嗜酸性粒細(xì)胞在不同肝臟疾病中的作用

關(guān)鍵詞：肝疾病；粒細(xì)胞；嗜酸性細(xì)胞

Abstract：Liverdiseases havea high prevalencerateworldwidewithrelativelypoorlong-term clinicaloutcomesand have becomeoneof theleadingcausesofdiseaseburden and deatharound the world，which posessignificant chalenges to public health.Eosinophils（Eos）areaclassofhighlyconservedmultifunctional immunecelsthatplaycritical effectorrolesin alergicdiseases.Inrecentyears，an increasing amountof evidence hasshownthatEosplaysanimportant role in the pathogenesis of liverdiseases，exertinga protectiveorharmful efectindiffrentliverdiseases，whichhasbecomearesearch hotspotinthisfield.ThisarticleelaboratesontheroleandpotentialmechanismofactionofEosinliverdiseases，inorderto provideanew perspectivefor in-depth research on thepathogenesis of liver diseasesand laythe foundation for developing therapeutic strategies targeting Eos.

Keywords：Liver Diseases；Granulocytes；Oxyphil Cells

Researchfunding：GansuProvince Health Care Industry Research Program（GSWSKY2023-34）；SpecialProject forGraduate Supervisors of the 940th Hospital of the Joint Logistics Support Force of ChinesePLA（2023YXKY020）

肝臟是人體最大的實(shí)質(zhì)性器官，承擔(dān)代謝、解毒、合成和免疫調(diào)節(jié)等生理功能。然而，由于其復(fù)雜的生理機(jī)制和對(duì)外界刺激的高度敏感，肝臟易受病毒、毒素、代謝異常及免疫反應(yīng)等因素?fù)p傷，從而引發(fā)多種肝臟疾病。

據(jù)報(bào)道，肝臟疾病是全球第十一大致死原因，每年導(dǎo)致約200萬人死亡，占全球總死亡人數(shù)的 4%^[1-2] 。盡管近年來肝病的診斷和治療取得了顯著進(jìn)展，但一旦疾病進(jìn)展至肝衰竭階段，除肝移植外，目前仍缺乏有效的治療手段。嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil，Eos）是免疫系統(tǒng)中一類重要的免疫細(xì)胞，參與先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。既往研究表明，Eos在抗寄生蟲、細(xì)菌、病毒感染和腫瘤免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，并在哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸道疾病和嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征等疾病中具有病理作用[3]。近年來，越來越多的證據(jù)表明，Eos的浸潤(rùn)與肝臟疾病進(jìn)程之間存在密切關(guān)聯(lián)。這些免疫細(xì)胞通過釋放一系列細(xì)胞因子和趨化因子，調(diào)控著肝臟內(nèi)的免疫反應(yīng)以及炎癥的起始與演進(jìn)。同時(shí)，Eos還可通過激發(fā)肝細(xì)胞的增殖活性，加速其功能恢復(fù)，從而緩解肝組織損傷[46]。鑒于此，深入探究Eos在肝臟疾病中所扮演的角色及其潛在的作用機(jī)制，對(duì)于理解肝損傷的病理過程和開發(fā)新的治療策略具有重要意義。

1Eos結(jié)構(gòu)和功能

Eos是PaulEhrlich于1879年首次發(fā)現(xiàn)的一類多功能白細(xì)胞，其直徑為 10～16μm ，細(xì)胞核呈雙葉狀[7]。在健康個(gè)體中， Eos 占外周血白細(xì)胞總數(shù)的 1%～3% ，其分化發(fā)育受白細(xì)胞介素 和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等細(xì)胞因子的調(diào)控。成熟的Eos胞質(zhì)內(nèi)含有4種有毒顆粒：主要堿性蛋白（majorbasicprotein，MBP）、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）、嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶（eosinophil peroxidase，EPO）和嗜酸性粒細(xì)胞衍生的神經(jīng)毒素（eosinophilderivedneurotoxin，EDN）。其中，MBP可通過破壞細(xì)胞的脂質(zhì)雙層膜，刺激嗜堿性細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放組胺，激活中性粒細(xì)胞和血小板。ECP和EDN是催化RNA降解的核糖核酸酶，具有神經(jīng)毒性，在病毒感染中發(fā)揮作用。EPO作為一種陽離子毒素發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，能夠直接殺死寄生蟲[8-9]。在生理狀態(tài)下，Eos在循環(huán)系統(tǒng)中保持相對(duì)穩(wěn)定。然而，在過敏性疾病等病理?xiàng)l件下，Eos會(huì)發(fā)生顯著的脫顆粒反應(yīng)。此外，Eos還能夠分泌多種生物活性介質(zhì)，如細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子和脂質(zhì)介質(zhì)等，參與免疫調(diào)節(jié)和組織重塑過程。同時(shí)，Eos表面表達(dá)豐富的功能受體，包括模式識(shí)別受體、細(xì)胞因子受體、趨化因子/脂質(zhì)介質(zhì)受體、細(xì)胞表面受體、多種整合素和黏附分子受體等。這些受體能夠響應(yīng)多種信號(hào)，參與炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞間的相互作用[10-13]（圖1）。

2Eos在肝臟疾病中的作用

肝臟作為人體的核心代謝器官，在遭遇急性損傷時(shí)，其內(nèi)部免疫細(xì)胞的反應(yīng)機(jī)制至關(guān)重要。Eos作為免疫系統(tǒng)的重要成員，在減輕炎癥、促進(jìn)組織修復(fù)以及抗腫瘤方面的功能日益受到關(guān)注，成為近年來醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)[14-19]。越來越多的研究表明，Eos在肝臟疾病的病理生理過程中發(fā)揮了重要作用：一方面，通過釋放抗炎因子、保護(hù)受損肝組織并可能促進(jìn)組織再生修復(fù)來減輕肝損傷；另一方面，作為關(guān)鍵介質(zhì)參與肝臟疾病的發(fā)生與發(fā)展（表1）。

2.1藥物性肝損傷（DILI）DILI是指藥物或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟造成的損傷，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡[30]。在氟烷誘導(dǎo)的肝損傷小鼠模型中，Proctor等[20]發(fā)現(xiàn)氟烷處理后12小時(shí)內(nèi)，肝臟中即可檢測(cè)到Eos，且其浸潤(rùn)程度與肝損傷嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。同時(shí)，趨化因子

圖1Eos結(jié)構(gòu)Figure1 Eosinophils structure

表1Eos在不同肝臟疾病中的作用及機(jī)制

Table1RoleandmechanismofEOSindifferentliverdiseases

注：DILI，藥物性肝損傷;CCL，C-C基序趨化因子配體;APAP，對(duì)乙酰氨基酚;HIRI，肝缺血再灌注損傷;ILC2，2型先天淋巴細(xì)胞;AILD，自身免疫性肝病；NKT，自然殺傷T細(xì)胞； ConA ，刀豆球蛋白A；TNF- σ?α∝ ，腫瘤壞死因子、 ?α;HCC ，肝細(xì)胞癌。

CCL11和CCL24在氟烷處理后也顯著增加，提示其可能介導(dǎo)了Eos向肝臟的募集。然而，通過選擇性清除Eos或使用Eos缺陷型小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)血清ALT水平顯著降低，肝臟壞死病變明顯減輕。這一結(jié)果表明，Eos在氟烷誘導(dǎo)的肝損傷中可能發(fā)揮病理作用，直接或間接加劇了肝臟炎癥和損傷。與此結(jié)果相反的是， Xu 等[21-22]在APAP誘導(dǎo)的肝衰竭患者中，觀察到了Eos向肝臟募集的現(xiàn)象，而在健康肝組織中可檢測(cè)到的Eos很少。進(jìn)一步研究表明，肝內(nèi)皮細(xì)胞釋放的IL-33通過激活Eos分泌IL-4，進(jìn)而刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生CCL24，促進(jìn)更多Eos向肝臟募集，最終發(fā)揮肝保護(hù)作用。此外，研究發(fā)現(xiàn)，Eos還可通過激活p38MAPK/COX/NF- κB 信號(hào)軸誘導(dǎo)IL-4/IL-13的產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)，進(jìn)而有效防止APAP誘導(dǎo)的肝損傷。綜上所述，Eos在DILI中的作用復(fù)雜且多面，既可能具有病理作用，也可能發(fā)揮肝保護(hù)作用。這種差異可能與損傷機(jī)制、疾病階段以及微環(huán)境信號(hào)的不同有關(guān)，值得進(jìn)一步深人研究。

2.2肝缺血再灌注損傷（HIRI）HIRI是指肝組織在血流中斷后恢復(fù)供血時(shí)細(xì)胞損傷加重的過程，可能導(dǎo)致移植失敗、組織損傷，甚至肝衰竭[31]。損傷后的組織修復(fù)是一個(gè)復(fù)雜的過程，對(duì)生物體的生存至關(guān)重要。Yang等23發(fā)現(xiàn)，Eos在HIRI后持續(xù)存在，其積累高峰與肝細(xì)胞增殖高峰一致，而缺乏Eos會(huì)導(dǎo)致肝臟修復(fù)顯著延遲。深人研究發(fā)現(xiàn)，Eos通過分泌IL-4（而非IL-13），經(jīng)IL-4受體 ∝ 信號(hào)傳導(dǎo)，激活肝臟巨噬細(xì)胞產(chǎn)生肝素結(jié)合性表皮生長(zhǎng)因子，進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞增殖。Wang等24研究表明，原位肝移植或HIRI后，Eos在肝臟中迅速積累，而健康肝組織中未檢測(cè)到Eos。在Eos缺陷小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)肝缺血再灌注后損傷加劇。機(jī)制上，IL-33通過ST2受體刺激Eos產(chǎn)生IL-13，進(jìn)而抑制中性粒細(xì)胞的募集。Cao等[25]進(jìn)一步證明了ILC2與Eos間的相互作用在增強(qiáng)ILC2對(duì)HIRI肝保護(hù)作用中的重要性。研究發(fā)現(xiàn)，ILC2通過促進(jìn)IL-13依賴的抗炎巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)和IL-5依賴的嗜酸性粒細(xì)胞升高來預(yù)防HIRI。綜上所述，Eos在HIRI中發(fā)揮重要的肝保護(hù)作用，其通過促進(jìn)組織修復(fù)、抑制炎癥反應(yīng)以及調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，保護(hù)肝臟免受進(jìn)一步損傷。

2.3自身免疫性肝病（AILD）AILD是一種免疫介導(dǎo)的炎癥性肝病，可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化，甚至肝衰竭[32]。Louis等[33]發(fā)現(xiàn)NKT來源的IL-5和Eos在ConA誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性肝損傷中發(fā)揮病理作用。Li等26發(fā)現(xiàn)IL-15預(yù)處理能夠有效保護(hù)小鼠免受ConA誘導(dǎo)的致命性肝損傷，包括降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平、減輕肝壞死和肝細(xì)胞凋亡。這種保護(hù)作用與IL-15預(yù)處理減少了NKT衍生的IL-4、IL-5和TNF- α?α∝ 的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致Eos的浸潤(rùn)減少有關(guān)。Kremer等[27]報(bào)道，在注射ConA后9小時(shí)，野生型小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷，其肝損傷與Eos的積累相關(guān)。然而，在Smad3缺陷小鼠中，注射ConA后9小時(shí)的肝損傷顯著減輕。這種保護(hù)作用與早期輔助性T1和輔助性T2細(xì)胞因子產(chǎn)生減少，以及Eos積累減少有關(guān)。綜上所述，Eos在AILD中扮演著關(guān)鍵性角色，被視為一個(gè)重要的致病介質(zhì)。因此，通過抑制Eos的活性和功能，或者調(diào)節(jié)其在肝臟中的浸潤(rùn)和分布，有望成為治療AILD的新途徑。

2.4丙型肝炎HCV是一種嗜肝RNA病毒，可引發(fā)急性和慢性肝炎，導(dǎo)致進(jìn)行性肝損傷，最終可能進(jìn)展為肝硬化、失代償性肝病和 HCC^[34-35] 。Tarantino 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在147例慢性丙型肝炎患者中，46例 （31.3% ）存在肝臟Eos浸潤(rùn)，且有藥物使用史的患者發(fā)生Eos浸潤(rùn)的比值比為 4.02 Logistic回歸分析顯示，脂肪變性與Eos浸潤(rùn)及穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估評(píng)分獨(dú)立相關(guān)。此外，Scheuer評(píng)分 ??2 和 gt;1 的纖維化分期均與Eos浸潤(rùn)顯著相關(guān)。綜上所述，Eos浸潤(rùn)可能在HCV相關(guān)肝損傷和疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。雖然其具體機(jī)制尚未完全闡明，但這一發(fā)現(xiàn)為理解慢性丙型肝炎的異質(zhì)性病理過程提供了新視角，并為開發(fā)針對(duì)Eos的治療策略奠定了基礎(chǔ)。未來需結(jié)合多組學(xué)分析和功能實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步解析其在慢性肝病中的動(dòng)態(tài)作用。

2.5肝細(xì)胞癌（HCC）原發(fā)性肝癌是全球第七大常見癌癥，同時(shí)也是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因[36]。HCC是最常見的原發(fā)性肝癌類型，由于其高復(fù)發(fā)率及缺乏有效的治療藥物，患者的病死率居高不下[37]。研究發(fā)現(xiàn)，在正常小鼠中，表達(dá)eotaxin的MH134HCC細(xì)胞的生長(zhǎng)速度與對(duì)照組相似，然而，在IL-5轉(zhuǎn)基因小鼠中，表達(dá)eotaxin的MH134HCC細(xì)胞的生長(zhǎng)受到顯著抑制。隨后，使用抗 IL-5Rα 抗體和抗asialoGM1抗體的研究表明，嗜酸性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞參與了對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用。其抗腫瘤作用可能與Eos通過活性氧、顆粒蛋白、TNF- ∝ 和NKG2D介導(dǎo)的途徑殺傷腫瘤細(xì)胞有關(guān)[29]。研究人員基于TCGA數(shù)據(jù)庫對(duì)HCC患者進(jìn)行了ssGSEA分析，以探討Eos與肝癌之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)與HCC 患者生存率呈正相關(guān)[38]。一項(xiàng)研究表明，治療前較高的Eos計(jì)數(shù)可能預(yù)示著不可切除HCC患者對(duì)阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療具有更好的治療反應(yīng)[39]。綜上所述，Eos為HCC的預(yù)后評(píng)估和個(gè)體化治療提供了新的思路與潛在靶點(diǎn)。

3小結(jié)

肝臟作為人體最大的代謝器官，通過代謝內(nèi)源性和外源性物質(zhì)，在維持整個(gè)生物體的體內(nèi)平衡中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。Eos作為免疫細(xì)胞的一個(gè)亞群，在肝臟疾病中發(fā)揮“雙刃劍\"特性，既是病理進(jìn)程的重要參與者，也是治療策略創(chuàng)新的潛在突破口，對(duì)肝臟疾病的精準(zhǔn)治療具有重要意義。盡管近年來關(guān)于Eos在肝臟疾病中的研究取得了一定進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)。首先，在同一肝臟疾病的研究中，不同觀點(diǎn)和發(fā)現(xiàn)的差異背后的具體機(jī)制尚未完全闡明。其次，Eos在肝臟疾病中的具體作用機(jī)制尚未完全明確，尤其是其與其他免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）的相互作用尚需進(jìn)一步探究。最后，針對(duì)Eos的治療手段（如藥物干預(yù)、細(xì)胞療法和先進(jìn)的藥物遞送系統(tǒng)）目前仍處于研發(fā)的初級(jí)階段。未來可通過整合多組學(xué)（如空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和單細(xì)胞多組學(xué)）和人工智能等前沿方法，深入解析Eos在肝臟疾病中的精確作用機(jī)制，從而實(shí)現(xiàn)從“群體治療\"到“單細(xì)胞醫(yī)學(xué)”的跨越，為肝病治療提供全新的范式。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：邢國靜負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，撰寫論文；鄧淵、王麗菲、羅龍龍參與修改論文；王振、張照杰、楊妹霞、張婷負(fù)責(zé)歸納文獻(xiàn)；于曉輝、張久聰負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-11-21：錄用日期：2025-04-09本文編輯：王亞南引證本文：XING GJ，DENGY，WANGLF，etal.Therolesofeosinophilsindifferentliverdiseases[J].JClin Hepatol，2025，41（7）：1456-1460.邢國靜，鄧淵，王麗菲，等.嗜酸性粒細(xì)胞在不同肝臟疾病中的作用[J].臨床肝膽病雜志，2025，41（7）：1456-1460.