話說銀杏——從活化石到現(xiàn)代熱門治療劑

陳仲良

“大樹龍盤會(huì)諸侯,煙云如蓋籠浮丘。形分瓣瓣蓮花座，質(zhì)比層層螺鬢頭。”

一詩道出了銀杏的風(fēng)姿。在中華遼闊的大地上，銀杏千年不老，結(jié)果累累。或屹立懸崖峭壁，或守護(hù)古剎名寺，或相伴屋前宅后，與古老的銀杏文化一起成為中國(guó)文化的亙古證人。

銀杏——活化石

兩億年前的地球是個(gè)漫無邊際的侏羅紀(jì)公園，地面上盡是藻類、苔蘚、地衣和高大的蕨類植物，銀杏是當(dāng)時(shí)的“高等植物”。隨著第三紀(jì)、第四紀(jì)冰川的出現(xiàn)，很多植物絕滅了，有些蕨類植物、裸子植物為適應(yīng)地球的劇變改變了生態(tài)習(xí)性而存活了下來。

銀杏科植物當(dāng)時(shí)遍布亞、歐、非、美洲和大洋洲，但由于第四紀(jì)冰川的出現(xiàn)而幾乎全部絕滅，只有銀杏一種在中國(guó)得以幸存。劫后余生的銀杏在中國(guó)繼續(xù)繁衍，由于銀杏保存了其兩億年前原有的習(xí)性，故被達(dá)爾文稱為“活化石”。因而可以說銀杏原產(chǎn)于我國(guó)，在唐代時(shí)隨佛教傳入日本，1730年移栽歐洲，1784年移植美國(guó)。

一科一屬一種，沒有近親的特殊植物

銀杏在侏羅紀(jì)時(shí)整個(gè)科共有五十多種，然而大部分已絕滅，只有銀杏一種幸存。據(jù)稱我國(guó)浙西皖南山區(qū)、神農(nóng)架、滇西原始森林中就有野生銀杏樹，天目山上還有“五世同堂”（指子子孫孫多代生長(zhǎng)繁衍在一起）的野銀杏樹。由于地球的劇變使銀杏成為一科一屬一種沒有近親、植物學(xué)上極為罕見的特殊植物。它具有一種神秘的吸引力，并成為佛教廟宇最常見的點(diǎn)綴植物。植物分類學(xué)上的特殊也必然意味著它存在著特殊的物質(zhì)基礎(chǔ)，銀杏的重要有效成分銀杏內(nèi)酯、白果內(nèi)酯迄今發(fā)現(xiàn)僅存在于銀杏一種植物。該類化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜奇特，這也就能解釋銀杏獨(dú)特的治療作用。

著名的長(zhǎng)壽樹

古樹一般指樹齡百年以上的大樹，300年以上為一級(jí)古樹，100年以上為二級(jí)古樹，而我國(guó)千年以上的古銀杏樹已知在500株以上。樹齡最高的據(jù)稱在山東莒縣浮來山定林寺，樹齡為3400年，換句話說，秦始皇造兵馬俑時(shí)，該樹已是1200歲的高齡了，目前此樹仍是年年果實(shí)累累。1921年秋外國(guó)傳教士曾想把該樹伐倒運(yùn)往國(guó)外栽種，遭寺內(nèi)僧眾和當(dāng)?shù)厝嗣竦膹?qiáng)烈反對(duì)而未能得逞。銀杏為什么會(huì)長(zhǎng)壽，這在生物學(xué)上仍是個(gè)謎，但人們已經(jīng)了解到該樹具有非凡的對(duì)環(huán)境變化的調(diào)控和適應(yīng)能力。該樹抗菌、抗炎、抗病毒、抗蟲害的能力特強(qiáng)。當(dāng)年日本廣島遭人類第一次原子彈浩劫，爆炸中心的一棵銀杏樹在第三年的時(shí)候在焦枯的樹干上長(zhǎng)出新芽，奇跡般地復(fù)蘇了。樹的長(zhǎng)壽也許會(huì)使人想到人的長(zhǎng)壽，進(jìn)一步的研究給人類帶來很多重要的啟示。

傳統(tǒng)應(yīng)用和近代治療作用的發(fā)現(xiàn)

銀杏的藥用始于宋代，元代開始有本草記載，當(dāng)時(shí)主要用其果實(shí)白果。《本草綱目》記載白果生吃引疳解酒、澤痰、消毒殺蟲，熟后吃益人、溫肺益氣、定喘嗽、縮小便、止白濁。我國(guó)各版藥典均有收載。葉的治療作用于20世紀(jì)60年代中期被德國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物具有極佳的對(duì)心腦血管系統(tǒng)疾病和外周循環(huán)障礙疾病的防治作用，其主要藥理作用是清除過氧自由基，對(duì)抗血小板凝集和血栓形成，提高腦和心臟耐缺氧能力，對(duì)腦和心肌有一定的保護(hù)作用，改善血液循環(huán)，增加腦和冠狀動(dòng)脈的血流量，因而對(duì)心腦血管系統(tǒng)疾病有顯著的防治作用。

大量病例總結(jié)奠定了臨床療效的基礎(chǔ)

20世紀(jì)70～80年代德國(guó)兩家藥廠通過艱巨的臨床研究，總結(jié)了8000多個(gè)病例，結(jié)果證明銀杏制劑主要用于防治腦血管供血不足引起的一系列病癥，能緩解頭昏、頭痛、眩暈、焦慮、耳鳴、抑郁癥，改善記憶，增強(qiáng)注意力的集中，對(duì)由于腦動(dòng)脈硬化或循環(huán)障礙引起的頭痛、眩暈、耳鳴更有突出的療效。近年來的大量研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物用于防治老年癡呆特別是血管性癡呆有效，服用4周后智力水平有一定提高，服用3個(gè)月后，精神病理學(xué)和精神運(yùn)動(dòng)功能均有改善。由于治療老年癡呆還沒有特效藥，Schwabe-IPSEN公司將投資三億美元，在美國(guó)作3000例臨床觀察，使用日劑量是240毫克，并連續(xù)觀察一年，以證實(shí)此藥對(duì)老年癡呆的療效。目前銀杏葉制劑在中國(guó)、德國(guó)、法國(guó)作為藥物被批準(zhǔn)，并且德、法兩國(guó)將抗癡呆作為該藥的主要適應(yīng)癥之一。

20世紀(jì)90年代初，中國(guó)開始按西方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行銀杏提取物的藥理和臨床研究，早期主要集中應(yīng)用于冠心病的防治，大量病例證實(shí)銀杏葉提取物對(duì)冠心病心絞痛有較好的療效，近年也大量用于腦血管疾病的防治。

目前銀杏葉提取物制劑國(guó)際總銷售額約為20億美元，1998年以來已超過人參而躍居植物藥的首位。國(guó)內(nèi)年銷售額約為4～5億元人民幣，即國(guó)內(nèi)服用人群已達(dá)百萬人，且正在逐年增長(zhǎng)，市場(chǎng)實(shí)質(zhì)也反映了該藥治療保健作用的可靠性。

用法和安全性

銀杏葉提取物制劑主要采用片劑和膠囊，每片或每膠囊40毫克，其中含黃酮苷9.6毫克、銀杏萜內(nèi)酯2.4毫克，每日總劑量120～240毫克。

銀杏制劑毒性極低。國(guó)外臨床試驗(yàn)階段總結(jié)9772例，其中出現(xiàn)胃腸道不適等副反應(yīng)的51例，僅占約5‰。因此此藥的安全性高，可長(zhǎng)期服用。隨著進(jìn)入市場(chǎng)后的大量四期臨床觀察，由于該制劑具有很強(qiáng)的血小板活化因子（PAF）拮抗作用，因而個(gè)別病例出現(xiàn)皮下出血和腦出血。為此專家建議使用該藥1～2個(gè)月后停藥一星期，老年血壓過高和腦血管硬化的病人慎用。此外銀杏制劑能顯著降低血粘度。目前降血粘度的常用方法是小劑量長(zhǎng)期服用阿司匹林，但總有百分之十幾的病人對(duì)阿司匹林無效。而這些病人改用銀杏制劑后大部分有效，說明這兩種藥的作用機(jī)制不同，并且能夠互補(bǔ)。但兩者不能合用，否則腦出血的可能性會(huì)大大增加。

有效成分和毒性成分

目前從銀杏葉中分離和證實(shí)的化學(xué)成分有200多種，其主要成分為：（1）黃酮苷類：該類化合物有清除過氧自由基，防止細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化和維生素P樣作用，但口服吸收情況還是個(gè)問題。（2）萜內(nèi)酯類：為銀杏中很具特色的有效成分。該類化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜奇特，銀杏內(nèi)酯類為強(qiáng)血小板活化因子（PAF）拮抗劑。PAF為20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)的哺乳動(dòng)物內(nèi)源性物質(zhì)，它和很多疾病的發(fā)生，諸如哮喘、過敏、血栓形成、潰瘍、炎癥、器官移植的異體排斥、心肌和腦組織的缺血損傷等密切相關(guān)。另一種為白果內(nèi)酯，具有神經(jīng)保護(hù)作用，類似神經(jīng)生長(zhǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)的作用，與銀杏制劑用于防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病和老年癡呆密切相關(guān)。（3）6-HKA：6-HKA是一種廣譜的中樞神經(jīng)氨基酸拮抗劑，動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)它能降低腦缺氧和NMDA介質(zhì)神經(jīng)元損傷，也是作用于神經(jīng)系統(tǒng)的有效成分。但迄今銀杏的有效成分還不完全清楚，有待進(jìn)一步研究。

銀杏的毒性成分：（1）銀杏酸類與致過敏致突變有關(guān)；（2）銀杏毒，為白果的有毒成分，也存在于銀杏葉中，主要毒副反應(yīng)為引起痙攣和神經(jīng)麻痹。

質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)化

植物藥（中藥）由于采集季節(jié)不同、產(chǎn)地不同而內(nèi)在質(zhì)量不同，但這些差異性還不能被目前的質(zhì)量控制手段測(cè)出。因此植物藥（中藥）的標(biāo)準(zhǔn)化將提上議事日程，其內(nèi)涵實(shí)質(zhì)包括植物育種、栽培、管理、采收、貯藏的規(guī)范化，提取、制劑生產(chǎn)的規(guī)范化和盡可能的自動(dòng)化控制，再加上有效有毒成分的定量分析，國(guó)外已有按上述要求生產(chǎn)的銀杏葉標(biāo)準(zhǔn)提取物用于生產(chǎn)制劑上市，目前國(guó)內(nèi)正向這一目標(biāo)努力。建立葉用林基地、原料提取和制劑一體化的企業(yè)，其目的是達(dá)到每批產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的恒定。目前銀杏提取物的質(zhì)量控制含量指標(biāo)為：銀杏黃酮苷24%，銀杏萜內(nèi)酯6%（其中包括白果內(nèi)酯2.4%～3.2%），銀杏酸5ppm以下。今后還將逐步建立6-HKA和銀杏毒的質(zhì)量監(jiān)測(cè)。