拉米夫定治療慢性乙型肝炎４問

顧同進

1.問：哪些慢性乙肝病人適用于拉米夫定(賀普丁)治療？

答：(1)最適于拉米夫定治療的慢性乙肝：應有乙肝病毒復制指標陽性，即乙肝病毒表面抗原(HBsAg)、HBeAg、乙肝病毒核心抗體(抗HBc)陽性(即“大三陽”)，和HBV-DNA陽性，并且血清ALT(丙氨酸氨基轉移酶)增高。臨床研究發現，治療前丙氨酸氨基轉移酶(ALT)愈高(大于或等于2~5倍正常值的上限)，拉米夫定治療的效果愈好。

(2)亦可考慮拉米夫定治療的慢性乙肝：不是“大三陽”而是“小三陽”(HBsAg、抗HBe、抗HBc陽性)，但HBV-DNA應是陽性，且有血清ALT增高，或肝組織學示有壞死性炎癥活動；慢性乙肝伴有肝硬化(代償期)，且有乙肝病毒復制指標陽性者。以上病人曾作α-干擾素治療失敗者亦可以拉米夫定治療。

(3)尚在研究觀察適于拉米夫定治療的慢性乙肝：有以上陽性指標的兒童期慢性乙肝(3~12歲)和慢乙肝合并失代償的肝硬化病人；無癥狀乙肝病毒攜帶者，肝活檢示有活動性肝炎，伴有乙肝病毒復制指標陽性，或有肝癌家族史，偶而有過血清ALT不正常者。

2.問：拉米夫定治療慢乙肝的用藥劑量、療程、不良反應如何？

答：經研究一致認為我國成人的拉米夫定用藥量，每日1次服用100毫克，已能取得甚為滿意的療效；兒童以每日3毫克/公斤一次口服，已可獲得相當成人每日服用100毫克的療效。如有腎功能不全者，可按血清肌酐清除率(Ccr)調整劑量。目前大家多認為療程不少于1年，即使已有HBeAg/抗HBe血清轉換，但總療程也不應少于1年；又有研究者觀察到應用拉米夫定治療已1年的病人，如延長至2年，可獲得持久的HBV-DNA抑制和血清ALT正常化，且使HBeAg的陰轉率，從1年治療時的17%提高到27%，因此提出拉米夫定治療慢乙肝的療程以2年更為適宜。但如治療1年無效者，應停止治療。拉米夫定的不良反應輕微，即使治療2年以上，也無明顯不良反應。偶有報道可有輕度貧血、白細胞和血小板減少，肌無力，血清肌酸激酶、ALT、膽紅質、淀粉酶輕度增高，也可有惡心、低血糖和肌痛等，但大多不影響繼續用藥。

3.問：在拉米夫定治療過程中怎樣隨訪觀察？

答：拉米夫定治療慢乙肝的目標是使乙肝病毒復制標志受到控制，肝功能試驗恢復正常。達到顯效的指標應是HBV-DNA轉陰、HBeAg轉陰、HBeAg/抗HBe血清轉換；同時肝功能試驗中的血清轉氨酶、膽紅質、白蛋白、凝血酶元時間恢復正常；臨床癥狀改善。如以上指標中的HBeAg/抗HBe血清轉換未達到，只能稱有效。為了知道以上情況，在治療過程中應每月做1次肝功能試驗，好轉后可延長間隔；HBeAg、抗HBe、HBV-DNA每3個月檢查1次，HBsAg每年檢查1次；外周血象的血色素、白細胞、血小板每月檢查1次，如2~3次一直為正常，則可延長間隔；隨時注意不良反應。治療結束后，應繼續觀察，看有沒有停藥后復發。

4.問：拉米夫定停藥后會不會復發？

答：(1)難以完全清除乙肝病毒，停藥后易復發。為了防止停藥后復發，大家認為延長療程或可減少復發，因此療程應為1~2年或更長。如復發，再以拉米夫定治療，往往仍有效。目前公認，停藥應在HBeAg/抗HBe血清轉換后繼續用藥3~6個月，經復查仍為血清轉換，才可停藥，總療程不少于1年。

(2)常引起乙肝病毒變異，產生耐藥性。變異的表現為HBV-DNA由陰性又轉陽性，血清ALT又升高，這種變異發生的時間早者用藥半年，遲者幾年以后。有報道用藥1年中耐藥性的發生率為10%~25%，隨著用藥時間的延長，耐藥者也增多。若服用拉米夫定6個月以上，ALT升高，HBV-DNA陽性或滴度增加，應考慮乙肝病毒有變異的可能。變異的乙肝病毒對拉米夫定的敏感性降低，但繼續用藥，有時仍有效。但如果ALT高于正常高值的5倍以上，且有肝功能惡化，應停用拉米夫定，同時還應尋找能使肝病加劇的其他原因，如酗酒、吸毒、服用其他藥物等，還有當心有否其他型肝炎病毒感染，或并發肝細胞癌等。如確系乙肝病毒變異所致，可換用其他抗病毒藥(如泛昔洛韋)，并加強護肝治療。