聚乙二醇洛塞那肽聯(lián)合二甲雙肌治療初診肥胖型2型 糖尿病的效果觀察

中圖分類號(hào) R587.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào)1671-0223（2025）16-1210-04

隨著生活方式的改變和人口老齡化的加劇，2型糖尿病（T2DM）的發(fā)病率持續(xù)攀升[。其中，肥胖型T2DM患者占據(jù)多數(shù)，他們不僅面臨血糖控制的挑戰(zhàn)，還常常伴發(fā)脂代謝紊亂和胰島素抵抗等問題，這些問題相互交織，進(jìn)一步增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者的健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅[。二甲雙胍被視為T2DM治療的首選藥物，憑借其多效性作用機(jī)制，在抑制肝臟葡萄糖生成、促進(jìn)外周組織攝取并利用葡萄糖、改善胰島素抵抗等方面展現(xiàn)出較好效果，同時(shí)還具有減輕體重、降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)等額外益處[3。然而，部分T2DM患者在單獨(dú)使用二甲雙胍治療后，其血糖水平仍未達(dá)到預(yù)期的控制目標(biāo)，此時(shí)需考慮聯(lián)合用藥策略以進(jìn)一步優(yōu)化治療效果。聚乙二醇洛塞那肽（PEX168）注射液屬于新型的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，通過激活GLP-1受體，能夠促進(jìn)胰島素的分泌功能，并同步抑制胰高血糖素的釋放，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)血糖水平的雙重調(diào)控，有效降低患者的血糖水平；此外，還具有減輕體重、改善血脂譜和降低血壓等多重益處，這對(duì)于肥胖型T2DM患者來說尤為重要[4。本研究通過臨床對(duì)比試驗(yàn)，探討PEX168注射液聯(lián)合二甲雙胍治療初診肥胖型T2DM患者的控糖效果以及對(duì)脂代謝和胰島素抵抗的影響。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2023年1月－2024年8月接受治療的80例肥胖型T2DM患者，根據(jù)組間基線資料均衡可比的原則，采用抽簽的方式隨機(jī)分成二甲雙胍組和聯(lián)合治療組，各40例。二甲雙胍組中女18例，男22例；年齡 42～61 歲，平均 51.45±2.83 歲；病程1～9年，平均 4.77±1.05 年。聯(lián)合治療組女19例，男21例；年齡 43～60 歲，平均 51.58±2.66 歲；病程 1～8 年，平均 4.64±0.91 年。兩組患者的基本信息比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）。所有患者及家屬知情并自愿簽署知情同意書；研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)： ① 符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]； ② 年齡 ?18 歲； ③ 體質(zhì)量指數(shù)（ BMI）≥28 。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)： ① 繼發(fā)性肥胖； ② 合并嚴(yán)重心腦血管疾病； ③ 有相關(guān)藥物過敏史； ④ 存在認(rèn)知功能障礙； ⑤ 處于哺乳期或妊娠期的女性。

1.2治療方法

1.2.1二甲雙胍組患者接受調(diào)節(jié)血壓、預(yù)防心腦血管病變等基礎(chǔ)治療，并接受均衡營養(yǎng)搭配、定時(shí)定量進(jìn)餐、有氧運(yùn)動(dòng)等生活方式指導(dǎo)。口服鹽酸二甲雙胍片（北京協(xié)和藥廠，國藥準(zhǔn)字H11020976，規(guī)格 0.25g/ 片），每次2片，每日2次。

1.2.2聯(lián)合治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用PEX168注射液，予以皮下注射聚乙二醇洛塞那肽注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20190024，0.5ml：0.1mg ），每周1次，每次 0.2mg 。兩組患者療程均為3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

（1）血糖指標(biāo)：于治療前后，采集兩組患者空腹肘靜脈血，靜置 30min 后離心，取血清，采用免疫比濁法檢測糖化血紅蛋白（ HbA_lc ）水平；同時(shí)采集患者空腹指尖末梢血，使用血糖儀檢測空腹血糖（FBG）水平；為檢測餐后2h血糖（2hPG），要求患者在檢測前 2～3d 保持相同的飲食和運(yùn)動(dòng)量，檢測當(dāng)日進(jìn)食含 75g 碳水化合物的標(biāo)準(zhǔn)餐，并于 30min 內(nèi)完成進(jìn)食，餐后禁止劇烈運(yùn)動(dòng)，于2h后采集指尖末梢血進(jìn)行檢測。

（2）脂代謝指標(biāo)：采用全自動(dòng)生化分析儀檢測上述血清樣本中高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）及總膽固醇（TC）水平。

（3）胰島素功能指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定上述血清中空腹胰島素（FINS）水平，并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和 β 細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA- β ）。計(jì)算公式： HOMA-β=（ 20×FINS） /（FBG-3.5）；HOMA-IR Ψ=Ψ （ FBG×FINS ） /22.5 。

（4）不良反應(yīng)發(fā)生率：包括惡心、頭痛、腹瀉等不良反應(yīng)。

1.4數(shù)據(jù)分析

運(yùn)用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料計(jì)算百分率（ % ），組間率比較采用 χ² 檢驗(yàn);計(jì)量資料用“均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差”表示，組間均數(shù)比較采用 t 檢驗(yàn)。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者血糖指標(biāo)比較

治療前，兩組患者 HbA_lc 、FBG、2hPG各項(xiàng)血糖指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）；治療后，兩組患者 HbA_lc 、FBG、2hPG均降低，且聯(lián)合治療組均低于二甲雙胍組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。見表1。

表1兩組患者治療前后血糖指標(biāo)比較

2.2兩組患者脂代謝指標(biāo)比較

治療前，兩組患者TG、TC、HDL-C、LDL-C各項(xiàng)脂代謝指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）。治療后，兩組患者HDL-C均升高，且聯(lián)合治療組高于二甲雙胍組；而TG、TC和LDL-C均降低，且聯(lián)合治療組低于二甲雙胍組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。見表2。

2.3兩組患者胰島素功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者HOMA- β 、HOMA-IR各項(xiàng)胰島素功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）。治療后，兩組患者HOMA- β 均升高，且聯(lián)合治療組高于二甲雙胍組；而HOMA-IR均降低，且聯(lián)合治療組低于二甲雙胍組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）。見表3。

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ），見表4。

表2兩組患者治療前后脂代謝指標(biāo)比較（mmol/L）

表3兩組患者胰島素功能指標(biāo)比較

表4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3討論

肥胖構(gòu)成T2DM的重大風(fēng)險(xiǎn)要素，與其發(fā)病進(jìn)程密切相關(guān)。肥胖型T2DM患者血糖控制難度更大，且易出現(xiàn)心血管疾病、高血壓、高血脂等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響預(yù)后。二甲雙胍作用于肝臟，抑制其葡萄糖的產(chǎn)生、提升機(jī)體對(duì)胰島素的反應(yīng)性、促進(jìn)葡萄糖在體內(nèi)的有效攝取與利用，從而達(dá)到降糖的目的，還具有心血管保護(hù)作用。PEX168為新型的GLP-1受體激動(dòng)劑，通過與GLP-1受體特異性結(jié)合，有效控制血糖并改善代謝紊亂8。本研究中，兩組患者治療后的HbA_lc 、FBG和2hPG均降低，且聯(lián)合治療組低于二甲雙胍組。PEX168通過與胰島 β 細(xì)胞上的GLP-1受體結(jié)合，激活信號(hào)通路，促進(jìn)胰島素在血糖升高時(shí)的分泌，有效降低FBG與2hPG；與胰島 ∝ 細(xì)胞上的GLP-1受體相互作用，減少胰高血糖素分泌，從而減少肝臟對(duì)葡萄糖的釋放量，實(shí)現(xiàn)血糖水平的有效調(diào)控；減緩胃排空速度，降低食物中葡萄糖的吸收速率，控制2hPG升高，并作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，增加飽腹感，對(duì)減輕體重具有積極作用，改善胰島素抵抗，降低血糖。二甲雙胍能夠抑制肝臟中的糖異生途徑和肝糖原的分解過程，減少非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)化為葡萄糖，降低FBG；增強(qiáng)外周組織（肌肉、脂肪等）對(duì)胰島素的敏感性，促進(jìn)葡萄糖的攝取和利用，降低2hPG及HbA_lc 水平。此外，二甲雙胍還具有抑制腸道對(duì)葡萄糖吸收的作用，進(jìn)一步控制2hPG升高。兩者聯(lián)合可從多個(gè)層面協(xié)同發(fā)揮降糖作用，有效降低初診肥胖型T2DM患者的 HbA_lc 、FBG和2hPG水平，實(shí)現(xiàn)更全面的血糖控制。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的HDL-C升高，且聯(lián)合治療組較二甲雙胍組高；TG、TC和LDL-C均降低，且聯(lián)合治療組比二甲雙胍組低。二甲雙胍能夠激活A(yù)MPK信號(hào)通路，抑制乙酰輔酶A羧化酶活性，促進(jìn)脂肪細(xì)胞內(nèi)的脂肪氧化分解，降低脂肪酸合成與肝臟TG水平；抑制肝臟內(nèi)脂肪酸和TG 的合成，減少糖異生過程中產(chǎn)生的中間產(chǎn)物用于脂肪酸合成的原料，進(jìn)而調(diào)控TG和TC水平。此外，二甲雙胍能夠增強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素的響應(yīng)能力，提升胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，抑制脂肪細(xì)胞過度分解，減少游離脂肪酸進(jìn)入肝臟，減輕肝臟脂肪代謝負(fù)擔(dān)，調(diào)節(jié)血脂水平；促進(jìn)HDL-C載脂蛋白合成，改善血管內(nèi)皮功能，提升HDL-C水平。PEX168能夠促進(jìn)胰島素的分泌，進(jìn)而抑制脂肪組織的分解過程，減少游離脂肪酸的釋放，并降低肝臟TG的合成；抑制胰高血糖素的分泌，進(jìn)一步影響脂肪動(dòng)員和肝臟糖異生過程，間接調(diào)節(jié)脂肪代謝；通過影響肝臟脂蛋白的合成與分泌，特別是減少極低密度脂蛋白（VLDL的合成和分泌，來降低血液中TG水平。同時(shí)，它還可能通過調(diào)節(jié)脂蛋白脂肪酶等酶的活性，促進(jìn)TG的水解和清除，維持HDL-C和LDL-C的代謝平衡；通過促進(jìn)脂肪酸氧化，減少脂肪蓄積和TG合成原料供應(yīng)，降低TG和TC水平。二者聯(lián)用從減少肝臟脂質(zhì)合成、改善胰島素抵抗、促進(jìn)脂肪酸氧化及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝基因表達(dá)等多個(gè)環(huán)節(jié)協(xié)同作用，全面改善脂代謝紊亂[。持久的高血糖狀態(tài)會(huì)對(duì)胰島 β （204號(hào)細(xì)胞造成毒性損害，抑制其功能[10-]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后HOMA- β 升高，且聯(lián)合治療組比二甲雙胍組高；HOMA-IR降低，且聯(lián)合治療組較二甲雙胍組低。二甲雙胍通過激活A(yù)MPK信號(hào)通路，增強(qiáng)肌肉、脂肪等外周組織對(duì)胰島素的敏感性，促使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位，加強(qiáng)葡萄糖的攝取與利用效率，降低肝臟葡萄糖輸出，減輕血糖毒性，促進(jìn) β 細(xì)胞功能恢復(fù)，提高胰島素分泌效率；調(diào)節(jié)與糖代謝和胰島素作用相關(guān)的基因表達(dá)水平，促進(jìn)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)過程，降低HOMA-IR。PEX168與GLP-1受體結(jié)合，觸發(fā)PI3K/Akt等信號(hào)通路的激活，促進(jìn) β 細(xì)胞分泌胰島素，增強(qiáng) β 細(xì)胞功能。其以葡萄糖濃度為依賴因素，調(diào)控胰島素的分泌量，增強(qiáng) β 細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，實(shí)現(xiàn)血糖與胰島素分泌的精準(zhǔn)匹配，優(yōu)化HOMA- β 值，并改善胰島素抵抗，降低HOMA-IR。通過抑制胰高血糖素的釋放、減緩胃排空速度，進(jìn)而降低肝臟葡萄糖的輸出量并減少食物中葡萄糖的吸收程度，降低血糖，減輕β細(xì)胞負(fù)荷，促進(jìn)功能恢復(fù)。兩者聯(lián)用可以有效改善胰島素抵抗，促進(jìn) β 細(xì)胞功能。本研究中，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較接近，表明PEX168注射液聯(lián)合二甲雙胍治療具有較高的安全性。

綜上所述，PEX168注射液聯(lián)合二甲雙胍治療初診肥胖型T2DM患者具有較好的控糖效果，能夠改善脂代謝和胰島素抵抗，且用藥安全性較高。

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[2025-04-09收稿]