基于口服給藥的單室模型藥物代謝動力學參數研究

關鍵詞：藥物動力學，一室模型，Bateman方程，血藥濃度-時間曲線，參數優化中圖分類號：G642；0172 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9545（2025）03-0059-（06）DOI：10.19717/j. cnki. jjun.2025.03. 011

1研究背景

1.1藥物動力學定義

藥物動力學（Pharmacokinetics，PK）是研究藥物在體內動態過程的科學，核心在于量化藥物的吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）和排泄（Excretion）（簡稱ADME）規律。其目標是通過數學模型和實驗數據，預測藥物在體內的濃度隨時間變化的規律，從而優化給藥方案，確保藥物在治療濃度范圍內發揮療效，同時最小化不良反應。藥物動力學不僅關注藥物在體內的動態變化，還探索這些變化與藥效學（Pharmacodynamics，PD）的關聯，為個體化治療提供理論支持[1]

1.2房室模型作用

房室模型（Compartmentalmodel）是簡化復雜生理系統的核心工具。將機體抽象為一個或多個“房室”，代表具有相似藥物分布特征的區域，一室模型適用于藥物快速全身分布，組織特異性分布顯著的藥物需多室模型[2]。本文將機體近似為動力學單元，適用于藥物給藥后迅速在血液、其他體液以及各器官和組織中分布并達動態平衡的情形；由此建立微分方程描述藥物在房室間的轉移過程。血藥濃度（Plasmadrugconcentration）指藥物在血液循環中的瞬時濃度，其隨時間變化的曲線（藥時曲線）是評估吸收與消除動態的核心工具。藥物和給藥方式不同，藥時曲線表達式差異顯著。常見的給藥途徑主要有血管外給藥（如口服）和血管內給藥。本文以一室模型為基礎，結合微分方程與數值模擬，分析口服給藥后血藥濃度的時變規律及關鍵參數優化策略。

2口服給藥的單室模型

2.1Bateman方程：口服給藥一室模型（一級吸收 與消除）

假設藥物進入體內后迅速均勻分布于全身，其動力學過程由吸收速率常數（ K_α ）、消除速率常數（ K_e ）和表觀分布容積（ V_d ）描述藥量隨

時間變化的微分方程為：

解此方程可得藥量隨時間變化的表達式為[3]：

血藥濃度隨時間變化的表達式為[3：

式（3）中， D₀ ：初始藥量; F ：生物利用度（藥物進入全身循環的比例， F?1 ）初始藥量 D₀ 中可被吸收的比例為 F ，不可吸收部分（1-F）D₀ 直接排出體外； X（t）：t 時刻房室內的藥量； C（t） ： χ_t 時刻房室內濃度.

K_α 為吸收速率常數，藥物從胃腸道進入血液循環的速率與吸收部位藥量成正比。 K_e 為消除速率常數，藥物從血液中消除（包括代謝及排泄）的速率與體內藥量成正比； V_d 為表觀分布容積，表示藥物在體內的分布范圍， V_d 越大表明藥物更廣泛分布于組織而非血漿。

2.2相關參數的計算

2.2.1達峰時間 T_max 及峰濃度 C_max 計算達峰時間T_max ：對 C（t） 求導，

令 解得 [0，+∞） 內的唯一駐點 為： （5）

峰濃度 C_max ：將 t_max 代人 C（t） ，可得：

2.2.2血藥濃度一時間曲線下的面積血藥濃度-時間曲線（ C-t 曲線）下的面積記為 AUC 。通常反映藥物在體內的總暴露量；在一定條件下，AUC 能反映藥物最終的吸收程度，所以 AUC 在藥物治療中是一個重要指標[4]，如圖1所示。

圖1血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）示意圖

即 曲線下的面積 AUC 為 A∪C_+∞= （8）

2.2.3消除速率常數（ K_e ） 末端消除相分析法：在吸收完成后 （t較大時）， ，方程簡

取自然對數得：

通過末端數據線性回歸法，斜率即為 -K_e ;

曲線下面積（AUC）法：若已知 F 和 V_d ，可通過AUC計算 K_e ：

2.2.4吸收速率常數（ K_α ）的確定（1）殘差法：用末端數據擬合得到 K_e ，并外推消除相至早期時間點，計算消除相預測值：

殘差濃度： C_residual（t）=C_elim（t）-C_actual（t）

（ C_actual（t） 為實測血藥濃度）反映吸收過程。殘差取對數后線性回歸，斜率為一 K_α 。

（2）達峰時間（ T_max ）法： T_max 是血藥濃度最大值對應的時間，滿足：

-=0取對數整理解得[0，+∞） 內的唯一駐點為： （13）

結合實測 T_max 和已知 K_e ，可數值求解 K_α 。2.2.5表觀分布容積（ V_d ） ① 需考慮生物利用度（ F ）：藥物需經吸收進入循環，可能因首過效應或吸收不完全導致 Flt;1 。此時公式為：

注意：若無法直接測得 C₀ （如存在吸收延遲），需通過藥時曲線擬合或模型估算

② 曲線下面積（AUC）法：若已知 F 和 K_e ，可反推 V_d ：

2.2.6未被吸收、未被消除的藥量

未被吸收的藥量：DoFe-K

未被消除的藥量：

T 時刻總剩余藥量：

3實際案例計算醫學分析

3.1收集數據

采集口服藥物的兩組數據，設置給藥劑量D₀ ，生物利用度F，表觀分布容積 ΔV_d ，觀察兩組實驗人員在3h后一級吸收速率常數 K_α 和一級消除速率常數 K_e ，詳見表1。

表1兩組數據

3.2關鍵參數計算及對比

（1）3h后中央室藥量： h^-1X_?A（3）≈40.4mg ;X_B（3）≈51.77mg ：

（2）3h后未被吸收量： （3）總剩余藥量： 未被吸收的

+Vd·C（t）中央室藥量

X總剩余（t） σ=σ 未被吸收藥量 + 已被吸收但未被消除藥量

代入數值：

X_B^i?，i?/?（3）= 17.85+51.77=69.62mg

兩組關鍵參數對比見表2。

表2關鍵參數列表對比

3.3血藥濃度

3.3.1t小時后備藥濃度 C_A （t）=12.8 （ e^-0.3t- e^-0.8t ）； C_B （t） =10 國 （e^-0.1t-e^-0.5t ）當 t=3 時， C_A （3） ≈4.04mg/L ， C_B （3） ≈5.18mg/L_?

3.3.2血藥濃度圖像利用MATLAB作圖（代碼略）直接觀察兩組數據血藥濃度圖像效果并進行對比，如圖2所示。

圖2兩組A與B數據下血藥濃度時間曲線

3.3.3曲線特征及分析 ① 組A（藍色實線）：快速達峰（1.96h），峰濃度 4.43mg/L ，消除快（半衰期2.31h）。24h濃度接近 0mg/L ，這種特性使其適合用于短期治療，如短期鎮痛、退熱等。② 組B（紅色虛線）：緩慢達峰（4.02h，峰濃度5.35mg/L ，消除慢（半衰期 6.93h 。24小時仍有殘留濃度（約 0.91mg/L ），適合長效作用，常用于慢性病藥物。

兩組曲線成對比分析見表3，臨床意義見表4

表3兩組曲線對比分析

（1）組別A（高 K_a ，高 K_e ）。優勢：快速達峰（約 ^2h ），能使藥物迅速發揮作用，適合需要快速起效的藥物，如鎮痛藥。劣勢：作用時間短，藥物在體內消除快，因此需頻繁給藥（每4～6h一次）；而且由于吸收過快，峰濃度可能較高，存在引發毒性反應的風險。

（2）組別B（低 K_a ，低 K_e ）。優勢：作用持久，消除半衰期約7h，藥物在體內能長時間維持一定濃度，適合長效藥物，用于慢性病的治療，如抗高血壓藥物氨氯地平，其低 K_a 特性可延緩達峰時間，減少血壓波動。劣勢：起效慢，約4h達峰，對于急需藥物發揮作用的情況可能不太適用，可能需首劑加倍以快速達到治療濃度。

（3）AUC差異。組別B的總暴露量（ AUC= 80mg?h/L ）是組別A（ AUC=26.67mg?h/L ）的3倍，這表明在相同劑量下，雖然組別A藥物進入體內后能更快地發揮藥效，但由于其AUC較低，藥物在體內停留時間短，單位時間內藥物濃度變化大，因此毒性風險也可能更高；而組別B藥物在體內持續作用時間長，總暴露量高，更適合需要長期穩定血藥濃度的治療場景。

4臨床應用案例

4.1抗生素治療

① 目標：維持血藥濃度高于最低抑菌濃度（MIC），以有效抑制細菌生長繁殖，達到治療感染的目的。 ② 方案：選擇具有高 K_a 特性的藥物，如A組藥物，確保藥物能夠快速吸收并達到較高的血藥濃度，迅速發揮抗菌作用；同時合理調整給藥間隔，如每8h一次，保證在整個治療過程中血藥濃度始終高于MIC，持續抑制細菌生長，避免細菌產生耐藥性。

4.2慢性病管理

① 目標：長期穩定控制病情，如對于高血壓患者，通過長期維持穩定的血藥濃度，平穩降低血壓，減少血壓波動對心、腦、腎等重要器官的損害。 ② 方案：選擇低 K_e 藥物，如B組藥物，這類藥物在體內消除緩慢，作用持久，可減少每日給藥次數，如每日一次，提高患者的用藥依從性；利用其高AUC的特點，維持穩定的血藥濃度，持續發揮治療作用，有效控制慢性病癥狀。

4.3個體化癌癥化療

① 挑戰：癌癥化療藥物通常毒性較高，對藥物濃度的精準控制要求極高。過高的峰值濃度可能導致嚴重的不良反應，甚至危及患者生命；而過低的濃度又無法有效殺死癌細胞，影響治療效果。 ② 策略：通過藥物動力學模型預測不同劑量下的 C_max ，結合患者的身體狀況和耐受程度，選擇安全性最高的給藥方案。例如，適當降低 D₀ 或延長 τ ，避免峰濃度超出安全閾值，在保證治療效果的同時，最大程度降低藥物毒性對患者的傷害，實現個體化的精準化療[6]

4.4平衡療效與安全性

通過模型預測藥物濃度是否在治療窗內，有效避免藥物濃度不足導致療效缺失或濃度超窗引發毒性反應的情況。例如，A組（ K_a=0.8h^-1 ， K_e =0.3h^-1 ）藥物因快速吸收與消除的特點，適合用于短期鎮痛；而B組（ K_a=0.5h^-1 ， K_e=0.1h^-1 ）藥物由于緩慢消除且具有較高的AUC，適用于需要長效作用的慢性病藥物治療，充分體現了數學建模在平衡藥物療效與安全性方面的重要作用。

5臨床應用

5.1給藥方案策略

5.1.1確定治療目標與藥動學參數 ① 治療窗。明確藥物發揮治療作用的有效濃度范圍，即從最低有效濃度到最大安全濃度之間的區間。吸收速率常數（ K_a ）、消除速率常數（ K_e ）、表觀分布容積（ V_d ）和生物利用度（ F ）等參數相互關聯，共同影響藥物在體內的動態變化過程。 ② 參數調整建議。若需要藥物快速起效，可選擇高 K_a 的藥物，如組別A，但在使用過程中需密切監測峰濃度，防止濃度過高引發不良反應；若期望藥物具有長效作用，則選擇低 K_e 的藥物，如組別B，同時要合理優化給藥間隔，以維持穩定的血藥濃度；為平衡藥物的安全性與療效，可通過調整 K_a 和 K_e 的比值，精準控制藥物的達峰時間與作用持續時間[5]5.1.2預測血藥濃度-時間曲線利用微分方程（如一室模型）來解析藥時曲線。通過調整給藥劑量（ D₀ ）和給藥間隔（ τ ）等參數，模擬不同給藥方案下藥物在體內的濃度變化情況，確保血藥濃度始終處于治療窗內，從而在保證治療效果的同時，避免藥物濃度過高或過低帶來的不良影響。5.1.3優化給藥劑量與頻率 ① 穩態濃度：對于需要長期治療的藥物，通過計算穩態濃度（ C_ss= ）來確定合適的給藥間隔。穩態濃度是指藥物在連續恒速給藥或多次重復給藥后，血藥濃度逐漸達到的一個相對穩定的水平，此時藥物的攝入速度與消除速度達到平衡。 ② 負荷劑量：若希望藥物快速達到有效濃度，可計算首劑負荷劑量（ D_load=C_target?V_d/F. ）。負荷劑量通常比常規維持劑量大，能使藥物在短時間內達到有效治療濃度，快速發揮作用。

5.1.4個體化調整結合患者的生理特征，如肝腎功能、體重等因素對模型參數進行修正。例如，腎功能不全的患者，其藥物消除能力下降，需要降低 K_e 值，并相應延長給藥間隔，以防止藥物在體內蓄積，引發不良反應；肥胖患者的藥物分布容積（ V_d ）可能與正常人不同。

5.2臨床應用指導

5.2.1抗生素治療 ① 目標：維持血藥濃度高于最低抑菌濃度（MIC），以有效抑制細菌生長繁殖，達到治療感染的目的。 ② 方案：選擇具有高 K_a 特性的藥物，如A組藥物，確保藥物能夠快速吸收并達到較高的血藥濃度，迅速發揮抗菌作用；同時合理調整給藥間隔，如每8h一次，保證在整個治療過程中血藥濃度始終高于MIC，持續抑制細菌生長，避免細菌產生耐藥性。

5.2.2慢性病管理 ① 目標：長期穩定控制病情，如對于高血壓患者，通過長期維持穩定的血藥濃度，平穩降低血壓，減少血壓波動對心、腦、腎等重要器官的損害。 ② 方案：選擇低 K_e 藥物，如B組藥物，這類藥物在體內消除緩慢，作用持久，可減少每日給藥次數，如每日一次，提高患者的用藥依從性；利用其高AUC的特點，維持穩定的血藥濃度，持續發揮治療作用，有效控制慢性病癥狀。5.2.3個體化癌癥化療 ① 挑戰：癌癥化療藥物通常毒性較高，對藥物濃度的精準控制要求極高。過高的峰值濃度可能導致嚴重的不良反應，甚至危及患者生命；而過低的濃度又無法有效殺死癌細胞，影響治療效果。 ② 策略：通過藥物動力學模型預測不同劑量下的 C_max ，結合患者的身體狀況和耐受程度，選擇安全性最高的給藥方案。例如，適當降低 D₀ 或延長 τ ，避免峰濃度超出安全閾值，在保證治療效果的同時，最大程度降低藥物毒性對患者的傷害，實現個體化的精準化療[6]5.2.4治療指數（TI）與安全范圍TI定義為半數致死量（ LD₅₀ ）與半數有效量（ ED₅₀ ）的比值，結合 Ka/Ke 優化可擴展安全范圍。例如，提高 K_a 以縮短達峰時間（快速起效），同時降低 K_e 以延長作用時間（減少給藥頻率）。

6討論

數學建模在藥物動力學領域具有核心價值，它將復雜的藥物在體內的生理過程轉化為可量化、可預測的數學關系，為藥物研發與臨床應用提供了強大的理論工具。通過建立房室模型（如一室模型、二室模型）并運用微分方程，能夠精確描述藥物在體內的吸收、分布、代謝與排泄等動態變化過程，深人揭示吸收速率常數 K_a 、消除速率常數 K_e 、表觀分布容積 V_d 等關鍵動力學參數之間的相互作用。例如，基于Bateman方程對藥時曲線的解析，能夠直接預測不同給藥方案下的血藥濃度變化，避免了傳統試錯法在藥物研發和臨床用藥過程中的高成本與高風險。這種定量分析不僅優化了藥物劑量設計，如準確確定給藥間隔與首劑負荷劑量，還為個體化治療提供了堅實的科學依據。

6.1本模型的優點

（1）平衡療效與安全性。依托藥物動力學模型，精準預測體內藥物濃度是否處于治療窗范圍內。通過提前量化藥物濃度動態，既能規避因血藥濃度不足導致的療效折損，又可防止濃度超出安全閾值引發的毒性風險，實現療效與安全性的雙向把控。

（2）落地個體化給藥方案。結合患者肝腎功能、體重等生理特征，對模型核心參數（如代謝速率、分布容積）進行個性化校準?；谛拚蟮哪Ｐ?，為患者定制專屬給藥策略（包括劑量調整、給藥間隔優化等），讓藥物治療更貼合個體生理差異，提升精準醫療水平。

（3）提升新藥研發效率。在新藥研發過程中，利用體外數據結合數學建模預測藥物在體內的行為，能夠減少臨床試驗階段的時間和資源消耗。例如，早期運用生理藥動學模型（Physiologicalpharmacokineticmoclel，PBPK）預測藥物的組織分布情況，可以優先篩選出具有潛在優勢的候選藥物，提高研發效率，加速新藥上市進程。

6.2本模型的局限性

房室模型假設的均一分布忽略了組織特異性，如血腦屏障穿透性等特殊情況；線性動力學模型無法準確描述酶飽和代謝等非線性過程，限制了模型對藥物復雜體內過程的精確模擬。針對這些問題，未來的發展方向主要包括： ① 多尺度建模：整合分子、細胞、器官等多層次數據，構建更加精細、全面的生理模型，更準確地反映藥物在體內的真實行為。 ② 融合人工智能：借助機器學習技術優化參數估計，增強模型對個體差異的適應性，進一步提高模型的預測準確性和個性化水平。③ 實時動態監測：結合可穿戴設備與藥動學模型，實現治療藥物監測的智能化，根據患者實時生理狀態動態調整給藥方案，確保藥物治療達到最佳效果[9]

總之，數學建模作為連接藥物理化性質與臨床治療效果的關鍵紐帶，其重要性不僅體現在理論研究的突破層面，更在于有效解決實際醫療問題。隨著模型精度的持續提升和適用范圍的不斷擴展，數學建模將在精準醫療時代扮演愈發重要的角色，為人類健康貢獻更高效、更安全的治療方案。

參考文獻：

[1]梁文權，主編.生物藥劑學與藥物動力學[M].北京：人民衛生出版社，2000：195.

[2]Derendorf，Hamp; Meibohm B.Modeling of pharmacokinetic/pharmacodynamic（PK/PD）relation-ships：Concepts and perspectives[J]. Pharmaceutical Research，1999（2）：176.

[3] Veng-Pedersen，P.Noncompartmentally-based pharmacokinetic modeling[J]. Advanced Drug Deliv-eryReviews，2001（2-3） ：265.

[4]張繼穩，郭輝霞.由靜脈恒速滴注血藥濃度計算雙室模型藥物動力學參數的微分法[J].中國臨床藥理學與治療學，2003（4）：405.

[5]蘇銀法，林中.微分法計算二室模型藥物靜脈推注的藥物動力學參數[J].中國藥物與臨床，2004（9） ：670.

[6]蘇銀法，杜樂燕.微分法計算一室模型藥物靜脈滴注的藥動學參數[J].數理醫藥學雜志，2006（2） ：115.

Study on Pharmacokinetic Parameters of One-Compartment Model Drugs Based on Oral Administration

HUANG Wei， QIN Xuejiao，LI Jianguang （Xinjiang Second Medical College，Karamay，Xinjiang 834ooO，China）

ABSTRACTPharmacokinetics quantifies the laws of drug absorption，distribution，metabolism，and excretion inthe body through mathematical models．Based on theone-compartment model andtheBateman equation，this paper useddifferentialequations todescribethetime-varyingprocessofblooddrugconcentrationafteroraladministrationanddeduce key parameters（absorption rate constantKaand elimination rate constant K_e ）.By solving the equations using the separationofvariablesmethodandthe integrating factormethod，theanalytical expresionsfortheamountsofunabsorbed and uneliminated drugs are derived. A one compartment model was established to analyze the total remaining drug amount.Through MATLAB simulation and the comparison oftwo groups of parameters，it was shown thatbyadjusting the K_a/K_e ratio，the dosing regimencould beoptimized tobalance theeficacyandtoxicityrisks.This study provided mathematicalmodelsupportand clinical decision-making basis fordrugdosagedesignand individualized treatment.Italsoofferedaquantitative decision-making tool for clinical precision medicineand individualized treatment.

KEY WORDS pharmacokinetics； one-compartment model；differential equation；pharmacokinetic curve；parameter optimization

（責任編輯 胡安娜）