著增加心血管疾病風險的原因：首先， LpX 的高磷脂含量可能通過阻正LDL的氧化，保護內皮細胞的完整性，從而降低LDL的致動脈粥樣硬化性[30];其次，膽汁淤積時膽汁酸代謝紊亂可能導致膽紅素水平升高，而膽紅素作為抗氧化劑，可能進一步阻止LDL的氧化[10.31]。此外，由于致動脈粥樣硬化的脂蛋白直徑為 18～25nm ，而 LpX 的直徑為 30～70nm ，過大的直徑可能使LpX無法進入內皮細胞，阻止其導致動脈粥樣硬化[23]。但就目前的研究而言， LpX 是否增加心血管疾病風險仍存爭議，未來需要更大規模的研究加以證實。

3 LpX的檢測

由于LpX的特性和密度與LDL-C相似，臨床檢測時可能誤識別為LDL-C的假性升高[32]。因此，區分LpX和LDL-C成為臨床診斷中的一個重要需求，以避免誤診和相關治療風險。然而，現有的LpX檢測方法仍存在局限，未能廣泛應用于臨床實踐。

目前常用的檢測方法為非變性瓊脂糖凝膠電泳。LpX與LDL和VLDL（極低密度脂蛋白）大小相似，但化學組成不同，LpX具有不同的表面電荷。通過使用 5% 瓊脂糖濃度的非變性凝膠電泳，可以根據脂蛋白的表面電荷將其分離。LpX在電泳過程中向陰極遷移，與其他脂蛋白相比，具有反向電泳遷移率[33]。隨后可通過filipin染色法檢測和定量膽汁淤積患者血漿中的 LpX^[34] 。除此之外，還有其他檢測方法，如超速離心、核磁共振光譜和免疫學分析等[31，35-36]。但這些方法在常規實驗室中不具備廣泛應用的可行性。為了有效區分LDL-C和 LpX ，可通過測定ApoB水平實現。盡管 LpX 富含膽固醇，但不含ApoB，這一特性導致膽汁淤積性肝病伴高膽固醇血癥患者中TC與ApoB的比率異常升高。通過測量血漿TC濃度與ApoB濃度的比率，可診斷由LpX引起的高膽固醇血癥。目前制定的TC與ApoB比值的參考范圍：男性為 3.8～ 6.3mmol/g ，女性為 4.0～7.7mmol/g 。如果血漿中存在不含ApoB的脂蛋白，該比值將顯著上升，且在眾多LpX患者中觀察到TC/ApoB比值的顯著增加[11]。此外，還可以使用Friedewald公式計算LDL-C，即LDL- C= TC-HDL-C-TG/5（單位： mg/dL ）或LDL-C=TC-HDL-C-TG/2.2（單位：mmol/L），然后將計算結果與直接測量的LDL-C進行比較。如果差異顯著，提示TC中有相當一部分來自 LpX^[34] 。因此，在伴有高膽固醇血癥的膽汁淤積性肝病患者中，識別LpX至關重要。ApoB水平的異常降低可能是識別LpX的重要指標之一。隨著技術的不斷進步，高通量測序、蛋白質組學分析和特異性抗體捕獲等新方法的出現，顯著提高了識別和量化LpX的效率和敏感性。

4LpX的清除治療

膽汁淤積性肝病中LpX的聚集可能會引發一系列嚴重的并發癥，包括黃色瘤、神經病變、視網膜膽固醇沉積、血栓栓塞、肺膽固醇瘤、高粘滯綜合征，以及電解質紊亂，如假性低鈉血癥、低鉀血癥和低鉻血癥等[37-38]因此，LpX的清除治療至關重要。

由于LpX不含ApoB，普通的降脂藥物如他汀類藥物對LpX的清除無效，甚至可能加重他汀類藥物的毒性累積[39]。貝特類藥物雖然可用于膽汁淤積性肝病合并高膽固醇血癥的治療，但也不能有效清除LpX，因其主要通過抗膽汁淤積作用緩解原發疾病[40]。新型降脂藥物包括依洛尤單抗注射液、阿利西尤單抗注射液、英克司蘭鈉注射液等PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素9）抑制劑，主要通過增加LDL-R的活性，促進LDL-C從血液中清除，進而達到降低膽固醇的效果[41]。PCSK9抑制劑對LpX的清除作用目前尚無明確的研究，但其可能通過影響全身的膽固醇代謝和LDL-R功能，間接影響LpX，未來尚需更多研究進一步探討。當前的治療策略建議低濃度LpX無需干預，但當LpX濃度過高（如伴隨高粘滯綜合征）時，首選治療方法為血漿置換術[7]。當血漿置換術不可行時，可考慮脂蛋白單采術替代。然而，脂蛋白單采術通常是一種臨時措施，主要用于處理高粘滯綜合征、黃瘤和膽固醇瘤等并發癥。當根本病因未能解決時，血漿置換術的臨床獲益大于脂蛋白單采術[42]。最近研究發現，重組膽固醇酰基轉移酶能夠抑制LpX的產生并促進其重塑，這為治療膽汁淤積性肝病中LpX積累提供了新思路[43]。然而，最有效的LpX清除方法仍是針對膽汁淤積性肝病的根本病因進行治療。例如，1例PBC并發皮膚和胃黃色瘤的報道中，患者在接受肝移植后，黃色瘤得到了完全緩解，凸顯了根本病因治療的重要性[38]

目前，研究正在探索使用藥物和生物技術清除LpX的新方法，如通過CRISPR/Cas9等基因編輯技術調控LpX相關基因[44]。盡管目前尚無針對LpX的特異性治療，但相關治療策略值得進一步研究。未來的研究方向可以包括通過調節膽固醇代謝通路、增強膽固醇清除或抑制LpX生成的藥物干預，以減少血漿和組織中的膽固醇異常積累。此類靶向治療不僅可以緩解高膽固醇血癥，還可能減輕肝纖維化和其他并發癥的進展，為膽汁淤積性肝病的綜合管理提供新策略。

5小結與展望

本文了LpX在膽汁淤積性肝病中的研究進展，重點探討了LpX的形成機制和臨床意義（圖1）。LpX的出現是膽汁淤積性肝病中特有的生化現象，其生成與肝內膽汁成分的異常積累密切相關。LpX與多種并發癥密切關聯，其識別對于診斷和評估膽汁淤積性肝病的嚴重程度具有重要意義。本文亦討論了 LpX 檢測面臨的挑戰，包括現有技術的限制和診斷誤區。盡管ApoB水平的測量為辨識 LpX 提供了一種途徑，但仍需要更高效、準確的檢測方法以提高臨床診斷的精確性。此外，傳統降脂治療對于LpX的清除效果有限，而新型降脂藥物對LpX的治療作用尚不明確，這突顯了研發針對性治療策略的迫切需求。盡管 LpX 可能展現出一定的抗動脈粥樣硬化特性，但其在疾病進展中的具體作用及作為治療靶點的潛力仍需進一步研究。未來的研究應集中于深人理解LpX的生物學特性、開發新型LpX特異性檢測技術，以及探索有效的LpX清除方法。通過這些努力，有望為膽汁淤積性肝病及其并發癥的管理提供新的策略，從而改善患者預后。

圖1LpX在膽汁淤積性肝病中的形成機制及對膽固醇代謝及脂質代謝的影響

注：FC，游離膽固醇；PL，磷脂；PC，磷脂酰膽堿。形成機制： ① 表示假設一：膽汁淤積時，膽汁反流使膽汁中的FC、PL與血液中的白蛋白結合形成LpX。 ② 表示假設二：膽汁淤積時，肝細胞毛細膽管膜上的MDR3/MDR2P-gp參與形成膽汁脂質囊泡后，該囊泡通過竇膜進入血液，形成LpX。 ③ 表示假設三：膽汁淤積時，肝細胞直接產生 LpX ，并通過竇膜釋放進入血液。對膽固醇代謝及脂質代謝的影響： LpX 不會對HMG-CoA還原酶產生負反饋，并增加HMG-CoA還原酶的活性和質量。LpX抑制HDL從外周組織逆轉運膽固醇回肝臟的過程，導致HDL-C增加。LpX與LDL競爭性結合血漿膽固醇，干擾了LDL-R介導的膽固醇轉運機制，導致LDL-C增加。并且LpX不通過LDL-R途徑清除。LpX不進入血管內皮細胞。 ΔLpX 的高膽固醇含量以及對機體膽固醇代謝和脂質代謝的影響導致了高膽固醇血癥的發生和膽汁淤積的加重以及LpX的進一步形成和積累。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：馮陽負責文章撰寫；李悅天、李思淼負責資料收集整理；唐映梅負責文章修改及定稿。

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收稿日期：2024-10-18：錄用日期：2024-12-02本文編輯：王亞南讀者·作者·編者