急性肝衰竭血漿置換治療生存獲益的爭議與思考

Abstract：Acuteliverfailure（ALF）isararebutlife-threatening clinicalsydrome，andsupportivecareandlivertransplantation are currently the main treatment methods for ALF.Plasma exchange（PEX），asabloodpurificationtechnique，canremove inflammatorymediatorsandtoxins，anditisawidelyusedlternativethrapyforlivertransplantationiclinicalpractice.Studies haveshown thatPEXcanaleviate inflammatoryresponse，stabilizehemodynamics，andimprovesurvivalrateinALFpatients. However，amulticenterretrospectivecohortstudyintheUKpublishedinJournalofHepatologyinApril2025showedthatthere wasnoimprovementinoverallsurvivalbenefitortransplantatio-freesurvivalrateinALFpatientsafterEX，whichhasledto widespreaddebateintheacademicworld.Thisarticlereviews theadvancesintheapplicationofPEXinALFanddiscusesrelated controversial issues.

Key Words： Liver Failure，Acute；Plasma Exchange；Multiple Organ Failure；Liver Transplantation

Research funding：National Natural ScienceFoundationofChina（82170535）

1急性肝衰竭（acuteliverfailure，ALF）概述

ALF是指既往無慢性肝病的患者因急性肝細胞損傷導致的肝功能急劇惡化，表現為凝血功能障礙、肝性腦病及肝外多器官功能衰竭（multipleorgandysfunctionsyndrome，MOF）[1-2]。ALF是一種罕見但病情兇險的臨床綜合征，臨床上需與慢性肝病基礎上的急性失代償，即慢加急性肝衰竭嚴格區分，因ALF需要更及時的干預措施，時間敏感度較高，兩者的治療策略及預后存在顯著差異。

目前，ALF導致MOF的確切機制尚未完全闡明，但全身炎癥反應失調被認為是關鍵因素。研究發現，ALF患者的肝細胞大量壞死可釋放損傷相關分子模式（damage-associatedmolecularpattern，DAMP），激活促炎細胞因子級聯反應，進而加劇肝臟及全身免疫細胞的活化，形成炎癥風暴[3]。這一過程不僅加重肝損傷，還可誘發膿毒癥及MOF，是導致ALF患者死亡的主要原因[4]

ALF病死率較高，臨床管理核心在于維持重要器官功能、延緩MOF進展，同時爭取自發性肝細胞再生或等待肝移植機會[5-6]。近年來，重癥監護技術的進步及肝移植的廣泛應用已顯著改善ALF預后，肝移植后患者生存率超過 90%^[7-8] 。然而，供肝短缺及部分患者的移植禁忌證仍是主要限制因素，因此亟需探索肝移植的替代或過渡治療方案。但替代治療標準尚未統一明確，任何旨在替代衰竭肝臟的措施應具備肝臟的代謝和排泄功能，合成肝源性多肽和蛋白質，并減輕急性肝細胞損傷后先天免疫的激活。

2血漿置換（plasmaexchange，PEX）治療在ALF中的應用

PEX是一種通過清除血漿中的毒性物質（如炎癥介質、自身抗體等）并補充新鮮冰凍血漿或白蛋白的血液凈化技術[9-I0]。PEX被廣泛應用于免疫相關疾病的治療，并在ALF的綜合管理中顯示出潛在獲益。已有研究證實，高容量PEX（high volume plasma exchange，HVP）應用于ALF患者是安全有效的。一項多中心隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）納人182例ALF患者，相較于標準藥物治療患者，聯合HVP治療的患者肝性腦病嚴重程度降低、血流動力學更穩定、血管加壓藥需求減少，且住院生存率提升約 10%^[4] 。該研究首次證實PEX可使ALF患者生存獲益，支持PEX成為部分ALF患者的標準化治療。2022年，一項納入40例ALF患者的RCT結果表明，標準容量PEX治療后無移植生存率更高，促炎細胞因子水平、內毒素和DAMP顯著降低，抗炎細胞因子增加[]。既往大量研究均支持上述結論，鑒于ALF的罕見性，這似乎提示PEX是可以促進ALF患者結局顯著改善的標準治療[12-14]。此外，PEX與連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）均與 ALF無移植生存率的提升有關，二者可協同清除血氨和炎癥介質。最新研究顯示，CRRT和PEX聯合應用可能改善ALF相關MOF，降低ALF患者無移植死亡率[15]。一項關于ALF患兒的單中心回顧性研究顯示，PEX和CRRT聯合應用后血氨水平明顯改善， 83% 的患兒可通過自體肝臟或者肝移植康復[16]。類似的研究報道也顯示了二者聯合應用對肝功能和生存結局的改善作用[17-18]。

PEX的早期應用可能是阻止ALF進展的有效手段[19-20]。然而，PEX應用的最佳容量及持續時間尚無定論。相似標準的研究顯示，高容量或者低容量的PEX均可提升ALF患者生存率[4，21]。Larsen等[4]研究提出，持續的HVP可能進一步提升無移植存活率，但HVP持續時間過度延長可能導致功能性免疫抑制和敗血癥風險升高。

ALF導致的微循環衰竭可能是因壞死肝臟中細胞內物質廣泛釋放和血小板破壞引起的[22]，HVP不僅可遞送新鮮冷凍血漿以補充生理學上的重要物質，還可去除毒性因子以達到治療效果。多項研究支持HVP的有益作用，特別是在全身血流動力學方面，可能與細胞骨架成分、蛋白質或血管活性物質的清除有關[23]。ALF產生的非感染性炎性分子通過激活組蛋白相關DNA，促進急性肝細胞死亡后的先天免疫激活，而HVP可通過清除循環DAMP，抑制先天性免疫反應，單核細胞和中性粒細胞衍生的促炎介質水平在HVP后顯著減弱[4，24-25]，白細胞數量、全身炎癥反應綜合征和SOFA（序貫器官衰竭評分）一致下降，反映了HVP的免疫調節作用以及對MOF的限制作用，這似乎可以解釋HVP治療組患者在病程中對腎臟替代治療的需求更低[4]。一項單中心、回顧性研究顯示，ALF患者在HVP期間易發生嚴重的堿中毒、低血壓和低鈣血癥等不良反應[26]。Larsen等[4]提出膿毒癥、腦水腫和凝血病以及相關的體溫下降可能是PEX治療的主要并發癥，可能是由于免疫調節和血漿中抗生素的清除引起的。此外，雖然輸注新鮮冷凍血漿傳播疾病的風險較低，但仍不可完全排除。

3PEX治療有效性尚存爭議

2025年4月，JournalofHepatology發表了一項涵蓋英國全部三級肝移植中心ALF患者的多中心、回顧性隊列研究，該研究共納入ALF患者378例，其中接受PEX120例，結果顯示，PEX的總體生存獲益或無移植生存率未見改善，PEX僅在移植術前血流動力學穩定性方面顯示出改善作用（PEX后血管加壓藥需求顯著減少）[27]。本研究一經發表即引發學界激烈討論，多位學者指出該研究存在部分不合理之處，例如：研究納入的7個中心中，有2個中心未使用PEX管理ALF患者，加劇了研究的異質性風險；隊列使用傾向性匹配，降低了結論的權威性和說服力；患者從入院到肝移植的時間十分有限（2天），使用PEX的時機較晚，PEX的容量較低，影響了PEX的療效；患者器官衰竭程度較高，肝移植禁忌證的不統一（除外MOF）等。隨后，該研究團隊對上述問題均予以回復說明，強調了真實世界研究的方法學價值和研究結果的嚴謹性和可靠性，指出當前ALF治療中PEX應用存在的問題：治療時機不明確、適用人群篩選標準缺失、療效受早期腎臟替代治療等重癥監護技術的影響，呼呼開展國際多中心研究以建立精準化治療標準、風險獲益評估體系和最佳臨床實踐路徑[28]

由于ALF是一種罕見的異質性疾病，相關研究設計十分復雜，而治療方案缺乏標準化進一步加劇相關研究的異質性，是已有研究結論存在矛盾的主要原因。目前，國際指南尚未就PEX在ALF中的適用性達成一致，歐洲肝病學會亦未明確推薦其作為標準治療[2.29]。筆者認為，PEX在ALF中的應用是一個動態的概念，是否應用PEX取決于患者的臨床狀態，關鍵考慮因素是治療時機的選擇。PEX的療效在于其能夠有效地清除DMAP和毒素，限制炎癥風暴，并糾正MOF和膿毒癥。然而，一旦MOF發生，疾病預后將由器官衰竭和膿毒癥的嚴重程度決定。因此，當患者進展為MOF并需要大劑量的正性肌力藥物干預時，PEX的獲益可能會大大減少。

4小結與展望

近年來，關于ALF管理策略的討論日益增多，該病的罕見性和異質性為臨床研究帶來了巨大挑戰，未來亟需開展更多高質量RCT以明確PEX的最佳適應證、治療時機、置換容量及置換液選擇。此外，探索PEX與其他人工肝支持系統的聯合應用，或可為無法接受肝移植的ALF患者提供新的治療策略。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：楊笛負責撰寫論文；金清龍負責擬定寫作思路，指導論文撰寫并修改論文。

參考文獻：

[1]O’GRADY JG，SCHALMSW，WILLIAMSR.Acuteliver failure：Redefiningthesyndromes[J].Lancet，1993，342（8866）：273-275.DOl：10. 1016/0140-6736（93）91818-7.

[2]WENDONJ，CORDOBAJ，DHAWANA，etal.EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute （fulminant） liver failure[J].J Hepatol，2017，66（5）：1047-1081.DOl：10.1016/j.jhep.2016.12.003.

[3]ANTONIADESCG，BERRYPA，WENDONJA，etal.The importanceof immune dysfunction in determining outcome in acute liver failure[J].J Hepatol，2008，49（5）：845-861.DOl：10.1016/j.jhep.2008.08.009.

[4]LARSENFS，SCHMIDTLE，BERNSMEIERC，etal.High-volume plasma exchange inpatientswithacute liverfailure：Anopenrandomisedcontrolledtrial[J].JHepatol，2016，64（1）：69-78.DOl：10.1016/j.jhep.2015. 08.018.

[5]MAIWALLR，KULKARNI AV，ARABJP，etal.Acute liver failure[J]. Lancet，2024，404（10454）：789-802.D0l：10.1016/S0140-6736（24） 00693-7.

[6]STRAVITZRT，LEEWM.Acute liver failure[J].Lancet，2019，394 （10201）：869-881.DOI：10.1016/S0140-6736（19）31894-X.

L/」BEHNAL V，HYYHYLAINEN A，GEHA A，et aI.LeSSONS TrOm IOOK-DaCK inacute liver failure？A single centre experience of 3300 patients[J].J Hepatol，2013，59（1）： 74-80. DOl： 10.1016/jhep.2013.02.010.

[8]KARVELLAS CJ，LEVENTHAL TM， RAKELA JL， et al. Outcomes of patientswith acute liver failure listed for liver transplantation：Amulticenter prospective cohort analysis[J]. Liver Transpl，2023，29（3）：318-330. DOI： 10.1002/It.26563.

[9]WINTERS JL. Plasma exchange： Concepts，mechanisms，and an overviewof the AmericanSociety for Apheresisguidelines[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2012，2012： 7-12. DOl： 10.1182/asheducation-2012.1.7.

[10]CERVANTES CE， BLOCH EM， SPERATI CJ. Therapeutic plasma exchange： Core curriculum 2023[J].Am J Kidney Dis，2023，81（4）： 475- 492.DOl： 10.1053/j.ajkd.2022.10.017.

[11]MAIWALL R， BAJPAI M， SINGH A， et al. Standard-volume plasma exchange improves outcomes in patients with acute liver failure： A randomized controlld trial[J].ClinGastroenterol Hepatol，2022，20（4）：831- e854. DOl： 10.1016/j.cgh.2021.01.036.

[12]LARSEN FS， HANSEN BA，EJLERSEN E，et al. Cerebral blood flow，oxygen metabolism and transcranial Doppler sonography during highvolume plasmapheresis in fulminant hepatic failure[J].Eur JGastroenterol Hepatol，1996，8（3）： 261-265.DOl：10.1097/00042737-1996000- 00014.

[13] KONDRUP J， ALMDAL T，VILSTRUP H，et al. High volume plasma exchangein fulminant hepatic failure[J]. Int JArtif Organs，1992，15（11）： 669-676.

[14]LARSEN FS，EJLERSEN E，HANSEN BA，et al.Systemic vasCular resistance during high-volume plasmapheresis in patients with fulminant hepatic failure： Relationship with oxygen consumption[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol，1995，7（9）：887-892.

[15]VEERAMACHANENI H， SUBRAMANIAN RM. Combined high-dose continuousrenal replacement therapy and plasmaexchange inthemanagement of severe multiorgan system dysfunctionassociated with acute liver failure[J].Hepatology，2021，74（2）：1124-1126.DOl：10.1002/hep.31710.

[16]JACKSON C， CARLIN K， BLONDET N，et al. Continuous renal replacement therapyand therapeutic plasma exchange in pediatric liver failure [J].Eur JPediatr，2024，183（8）： 3289-3297. DOl： 10.1007/s00431-024- 05587-3.

[17]THANH NT， DAT NT， THINH TN，et al. Therapeutic plasma exchange andcontinuousrenal replacement therapyinpediatric dengueassociated acute liver failure：Acase series from Vietnam[J].Transfus Apher Sci，2023，62（2）： 103617.DOl： 10.1016/j.transci.2022.103617.

[18]BRAGANCA S， FERRAZ M， GERMANO N. Sequential use of high-volume plasma exchange and continuous renal replacement therapy in hepatitisBvirus-related acute liver failure：Acase report[J].GEPort J Gastroenterol，2022，30（Suppl2）： 32-38.DOl：10.1159/000527584.

[19]DING J，HAN LP，LOU XP，et al. Efectiveness ofcombining plasma exchange with plasma perfusion in acute fatty liver of pregnancy：Aretrospective analysis[J].Gynecol Obstet Invest，2015，79（2）：97-100.DOl： 10.1159/000368752.

[20]ALEXANDER EC，DEEP A.Therapeuticplasma exchange inchildren withacute liver failure（ALF）： Isittimefor incorporation intotheALFarmamentarium？[J].Pediatr Nephrol，2022，37（8）： 1775-1788. DOl： 10. 1007/s00467-021-05289-0.

[21]SINGH KA， KUMAR SE， ZACHARIAH UG，et al. SingIe-centre experience with low-volume plasma exchange and low-dose steroid to treat patientswithidiosyncratic drug-inducedacute liverfailure[J].JClin Exp Hepatol，2024，14（2）：101303.DOl：10.1016/j.jceh.2023.11.003.

[22]STRAVITZ RT，BOWLING R， BRADFORD RL，et al. Role of proCoagulant microparticles inmediating complicationsand outcome of acute liver injury/acute liver failure[J].Hepatology，2013，58（1）：304-313. DOl： 10. 1002/hep.26307.

[23]CLEMMESEN JO，GERBES AL，GULBERG V，et al. Hepatic blood flow and splanchnic oxygen consumption inpatients with liver failure.Effect ofhigh-volumeplasmapheresis[J].Hepatology，1999，29（2）：347-355. DOI：10.1002/hep.510290206.

[24]CRAIG DGN，LEEP，PRYDE EA，et al.Circulating apoptotic and necroticcell deathmarkers inpatientswithacute liver injury[J].Liver Int， 2011，31（8）：1127-1136. DOl：10.1111/j.1478-3231.2011.02528.×.

[25]WENZM，LIUY，LIF，etal.Circulating histonesexacerbate inflammation inmicewithacuteliverfailure[J].JCell Biochem，2013，114（10）：2384- 2391.DOl：10.1002/jcb.24588.

[26]COIRIERV，QUELVENQ，GUILLOTP，etal.Adverseeventsand outcomes of high-volume plasma exchange in 50 acute liver failure patients：A monocentric retrospective real-world study[J].J Clin Exp Hepatol，2025，15（1）：101934.DOl：10.1016/j.jceh.2024.101934.

[27]BURKEL，BERNALW，PIRANI T，etal.Plasma exchange does not improve overall survival in patientswithacute liver failure ina real-world cohort[J].JHepatol，2025，82（4）：615-621.DOl：10.1016/j.jhep.2024.09.034.

[28]BURKEL，ROWEI，BANGASH MN，et al.Reply to： Correspondence on