薄荷醇藥理學研究進展

中圖分類號R961.1 文獻標識碼A 文章編號 1007-7731（2025）16-0082-07

DOI號 10.16377/j.cnki.issn1007-7731.2025.16.018

AbstractPeppermint is an important medicinal and economic crop with high value-added potential in deep processing.Menthol，its primary volatile component，possesss various biological activities.The research progressof menthol onthepharmacology，including pharmacokinetics，pharmacodynamics，pharmaceuticsandtoxicologywere reviewed based onrelevant literature.In terms of pharmacokinetics，theareaunder the curve （AUC）of menthol is relatively low，and the mean residence time（MRT） and elimination half-life（（ ¹1/2 ）areshort，indicating that itis metabolizedrapidlyinthebody.Intermsofpharmacodynamics，itexertsantibacterial efects byinfluencing thecontents of phosphatidylcholineand othercomponents inbacterialcellmembranes;ithas certainantiviral effectsand enhances the immune system;itinfluences theformationoffungal biofilmsand has good inhibitory efectson fungi such as Trichophyton and Microsporum canis; it reduces the mRNA levels of inflammatory cytokines （TNF- α ， IL-6 and IL-1β） incellsand increases theactivityof antioxidant enzymessuchassuperoxidedismutase （SOD），exertingantiinflammatoryefects;itpromotesapoptosisofcancercelsand inhibitstheirproliferationand migration；it exerts analgesic effects by regulating calcium （ Ca²⁺ ）and sodium （Na⁺） ）channels in nerve cells; and it has other pharmacological activitiesincludingantiparasitic，antioxidantandneuroregulatoryeffects.Inpharmaceutics，menthol，asanefficient penetrationenhancer，enhances the transportcapacityof the blood-brain barrier，lymphaticpermeability，intestinal epithelialbarierandskinpermeabilitybarrierbydown-regulatingthelevelsof tight junctionproteins （ZO-1，Ocludin， Claudin- ? ）. In toxicology，the median lethal dose （LD₅₀ ）of this substance in rats and mice is higher than 4000mg/kg indicating highsafety;however，long term excesive usemay cause adverse reactions such asreducing the tensionof the esophageal，esophagealand gastricsphincters.Thisarticle provides areferenceforthefurther promotionandapplication of menthol.

Keywordsmenthol;biological activity;antioxidant; neuroregulation

薄荷為唇形科多年生草本植物，具有較高的經濟價值，在安徽等地區均有種植，其產業發展對促進區域農業經濟增長等具有重要意義。其中，薄荷醇（Menthol， C₁₀H₂₀O ）是其主要的揮發性成分之一。該成分作為一種環狀單萜醇（CAS：2216-51-5，EINECS：218-690-9，FEMA：2665），具有抗菌、抗炎等多種藥理活性。其被廣泛應用于藥劑開發、化妝品制作、食品調味、農藥調配等行業。近年來，越來越多的研究人員認識到中草藥特定有效成分在重大疾病防治中具有重要作用，開發并利用中藥藥理活性成為研究熱點。目前關于薄荷成分的研究主要集中在薄荷精油、薄荷葉的有效成分分析方面。關于薄荷醇的藥動學、藥效學、毒理學等研究較少。因此，本文利用PubMed、WebofScience、GoogleScholar、Scopus等數據庫，以Menthol為關鍵詞，基于檢索文獻對薄荷醇的藥理研究進行綜述，為加快其開發應用提供參考。

1藥動學

文獻檢索發現，關于薄荷醇的藥動學研究較少，可能是因為薄荷醇在藥劑中大多作為輔料使用。結合數據庫文獻總結的薄荷醇藥動學參數如表1所示。由表1可知，薄荷醇藥時曲線下面積（AUC）較低，說明該藥口服吸收率較低；平均滯留時間（MRT）和消除半衰期 （T_1/2） 均較短。說明該藥在體內代謝較快，其口服吸收迅速，可在血漿中快速達最高濃度，體內清除和排泄均較快，不會在體內蓄積。此外，薄荷醇不同制劑的藥動學參數較為接近。Mascher等研究表明，薄荷醇腸溶膠囊和普通薄荷醇膠囊具有相似的生物利用度。

表1不同給藥劑量薄荷醇主要藥動學參數

注： C_max 為最高血藥濃度； T_max 為達峰時間。

2藥效學

薄荷醇作為傳統芳香性中藥代表性藥物之一，其應用時間較長。本文結合相關文獻，對其抗菌、抗病毒等活性作用進行分析，為其進一步開發應用提供參考。

2.1 抗菌作用

細菌感染性疾病可導致多種局部或全身性炎癥變化，如肺炎、腦膜炎、細菌性痢疾、泌尿系統感染、骨關節感染等。薄荷醇作為芳香代表性藥物，已被證實對多種病原菌具有一定的抗菌活性。Trombetta等5采用微量肉湯稀釋法，測得薄荷醇對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌的最低抑菌濃度（MIC）分別為0.62，2.5mg/mL 。其作用機制是通過影響細菌細胞膜磷脂酰膽堿的含量，進而改變細胞膜通透性和細胞內物質含量。Desam等研究表明，薄荷醇對李斯特氏菌、肺炎克雷伯菌、鏈球菌、大腸桿菌、金葡菌的MIC在 0.5～2.0μg/mL ，說明薄荷醇具有較好的抗菌潛力。

薄荷醇除本身具有良好的抗菌作用外，與其他抗菌藥有明顯的協同作用。Pemmaraju等7利用棋盤法證實了薄荷醇可顯著增強氟康唑對白念珠菌的抑菌作用，二者聯合使用可影響細菌生物膜的形成，對降低細菌耐藥性具有積極意義。Mahmoudi等8研究發現，薄荷醇與環丙沙星和亞胺培南聯用時，可使鮑氏不動桿菌的MIC分別降低4倍和8倍。此外，薄荷醇通過抑制細菌外排泵的表達，使致病菌株對亞胺培南的耐藥性降低8。Neagu等研究發現，該物質可增加傳統抗生素對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和銅綠假單胞菌的抗菌作用。同時，該物質常被開發成滲透促進劑，用于促進抗菌藥物經皮膚、腸道等黏膜或屏障組織的吸收，因此薄荷醇作為藥用輔料同樣具有優秀的抗菌增強效應。

2.2 抗病毒作用

病毒可通過多種途徑侵入機體，并在宿主細胞中增殖，從而導致多種炎癥損傷性局部疾病以及全身中毒癥狀。David等[1o構建了柯薩奇病毒B（CVB）感染小鼠模型，并灌胃 100mg/kg 的薄荷醇，發現該物質具有顯著的抗病毒作用，還能增強小鼠機體免疫，減少器官炎癥與組織損傷。其作為藥用輔料添加到連花清瘟膠囊或顆粒中可增強抗病毒作用。富含薄荷醇精油的藥物常用于治療病毒感染，Schuhmacher等[11]采用空斑減少試驗和病毒懸浮試驗證實富含薄荷醇精油對單純皰疹病毒1型（HSV-1）和2型（HSV-2）具有較好的抑制作用。

2.3 抗真菌作用

真菌感染分為淺部真菌和深部真菌感染，會引起紅斑、丘疹、水皰及脫屑等癥狀。薄荷醇對多種真菌具有較好的抑制作用，其在該方面研究較為廣泛。Moleyar等[12]研究表明， 400μg/L 的薄荷醇處理 48h 對匍匐莖根霉孢子具有顯著的致死作用。Ramsewak等[3研究表明，薄荷醇對毛癬菌、犬小孢子菌、毛癬表皮菌、表皮菌以及灰霉病菌和果霉病菌均具有較好的抑制作用。Sabzghabaee等l4研究發現，使用 5% 薄荷醇可以增加 2% 克霉唑乳膏的藥效，緩解紅斑和膿皰等癥狀。Dambolena等[15探究了不同薄荷醇立體異構體的抗真菌效應，發現其具有較好的抗黃萎病鐮刀菌作用，MIC在 1.5～ 2.0mg/mL ；其中， 200mg/L 薄荷醇可使黃萎病菌的生長速度降低 75% 。Jakub等[16研究發現，薄荷醇可以擾亂和抑制真菌生物膜的形成，具有良好的抗真菌和抗黏著作用。

2.4抗炎活性

炎癥是外界物理、化學或生物等因素刺激機體產生一種防御反應，表現為紅、腫、熱、痛和功能障礙等。Juergens等[17證實了不同結構薄荷醇均具有較好的抗炎作用， 7mg/mL 薄荷醇可使炎癥中間產物前列腺素E2、白三烯和花生四烯酸含量分別降低56.6%，64.4% 和 64.2% 。炎癥反應中，瞬時受體電位陽離子通道亞家族V成員1（TRPV1）的高表達會加劇疼痛、熱等癥狀。Takaishi等18研究表明，薄荷醇可以下調細胞中TRPV1的表達水平，進而緩解炎癥反應。Zhang等研究表明，薄荷醇通過降低食管上皮細胞中TRPV1的表達量，從而有效緩解胃酸反流引起的炎癥反應。Rozza等20評估了 0.5% 薄荷醇乳膏對皮膚創傷性炎癥的治療效果，結果發現，薄荷醇可以顯著降低炎癥細胞因子TNF- ∝ 、IL-6和IL-1β的mRNA水平；增加超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽還原酶（GR）、谷胱甘肽過氧化物酶（ GPx ））和還原型谷胱甘肽（GSH）等抗氧化酶的含量。Liu等[21研究表明，薄荷醇可激活炎癥細胞的AMPK-ULK1和AMPK-Nrf-2通路，以維持細胞自噬水平，對乳腺炎具有較好的緩解作用。細胞 Ca²⁺，Na⁺，K⁺ 等離子通道水平對炎癥過程具有調節作用。Umezu等[22研究發現，薄荷醇可以通過改變 Ca²⁺ 和 Na⁺ 通道水平發揮抗炎作用。此外，薄荷醇還可以影響細胞TRPV3、TRPA1、TRPM8等受體的表達，對胃腸炎、皮膚黏膜炎癥、多種慢性炎癥、肺炎、乳腺炎等具有較好的緩解作用。

2.5 抗腫瘤作用

多項研究顯示，薄荷醇是未來開發抗癌藥物的有機化合物。Wang等[23研究發現，薄荷醇對前列腺癌細胞（DU145）的生長有較為明顯的抑制作用，其可以作用TRPM8和TRPA1的靶點，誘導腫瘤細胞周期阻滯在G0/G1期；同時，通過下調黏附激酶抑制DU145細胞的遷移。Lu等24研究發現，薄荷醇對小鼠白血病WEHI-3細胞的細胞毒性呈劑量依賴性，在薄荷醇的作用下，Mac-3和CD11b標志物含量降低，說明巨噬細胞和粒細胞前體分化受到抑制。Liu等[25研究表明，薄荷醇可以激活非小細胞肺癌模型A459和H1299細胞Akt信號通路，促進癌細胞凋亡并抑制其增殖和遷移。Charoensedtasin等[2研究表明，薄荷醇可以作用于ATG3和Caspase-3，從而誘導急性白血病細胞的凋亡。此外，多項研究表明，薄荷醇與化療藥物之間相互作用，對增加腫瘤化療效果、降低耐藥性具有重要意義。P糖蛋白（P-gp）是一種ATP結合盒轉運蛋白，參與抗癌藥物外排。Eid等[27]研究發現，薄荷醇可以降低癌細胞Caco-2和CEM/ADR5000中 P-gp 的表達量。Naksawat等28研究發現，薄荷醇聯合柔紅霉素對白血病細胞系NB4及Molt-4有協同細胞毒性作用；其通過上調Caspase-3、BAX、p53和下調MDM2誘導細胞凋亡；通過上調ATG3和下調mTOR誘導腫瘤細胞自噬。

2.6鎮痛作用

疼痛是組織損傷引起的一種不愉快的主觀感覺，可累及全身各部位、組織和器官。Stengel等[29和Binder等[30研究表明，薄荷醇的應用可顯著降低人的冷痛和熱痛感覺以及機械疼痛閾值。Li等31和Galeotti等32研究表明，薄荷醇可抑制神經元膜的Ca²⁺ 內流，從而激活瞬時受體電位陽離子通道亞家族成員8（TRPM8），減輕神經損傷或化學刺激后的機械性異位性痛覺和熱痛覺；同時，其可通過調節神經系統的 γ -氨基丁酸（GABA）和甘氨酸受體產生鎮痛效果。神經遞質傳遞是疼痛的重要過程，Pan等[33]研究表明，薄荷醇可以阻斷神經細胞的電壓門控Ca²⁺ 和 Na⁺ 通道，抑制GABA等神經遞質的傳遞，從而降低神經元興奮性，進而對炎癥性疼痛產生中樞鎮痛作用。其鎮痛效果與其立體異構體、濃度、作用時間密切相關[34]

2.7止癢作用

瘙癢是常見的疾病癥狀，目前已有多種基于薄荷醇的止癢產品應用于其治療。Bromm等35研究表明，局部應用 1% 薄荷醇能達到與冷卻皮膚 2～4^°C 以及降低組胺濃度相似的止癢效果。組胺、 γ -干擾素 （IFN-γ ）和白細胞介素-6（IL-6）是瘙癢相關因子。Henderson等研究表明[3，局部應用薄荷醇可以降低上述因子的釋放與含量。

2.8其他藥理活性

Choudhary等[37研究表明，薄荷醇能顯著增強線蟲的毒性作用。其對線蟲體內的煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR）展現出較強的選擇性作用。Fabbri等[38利用正戊醇設計了薄荷醇前藥，提高了其親脂性，增加了薄荷醇對引起肺泡型棘球蜘病的病原體多房棘球絳蟲的抗蟲活性。Bastaki等[39]研究發現，薄荷醇具有抗氧化特性，通過提升細胞內的GSH水平，減少丙二醛（MDA）的生成，從而有效抑制脂質過氧化反應，保護細胞免受氧化應激的侵害。Matouk等40研究顯示，薄荷醇能夠調節炎癥介質的表達，緩解氧化應激反應，增強肝臟抗氧化酶的活性，并有效抑制肝細胞凋亡。薄荷醇在減輕自由基所致的氧化損傷以及增強細胞抗氧化防御機制中具有重要作用。Fujita等41證實了薄荷醇可以通過激活冷敏感的TRPM8受體，有效增強了鼻黏膜對氣流的神經敏感性。Hans等42研究表明，薄荷醇對三叉神經神經元nAChR具有一定的抑制作用，其能有效減少由尼古丁或乙酰膽堿引發的電流活動。相關研究為薄荷醇調控神經傳遞提供了參考。

3藥劑學

藥物的吸收受機體內多種滲透屏障的影響，因此，開發薄荷醇作為滲透促進劑具有重要意義。目前，薄荷醇起效的生理屏障主要包括血腦屏障、毛細淋巴管滲透屏障、胃腸道吸收屏障、皮膚以及黏膜系統。作用機制是下調皮膚組織中緊密連接蛋白的表達水平，如圖1所示。

3.1 血腦屏障

血腦屏障（Blood-brainbarrier，BBB）是毛細血管壁與神經膠質細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障以及脈絡叢形成的血漿和腦脊液之間的滲透屏障。BBB的存在不僅對維持腦組織內環境穩態以及阻礙有害物質進人腦組織具有重要意義，還對維持中樞神經系統的生理功能起到決定性作用。多項研究表明[43-44]，薄荷醇等芳香藥物可以打開BBB，通過降低海馬體和下丘腦中Mdr1a和Mdr1b基因的表達，促進活性成分藥物靶向海馬體和下丘腦等腦部。

3.2 淋巴滲透屏障

淋巴管和淋巴結通過抗原呈遞細胞（APC）將免疫活性物質、淋巴示蹤劑或治療劑等引流到淋巴管中，進而發揮適應性免疫作用。初始淋巴管內皮細胞間存在不連續的按鈕狀外觀，主要涉及緊密連接蛋白等，具有半透過性，是淋巴攝取的主要障礙。Li等[45研究表明，開發薄荷醇納米脂質體作為樹突狀細胞疫苗佐劑，能顯著降低內皮細胞ZO-1、Occludin、Claudin-5基因的表達，促進樹突狀細胞成熟；上調樹突狀細胞和淋巴內皮細胞表達關鍵細胞因子，為開發薄荷醇等藥物作為樹突狀疫苗佐劑提供參考。

3.3腸道上皮屏障

腸道上皮細胞屏障是阻礙有毒物質進入血液的重要屏障，對維持機體健康具有重要作用，但也限制了許多治療藥物進入血液。 P-gp 蛋白是保護腸道上皮細胞免受外來有害分子人侵的分子泵，在細胞膜中高表達，不停地將外來疏水藥物排出細胞外。Wang等4研究發現，薄荷醇可以增加腸道上皮細胞模型Caco-2攝取Rho-123，降低 P-gp 的表達水平。

3.4皮膚滲透屏障

隨著生物技術的不斷發展，近年來透皮給藥制劑的發展突飛猛進。而透皮給藥最大的障礙在于角質層，其位于表皮的最外層。角質層在保護皮下組織，避免皮下組織感染、脫水、抵抗化學和外力等方面起到決定性作用。角質層是透皮制劑中活性成分藥物進入皮下血管的最大障礙。Ti等47研究發現，薄荷醇可以通過打開表皮的角質層，增加雙氯芬酸鈉透皮滲透。表明其可作為皮膚滲透促進劑以增加藥物療效。

4毒理學

近年來，薄荷醇毒理學研究受到廣泛關注。Mengs等48研究表明，薄荷醇在大鼠和小鼠中的半數致死量 （LD₅₀ 均高于 4000mg/kg ，其安全性較高。Behrends等49研究指出，薄荷醇可通過刺激皮膚黏膜的冷覺感受器，產生清涼感，但其無法降低皮膚和黏膜溫度，隨著濃度增大，清涼作用逐漸減弱，不適反應隨之增加，可能會引發不良反應。薄荷醇長期使用會降低食道、食管和胃括約肌的張力，因此，有胃潰瘍或活動性潰瘍的患者盡量減少薄荷油或醇的攝人。研究表明，薄荷醇的長期過量使用可能會導致肝硬化，提高食道癌的發生率[50]。

綜上，文獻調查發現，薄荷醇具有多種藥理作用，包括抗菌、抗病毒、抗真菌、抗炎、鎮痛、止癢、抗寄生蟲、滲透促進等。然而，其藥理活性研究較少，如止瀉、傷口愈合、保肝、抗潰瘍等。同時，關于其藥理作用的具體分子機制有待進一步深人，未來可利用細胞與分子試驗等方法，深入探討其作用機制。通過以上研究，拓展薄荷醇在農業領域的應用，例如，開發基于薄荷醇的新型植物源獸藥或飼料添加劑，促進綠色健康養殖，彰顯其作為天然活性分子的巨大經濟與社會價值。

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（責仟編輯·胡立萍）