基因尋蹤

2000年6月26日科學家公布人類基因組“工作框架圖”，2001年2月12日科學家公布了人類基因組圖譜及初步分析結果，2003年4月14日，科學家再次公布一個在目前技術條件下的人類基因組破譯結果“最終版本”。隨著這些基因研究的成果的一再公布，國際人類基因組組織（HUGO）的研究人員認為，在多國科學家長達15年的辛勤工作之后，人類基因組圖譜的破譯工作囿于目前技術條件而已經暫時告一段落，而“最終版本”的基因組也被保存在HUGO的數據庫中。盡管這樣，近幾年人類對基因的探索并沒有停止，而且取得了巨大的成果。

從黑猩猩的基因理解人類

人類一直在想弄清自己與近親黑猩猩有多大區別，如今基因組對比研究揭開了這個奧秘。黑猩猩與人類基因相似程度達到96% ，而且人類只比黑猩猩多50個特殊基因。

這個研究是由美國、以色列、德國、意大利和西班牙的67名科學家組成的國際黑猩猩基因測序與分析聯盟完成的。他們初步完成了黑猩猩基因組序列草圖與人類基因組序列的比較工作。2005年9月2日出版的《自然》和《科學》雜志都以這項重大的研究成果作為封面文章。總體上講，黑猩猩和人類基因組的DNA序列相似性達到99%，但排除DNA序列插入或刪除，兩者的相似性實際可達96%。另外，人類與黑猩猩是如此地親近，以致人類與黑猩猩有29%的共同基因編碼生成同樣的蛋白質，而且兩者都擁有一些變異很快的基因，比如涉及聽覺、神經信號傳導、精子生成、細胞內離子傳輸的基因。另外，從同病相憐的角度看，人類與黑猩猩還共同擁有一些易于引起病變的基因。

當然，人類與黑猩猩的差異也是顯著的，否則就不會在進化的道路上產生人猿揖別。黑猩猩缺乏人類擁有的約50個基因，其中有3個基因與炎癥反應相關。而人類的進化也并不完全優于黑猩猩，比如人類缺乏黑猩猩所擁有的一個基因，由此人類易患老年性癡呆（該基因能保護大腦不受老年性癡呆癥侵襲）。另外，人類大腦中基因比黑猩猩大腦中的基因發生了更多的變化，這也是人類與黑猩猩差異產生的一個重要因素。人類基因組有7個區域可能經歷了25萬多年的“選擇性清除”，這使得突變基因具有明顯競爭優勢。經過數百代繁殖后，突變種變成了種群里的優勢種，相應的突變基因也變成了正常基因。人類基因組中經過選擇的也包括與語言相關的基因。

美國研究人員還發現，人類和黑猩猩基因組發現基因錯位現象并不如以前所認為的那么少見，基因錯位是指染色體在兩個點發生斷裂后，產生三個區段，中間的區段發生180度的倒轉，與另外兩個區段重新接合而引起變異的現象。錯位雜合體形成的配子大多是異常的，從而影響了個體的生育性。錯位純合體通常也不能和原種個體間進行有性生殖，但是這樣形成的生殖隔離，為新物種的進化提供了有利條件。例如，普通果蠅的第3號染色體上有三個基因按猩紅眼-桃色眼-三角翅脈的順序排列（St-P-Dl）；同是這三個基因，在另一種果蠅中的順序是St-Dl-P，僅僅這一錯位差異便構成了兩個物種之間的差別。

基因差異是問題的核心

人類和黑猩猩染色體上的大區域結構變化顯示，這兩個物種間有1576個假定的基因錯置區，其中有33個區域跨度很大，超過100000個堿基對（bp）。進一步將黑猩猩與大猩猩（gorilla）基因組對比，發現有效錯置現象中有一半在人類進化歷程中時常會翻個筋斗，掉轉過來或者掉過去。這一研究中還發現了一個錯位簇的多態性，意味著人類仍然在進化。通過對23個經實驗驗證的錯位點的分析，研究人員發現一些人群有兩個等位基因或是基因配對子錯位，而其他人則有一個人類等位基因錯位和一個猩猩正常序列的等位基因。在這個錯位簇上還檢測到了一個結腸癌基因，進而說明了癌癥發生的某種原因，即個體錯位點的進化增加了患結腸癌的風險。不過這一結論仍需要更多的實驗驗證。

2005年，國際合作的人類基因組研究已完成了部分人類基因組單體型圖譜（HapMap），這個圖譜能夠幫助確認疾病的遺傳因素，并研發更有效的治療手段。在人類中任何兩個人的DNA序列有99.9%是相似的，而剩下的極其微小的基因差異則造成了每個個體的特征性差別，如眼睛的顏色和對疾病的敏感性等。而這些基因的差異又是由遺傳密碼上的單個堿基的改變所形成的，也稱為單核苷酸多態性（SNPs）。人類基因組約有30億個堿基對，其中大約有1000萬個位點被認為是SNP通常出現的地方。人類基因組單體型圖譜就是要描繪這些SNP位點。

國際HapMap計劃起始于2002年，中國（包括大陸、臺灣和香港）研究人員獲得了10%的任務。此前，已在人類基因組的300萬個位點上確定了SNP。此后的三年中研究人員發現了另外的600萬個普通的SNP。出于時間和效率的考慮，研究人員現在把突破口集中在了其中的100萬個SNP上，《自然》雜志2005年10月28日報道說，現在這一人類基因組單體型圖譜取得了階段性成果。這是描繪人類基因多樣性圖譜的工作之一。這種基因圖譜為研發針對不同基因類型的靶藥物，以治療不同人群的疾病而奠定了基礎。2005年早些時候研究人員就宣布他們已經在人類基因組中檢查了100多萬個已知的SNP出現的位點，并記錄了來自美國71名志愿者的SNP和頻率。后來全球又有269名志愿者提供了他們的DNA樣本。

功能基因與基因

近幾年國內外研究人員在基因研究上的所得還包括發現了許多功能基因或致病基因，其中一些比較有代表性。2005年11月美國新澤西Rutgers大學的格萊博·蘇米亞茨基在《細胞》雜志發表文章說，他們發現了一種有關恐懼的基因，這種基因控制著大腦中一個與恐懼反應有關的區域的蛋白質分泌。這種基因稱為胞漿磷蛋白基因（也稱微管去穩蛋白基因、癌蛋白18基因），它能編碼并產生胞漿磷蛋白（stathmin），這些蛋白高度集中于大腦中產生恐懼和焦慮的區域——杏仁體。如果這種基因缺失，哺乳動物和人就不會感到恐懼。也因此這種基因的發現有助于理解和治療恐懼、焦慮、抑郁、精神創傷后綜合征（PTSD）、邊緣型人格障礙癥，甚至精神分裂癥。

瑞典于默奧大學研究人員發現，人的壽命長短是由父親的基因所決定。DNA端粒的長度與人的壽命長短休戚相關。父親DNA上的端粒越長，后代壽命就越長。美國科爾德斯普林實驗室的研究人員通過實驗鼠發現了與衰老相關的基因。他們抑制實驗鼠體內的P63基因后，實驗鼠很快出現了駝背、脫發和體重降低等癥狀，壽命也比正常實驗鼠縮短了23%。P63與抑癌基因P53類似，如果人體的P53基因被抑制，人就會患腫瘤。研究人員認為人體內也存在類似的P63基因，該基因對人類皮膚系統的健康也至關重要。

而在功能基因及其應用上，我國有了一次系統的總結。迄今，我國研究人員已完成1500個人類重要生物功能與疾病相關新基因的研究，其中功能明確并具有潛在開發前景的功能基因160個，功能明確并用于新產品研制與開發的新基因24個，擁有自主知識產權、并已與企業或藥物研發單位合作開展藥物靶標或生物技術藥物前期開發的新基因8個。

然而人類基因研究目前也傳來一些不和諧的音符，一些基因已被相當多的個人或團體申請了專利。2005年10月14日，美國《科學》雜志刊登了馬薩諸塞州技術研究院教授菲奧娜·莫里的研究報告。報告稱，美國生物技術信息中心數據庫中近20%的基因都已獲專利授權。專利基因涉及人類23688個基因中的4382個，其中與乳腺癌、糖尿病和肥胖癥相關的基因是申請的熱門，比如與乳腺癌相關的BRCA1基因已就多種用途獲得了20多項專利。而這些只是冰山一角，許多目前科學定義仍模糊的基因也在專利壟斷之列。

基因專利的持有人多為私營公司，占有率達63%，其中Incyte公司是最大贏家，擁有的基因專利涉及2000個人類基因。另有28%屬于高等院校。

隨著基因研究的進一步深入，如果專利和知識共享問題不能圓滿解決，將可能影響到基因研究成果服務和造福于人類。

【責任編輯】張田勘