甘油三酯-葡萄糖(TyG）指數(shù)與女性膽囊結(jié)石的相關(guān)性分析

Abstract：ObjectiveToinvestigate theassociationbetweentriglyceride-glucose（TyG）indexandtheprevalenceofgalstonesin women，andtoassesswhetheritcanbeusedasaconvenientindicatorfortheepidemiologicalsurveyofgalltones inwomen. MethodsAtotalof 22979 adult women who underwentphysical examination in Subei People's Hospitalof JiangsufromJanuary 2021 to June2O23wereenroled，andaccordingtotheresultsof abdominalcolor Dopplerultrasound，theywere divided into galltone group with 1 763 women and non-galstone group with 21 216 women.The independent samples t -test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups，and the Mann-Whitney U test was used for comparison of nonnormallydistributedcontinuousdatabetweengroups；thechi-squaretestwasusedforcomparisonofcategoricaldatabetween groups.Themultivariate logisticregresion analysis，therestrictedcubicspline analysis，thesubgroup analysis，andmediating efect wereusedtoinvestigatetheassociationbetweenTyGindexandtherisofgalstonesinwomen.ResultsTheoeal prevalence rate of gallstones was 7.7% in women. Compared with the non-gallstone group，the gallstone group had significantly higher age，BMI，F(xiàn)PG，TG，TyG index，TC，Hb，BUN，UA，SCr，TC，and LDL-C（all Plt;0.05 ），and the women with diabetes， fatty liver，hypertension，and hyperuricemia were more likely to have galstones（all Plt;0.05 ）. The multivariate logistic regression analysis showed that based on the quartiles of TyG index，the risk of gallstones in the Q3（ ?8.97-9.38） group was1.38（ 95% （204號 confidence interval [CI]： 1.15—1.62， Plt;0.001 ）times that in theQ1（ lt; 8.63）group，and the risk of gallstones in the Q4（ ?9.38 ） group was 1.39 （95%CI： 1.16 - 1.68， P lt;0.001） times that in the Q1 group.After adjustment for all covariates，TyG index，as a continuous variable，showed an independent positive correlation with therisk of gallstones （odds ratio ?OR?=1.24 ， 95%CI 1.11 -1.39 ， P =0.004）.The restricted cubic spline curve revealed a significant nonlinear association between TyG index and the risk of gallstones （ P for non linear=O.OO8），and the threshold analysis showed statistical significance in the efectof TyG index below the inflection point of 8.95（OR=1.34， 95%CI： 1.15 -1.97 ， P =0.042）. The subgroup analysis showed that TyG index was significantly positively correlated with gallstones inwomen with a BMI o flt;25kg/m² ，an age oflt;50 years，an age of ? 50 years，the absence of diabetes or fatty liver，total cholesterollt;5.72 mmol/L，total bilirubinlt;21 μmol/L ，a hemoglobin level of 110-150g/L ， and blood urea nitrogenlt;7.5 ||mol/L （all Plt;0.05 ）.A mediating analysis was performed for the subgroups with a statistically significant P value for interaction，and the results showed that BMI accounted for 23.0% of the mediating effect in the influence of TyG index on gallstones，and fatty liver and diabetes accounted for 15.7% and 21.0% ，respectively. ConclusionIn women，a higherTyGindexindicatesahigherriskofgalstones.LoweringTyGindexmayreducetheriskofgalstonesbyimproving nsulin sensitivity.

KeyWords：TriglycerideGlucose Index;Gallstones；InsulinResistance；Cross-Sectional Studies

Researchfunding：Jiangsu Basic Research Program（Natural ScienceFoundation）Youth Fund Project （BK2O240489）；Jiangsu Traditional Chinese Medicine Science and Technology Development Plan General Project（MS2023138）

膽囊結(jié)石是一種常見的肝膽系統(tǒng)疾病，21世紀(jì)全球患病率已達(dá) 6.1% ，其中女性人群患病率高于男性（ 7.6% Vs5.4% ）[1]。二者差異可能是由于女性雌激素參與肝臟膽固醇的合成代謝，增加膽汁中膽固醇飽和度，同時促進(jìn)膽固醇結(jié)晶核生成，最終導(dǎo)致膽囊結(jié)石形成[2-3]。膽囊結(jié)石會造成膽囊炎、膽管結(jié)石甚至膽囊癌等嚴(yán)重并發(fā)癥。中國一項納入6159例膽囊癌患者的研究顯示，女性患者為3912例 63.52% ），男性患者為2247例（ 36.48% ），女性和男性比例為 。因此，女性膽囊結(jié)石與并發(fā)癥預(yù)防問題值得關(guān)注。

胰島素抵抗（IR）參與諸多代謝性疾病的發(fā)生與發(fā)展，近年來受到廣泛關(guān)注。IR不僅與心血管疾病的發(fā)展和卒中風(fēng)險的增加有關(guān)，而且可能與膽囊結(jié)石的形成有一定程度的相關(guān)性[5]。甘油三酯-葡萄糖（triglyceride-glucose，TyG）指數(shù)是基于兩個簡單指標(biāo)空腹甘油三酯、空腹血糖水平得出的，其通常被作為一種評估IR的新指標(biāo)。近年來，在代謝性疾病研究領(lǐng)域，該指標(biāo)已在國內(nèi)外得到廣泛應(yīng)用[6-7]。TyG指數(shù)的優(yōu)勢在于其簡便性、經(jīng)濟(jì)性和高效率，易于在臨床實踐中應(yīng)用和推廣。

當(dāng)出現(xiàn)IR時，身體對胰島素的反應(yīng)就會減弱，這會引起血糖和血脂代謝水平的變化。這種代謝障礙可能使得膽汁的組成發(fā)生改變，從而提高膽囊結(jié)石發(fā)生概率[8]。同時也有多項研究表明，雌激素具有調(diào)節(jié)IR的功能[9-10]。因此，TyG指數(shù)可能與膽囊結(jié)石之間存在相關(guān)性，目前有關(guān)二者之間聯(lián)系的研究相對較少，尤其在女性人群中。本研究旨在通過橫斷面研究分析女性人群中，TyG指數(shù)與膽囊結(jié)石的相關(guān)性，為女性膽囊結(jié)石的防治提供新的思路與方法。

1資料與方法

1.1研究對象選擇2021年1月—2023年6月在蘇北人民醫(yī)院接受體檢的成年女性為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18周歲及以上；（2）完成血常規(guī)、生化指標(biāo)、腹部彩色多普勒超聲等所有體檢項目，且結(jié)果資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有肝硬化、肝內(nèi)外膽道結(jié)石或膽道畸形者；（2）B超報告膽囊顯影不清者；（3）妊娠期女性；（4）腫瘤病史者；（5）因各種原因膽囊已切除者。經(jīng)納入排除后，共收集22979例合格參與者的體檢數(shù)據(jù)。

1.2臨床資料的收集患者臨床資料包括年齡、BMI、空腹血糖（FPG）總膽紅素（TBi）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）血紅蛋白 Δ?Hb ）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、血肌酐（SCr）低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）有無脂肪肝、有無糖尿病、有無高尿酸血癥。臨床資料和既往病史主要通過蘇北人民醫(yī)院的HIS病歷系統(tǒng)獲取。TyG指數(shù) [TG（mg/dL）xFPG（mg/dL）/2][11]。

將 FPG≥7.0mmol/L 或有糖尿病既往病史的患者定義為糖尿病[12]。將血清 UA≥420μmol/L 或既往有高尿酸血癥病史的患者定義為高尿酸血癥[13]。HIS系統(tǒng)的門診或住院記錄中既往被診斷為高血壓的患者定義為高血壓。采用彩色多普勒超聲儀診斷膽囊結(jié)石和脂肪肝，由具有執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格證且執(zhí)業(yè)年資5年及以上的醫(yī)生對研究對象進(jìn)行檢查，并且由具有副高級或更高職稱的專家對體檢結(jié)果進(jìn)行復(fù)核，最終出具正式的體檢報告。膽囊結(jié)石的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《中國慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石內(nèi)科診療共識意見（2018年）》[14]。非酒精性脂肪性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《代謝相關(guān)（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）》[15]。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法使用R4.4.1軟件進(jìn)行圖形繪制，使用SPSS27.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對于符合正態(tài)分布的計量資料以 表示，兩組間對比采用成組 t 檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以 M（P₂₅～P₇₅） 表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料兩組間比較采用χ² 檢驗。 Plt;0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。采用多變量Logistic回歸分析來探索TyG指數(shù)與膽囊結(jié)石之間的關(guān)聯(lián)，共建立了3個模型。在模型1中，沒有調(diào)整協(xié)變量；

模型2根據(jù)年齡、BMI進(jìn)行了調(diào)整；模型3調(diào)整了年齡、BMI、糖尿病、脂肪肝、高血壓、LDL-C、高尿酸血癥、Hb、TBil、TC、BUN、 SCr 。將協(xié)變量調(diào)整為與模型3相同后，采用限制性立方樣條（restrictedcubicspline，RCS）將TyG指數(shù)與膽囊結(jié)石的劑量-反應(yīng)關(guān)系可視化，并針對拐點進(jìn)行閾值效應(yīng)分析。此外，以TyG指數(shù)的連續(xù)變量及四分位變量為依據(jù)，納入多變量Logistic回歸，以全面探究其與膽囊結(jié)石的關(guān)聯(lián)性。通過分層分析和交互分析進(jìn)行敏感性分析，增強(qiáng)這項研究的穩(wěn)健性。按年齡、BMI、TC、BUN、TBil、Hb、脂肪肝、糖尿病、高血壓分層進(jìn)行亞組分析，采用分層多元回歸分析，并加人交互項，檢驗亞組之間關(guān)聯(lián)的異質(zhì)性。最后在R-4.4.1軟件的mediation包中采用逐步系數(shù)檢驗回歸方法驗證不同子組變量對TyG指數(shù)與膽囊結(jié)石關(guān)系的中介作用。

2結(jié)果

2.1一般資料與生化指標(biāo)比較共納入22979例女性受試者，其中1763例被檢出患有膽囊結(jié)石，占總?cè)藬?shù)的7.7% 。膽囊結(jié)石組年齡、BMI、FPG、TG、TyG指數(shù)、TBil、Hb、BUN、UA、SCr、TC、LDL-C水平均高于非膽囊結(jié)石組1 P 值均 lt;0.05 ），且患有脂肪肝、糖尿病、高血壓和高尿酸血癥的人群更易患有膽囊結(jié)石（ P 值均 lt;0.001 ）（表1）。

2.2不同TyG指數(shù)水平女性膽囊結(jié)石患病率比較有22979例女性參與者根據(jù)TyG指數(shù)的四分位數(shù)將所有女性受試者分為4組，Q1組的TyG指數(shù)lt;8.630 ，

表1膽囊結(jié)石組和非膽囊結(jié)石組的一般資料比較

Table1 Comparison of general data between gallstone and non-gallst（

Q2組的TyG指數(shù) ?8.63 且 lt;8.97 1 n=5746 ），Q3組的TyG指數(shù) ?8.97 且lt;9.38（ n=5743 ），而Q4組的TyG指數(shù) ^?9.38 [ n=5745 ）。Q1組膽結(jié)石患病率為 4.2% （241例），Q2組為 5.5% （316例），Q3組為 8.8% （504例），Q4組最高，達(dá)到12.2% （702例）。不同TyG分組人群膽囊結(jié)石患病率差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （χ²=313.924，Plt;0.001） （圖1）。

2.3TyG指標(biāo)與女性膽囊結(jié)石的回歸分析在完全調(diào)整的模型（模型3）中，觀察到TyG指數(shù)與膽囊結(jié)石之間存在正相關(guān) （OR=1.24，95%CI：1.11～1.39，P=0.004） ，表明TyG指數(shù)每增加一個單位，膽囊結(jié)石的風(fēng)險增加 24% 。將TyG指數(shù)從連續(xù)變量轉(zhuǎn)換為分類變量（四分位數(shù)）。以TyG指數(shù)最低的Q1組作為對照組，經(jīng)過3次模型調(diào)整后，Q3和Q4組相對于Q1組的膽囊結(jié)石患病風(fēng)險分別增加到1.38倍 （95%CI;1.15～1.62，Plt;0.001） 和1.39倍 （表2）。隨后調(diào)整所有協(xié)變量進(jìn)行RCS回歸分析，血清TyG指數(shù)與膽囊結(jié)石患病率之間呈倒L型關(guān)聯(lián)（ ξ_P for nonlinear=0.008）（圖2）。

TyG指數(shù)與膽囊結(jié)石患病率之間存在非線性關(guān)系，確定臨界值 8.95 。當(dāng)TyG指數(shù) lt;8.95 時，觀察到與膽囊結(jié)石風(fēng)險顯著正相關(guān) 0.042）。然而，當(dāng)TyG指數(shù) ?8.95 時，未見TyG指數(shù)與膽結(jié)石之間存在顯著相關(guān)性 OR=0.97，95%CI：0.83～1.13 P=0.693 ）。

圖1不同TyG指數(shù)分組的女性膽囊結(jié)石患病率Figure1 The prevalence of gallstones in women acrossdifferent TyG index groups

2.4亞組分析進(jìn)一步根據(jù)受試者的年齡、BMI、脂肪肝、糖尿病、高血壓、TC、TBil、Hb、BUN進(jìn)行分層多變量回歸分析。與TyG指數(shù)相關(guān)的膽囊結(jié)石患病風(fēng)險在BMI、脂肪肝、糖尿病的不同亞組之間表現(xiàn)出顯著性差異（交互 P 值均 lt;0.05 （圖3）。從亞組分析中可以明顯看出，BMIlt;25kg/m² 、年齡 lt;50 歲、年齡 ?50 歲、無糖尿病、無脂肪肝、 TClt;5.72 mmol/L、TBil lt;21 μmol/L、Hb 110～150g/L 、BUNlt;7.5μmol/L 、有高血壓、無高血壓的參與者，其TyG指數(shù)與膽囊結(jié)石之間顯著正相關(guān)（ P 值均 lt;0.05 ）。隨后，對交互作用 P 值具有統(tǒng)計學(xué)意義的亞組進(jìn)行中介分析，結(jié)果顯示，在TyG指數(shù)對膽囊結(jié)石的影響中，BMI占中介效應(yīng)的 23.0% ，脂肪肝占 15.7% ，糖尿病占 21.0% 。

圖2TyG指數(shù)與女性膽囊結(jié)石患病風(fēng)險的RCS曲線 Figure2Therestrictedcubicspline（RCS）curve of the correlationbetweentheTyGindexandtheriskofgallstones in women

表2TyG指數(shù)與女性膽囊結(jié)石患病的相關(guān)性 Table2The correlation between the TyG index and the prevalence of gallstones in wome

3討論

本研究納人了22979例女性受試者，其中1763例被檢出患有膽囊結(jié)石，占總?cè)藬?shù)的 7.7% 。結(jié)果表明，TyG指數(shù)與女性膽囊結(jié)石之間存強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，即使在調(diào)整多種混雜因素后這種關(guān)聯(lián)依舊穩(wěn)定。RCS曲線和閾值分析評估了二者之間存在的非線性關(guān)系，確定閾值為 8.95 。因此，TyG指數(shù)或許可以成為女性膽囊結(jié)石流行病學(xué)調(diào)查的簡單指標(biāo)。

目前，膽囊結(jié)石與TyG之間的關(guān)聯(lián)尚未得到有效檢驗，我國一項多中心橫斷面研究顯示，TyG指數(shù)與膽石癥發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，但這一關(guān)聯(lián)在女性人群中并未達(dá)到顯著的程度[16]。然而國外多項研究表明，亞組分析中，女性膽結(jié)石風(fēng)險與TyG指數(shù)顯著相關(guān)，而在男性中則無顯著關(guān)聯(lián)[17-19]。女性患膽囊結(jié)石的比例比男性高，且女性膽囊癌發(fā)病率是男性的2～6倍，其原因可能與雌激素有關(guān)，雌激素促使膽汁淤積，形成結(jié)石。值得注意的是，患有膽囊結(jié)石的人群相較于未患膽囊結(jié)石的人群，其發(fā)展成膽囊癌的可能性高出12.7倍。此外，膽囊結(jié)石的大小及數(shù)量也直接與膽囊癌的發(fā)病風(fēng)險升高相關(guān)[20]。因此，對女性膽囊結(jié)石的預(yù)防和治療應(yīng)給予更多的關(guān)注和重視，其與TyG指數(shù)的關(guān)聯(lián)值得進(jìn)一步探討。

TyG通常被認(rèn)為是評估IR的新指標(biāo)[6]，且膽結(jié)石與IR之間的關(guān)聯(lián)一直是研究的熱點。研究表明，IR可能通過激活3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶——膽固醇合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)酶，從而促進(jìn)膽固醇的生物合成，進(jìn)而導(dǎo)致膽固醇結(jié)石的形成[21]。在一些觀察性研究中，IR也被發(fā)現(xiàn)是膽結(jié)石形成的獨立危險因素，且與體質(zhì)量無關(guān)[22-23]。根據(jù)2017—2020年美國全國健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查的數(shù)據(jù)，一項研究發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)與膽結(jié)石風(fēng)險的關(guān)聯(lián)閾值為8.98，低于此值時，TyG指數(shù)與膽結(jié)石風(fēng)險呈顯著正相關(guān)[17]。這一發(fā)現(xiàn)與筆者針對女性群體膽囊結(jié)石的研究結(jié)果高度一致，閾值設(shè)定為8.95。因此，TyG指數(shù)在低于8.95時的數(shù)值增高可能預(yù)示著膽囊結(jié)石風(fēng)險的增加，這可能為臨床上預(yù)測女性膽囊結(jié)石的風(fēng)險提供了一種新的思路，即將TyG指數(shù)視為一種潛在的工具。

IR與膽結(jié)石之間有著復(fù)雜的聯(lián)系。一項針對西班牙裔高危人群的研究表明，IR會導(dǎo)致膽固醇飽和的膽汁生成，改變膽囊功能并產(chǎn)生結(jié)石[24]。動物研究也發(fā)現(xiàn)，IR小鼠更容易形成膽固醇膽結(jié)石[21]。此外，瘦素也可能在這一過程中發(fā)揮了作用。瘦素與多種代謝疾病的產(chǎn)生和發(fā)展有關(guān)，尤其是肥胖和糖尿病，以及心血管疾病。體內(nèi)實驗和體外實驗均證明，瘦素可能通過調(diào)節(jié)膽汁酸代謝來影響膽石癥的形成[25-26]。此外，腸道微生物群也可能是一個潛在的中介因素。一項基礎(chǔ)實驗發(fā)現(xiàn)，IR程度較低的個體擬桿菌數(shù)量較多[27]。早期研究也表明，患有膽固醇結(jié)石的小鼠腸道菌群中厚壁菌門與擬桿菌門的比例顯著降低[28]。這表明腸道微生物失衡可能在膽固醇結(jié)石的發(fā)病過程中扮演著關(guān)鍵角色，并且與IR存在關(guān)聯(lián)。膽結(jié)石還有一個重要的危險因素是雌激素，雌激素可通過改善3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A基因的表達(dá)，促進(jìn)膽汁淤積與結(jié)石形成[29]。然而，本研究的年齡亞組分析中， ?50 歲女性的膽囊結(jié)石患病率高于 lt;50 歲人群，且與TyG指數(shù)的OR值亦高于 lt;50 歲人群。這可能與50歲后的女性大多已絕經(jīng)，而絕經(jīng)后雌激素對IR的保護(hù)作用下降有關(guān)[30]

此外，本研究表明，高血壓、糖尿病、脂肪肝、BMIgt;25kg/m² 人群具有更高的膽囊結(jié)石患病率。這些疾病均是代謝綜合征（MetS）的典型表現(xiàn)[31]。MetS的主要特點是代謝功能障礙的聚集性，包括葡萄糖耐量受損、血脂異常、高血壓和向心性肥胖[32]。一項孟德爾隨機(jī)化研究表明，MetS會增加膽石癥的發(fā)病率，尤其是在腹部肥胖的MetS 患者中[5]。本研究通過亞組分析和交互作用發(fā)現(xiàn)，BMI指數(shù)、糖尿病、脂肪肝均在TyG指數(shù)與女性膽囊結(jié)石的關(guān)系中發(fā)揮一定中介作用，TyG指數(shù)在無糖尿病、無脂肪肝、 BMIlt;25kg/m² 人群中與TyG指數(shù)顯著正相關(guān)，這與既往文獻(xiàn)[18-19]結(jié)果相符。這可能由于TyG指數(shù)能夠反映與IR發(fā)生發(fā)展有關(guān)的機(jī)體葡萄糖代謝、炎癥和氧化應(yīng)激情況。即使是非上述疾病的人群，這些代謝狀態(tài)的改變也可能導(dǎo)致TyG指數(shù)的升高，即IR可能先于以上癥狀發(fā)生。因此，TyG指數(shù)可能有助于評估和預(yù)測女性非糖尿病、非脂肪肝、 .BMIlt;25kg/m² 人群患膽囊結(jié)石的風(fēng)險。

本研究具有一定的局限性。首先，無法建立TyG指數(shù)與女性膽囊結(jié)石之間的因果聯(lián)系，這是由于橫斷面研究方法本身的局限性。其次，本研究的數(shù)據(jù)來源于體檢人群，未涵蓋參與者運(yùn)動、飲食、生活習(xí)慣、職業(yè)等信息，致使研究中混雜因素的考量可能不夠充分。未來研究需要通過多中心、前瞻性隊列驗證TyG指數(shù)在不同地理位置、種族和經(jīng)濟(jì)背景患者中的適用性。

綜上所述，本研究的創(chuàng)新之處在于發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)或可成為女性膽囊結(jié)石流行病學(xué)調(diào)查的簡單指標(biāo)。根據(jù)病史、癥狀及各相關(guān)檢測結(jié)果，對患者病情進(jìn)行初步的篩查，為指導(dǎo)下一步治療提供依據(jù)。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2024年2月6日經(jīng)由揚(yáng)州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院倫理審查委員會審批，批號：2024ky024 ，患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：章帥負(fù)責(zé)統(tǒng)計學(xué)分析，設(shè)計論文框架，起草論文；梁好負(fù)責(zé)統(tǒng)計學(xué)分析，繪制圖表；史茜菁、吳陽、董浩、陸戴龍負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集；劉軍負(fù)責(zé)論文修改；朱瀅負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-12-27：錄用日期：2025-01-14本文編輯：王亞南

引證本文：ZHANG S，LIU J，SHI XJ，et al.AssOciationbetween triglyceride-glucose indexand gallstonesinwomen：Across-sectional study[J].J Clin Hepatol，2025，41（7）：1407-1413.

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