劉耕陶：中草藥寶庫(kù)的“淘金人”

25名博士、碩士研究生，13項(xiàng)專利，10項(xiàng)國(guó)家或部級(jí)獎(jiǎng)，1 部《當(dāng)代藥理學(xué)》……這是劉耕陶40年來(lái)的成果與自豪。從五味子到聯(lián)苯雙酯再到雙環(huán)醇的研究和開(kāi)發(fā)，劉耕陶一次次品味到科研創(chuàng)新中的苦辣酸甜……

劉耕陶是我國(guó)著名生化藥理學(xué)家，肝臟藥理學(xué)研究專家。湖南雙峰人。1956年畢業(yè)于湖南醫(yī)學(xué)院，曾任中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥理研究室副主任、主任等職；出任過(guò)《中國(guó)工程科學(xué)》、《中國(guó)藥理與毒理學(xué)雜志》等 10種學(xué)術(shù)和專業(yè)刊物編委，系美國(guó)紐約科學(xué)院會(huì)員、美洲華人生物科學(xué)會(huì)終身會(huì)員、國(guó)際藥物代謝學(xué)會(huì)會(huì)員、衛(wèi)生部藥物咨詢委員會(huì)委員、國(guó)家新藥研究與開(kāi)發(fā)協(xié)調(diào)領(lǐng)導(dǎo)小組專家委員會(huì)常委、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)抗炎免疫專業(yè)委員會(huì)副主任、中國(guó)生物物理學(xué)會(huì)中國(guó)自由基與醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任。現(xiàn)為中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研究員、 博士生導(dǎo)師、中國(guó)工程院院士。

“撿回丟失的金子”

2001年11月8日，北京人民大會(huì)堂重慶廳人頭攢動(dòng)，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所的科研人員自豪地宣布：我國(guó)第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗肝炎國(guó)家一類新藥——百賽諾上市了！

業(yè)內(nèi)人士都知道，成功研制一個(gè)新藥，國(guó)外需要耗資2億～3億美元。我國(guó)的科研工作者僅花了不到國(guó)外5‰的科研經(jīng)費(fèi)，就研制成功了百賽諾。面對(duì)成功，百賽諾的主要發(fā)明人之一劉耕陶在喜悅之余，有的是更多的感慨：“我們本該有更多這樣的新藥。”

1972年2月4日，劉耕陶出任中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所新成立的新藥研究組組長(zhǎng)。當(dāng)時(shí)所領(lǐng)導(dǎo)的意圖是為貫徹毛澤東的中西醫(yī)結(jié)合創(chuàng)立新醫(yī)藥學(xué)的號(hào)召，組織一些人進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合創(chuàng)立新醫(yī)藥學(xué)的研究，至于具體研究什么內(nèi)容，要大家自己去選題。時(shí)年40歲的劉耕陶和組內(nèi)同事在查閱大量中草藥研究資料的基礎(chǔ)上，深入到北京有關(guān)醫(yī)院調(diào)查研究，最終，劉耕陶提出一個(gè)設(shè)想：以肝臟生化藥理結(jié)合中醫(yī)扶正培本理論作為研究方向，首先從五味子和靈芝的研究做起。

這個(gè)研究課題很快得到批準(zhǔn)。于是，劉耕陶等圍繞肝臟藥理結(jié)合五味子和靈芝等中草藥不斷研究和擴(kuò)展，先后與植物化學(xué)家陳延鏞、黎蓮娘，藥物化學(xué)家謝晶曦、周瑾等合作，在研究五味子的藥理和化學(xué)的基礎(chǔ)上，成功研制出治慢性肝炎新藥聯(lián)苯雙酯（DDB）。此藥在國(guó)內(nèi)已廣泛應(yīng)用近20年，并向4個(gè)國(guó)家出口，被收入《中國(guó)藥典》，并獲國(guó)家發(fā)明三等獎(jiǎng)、衛(wèi)生部科技成果一等獎(jiǎng)和第35屆比利時(shí)布魯塞爾世界發(fā)明博覽會(huì)“尤里卡”金質(zhì)獎(jiǎng)。這是中國(guó)首創(chuàng)的治慢性肝炎藥走向世界的開(kāi)始，產(chǎn)生了良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

1982年，也就是劉耕陶主持研制的第一個(gè)治療肝炎的國(guó)家一類新藥聯(lián)苯雙酯問(wèn)世的這一年。德國(guó)拜爾藥廠的幾位同行來(lái)到中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所參觀時(shí)，對(duì)聯(lián)苯雙酯發(fā)生了極大興趣，認(rèn)為聯(lián)苯雙酯一定會(huì)為研究所帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)效益。當(dāng)他們得知此藥沒(méi)有申請(qǐng)專利保護(hù)時(shí)，遺憾地說(shuō)：“沒(méi)有專利，就意味著自己的創(chuàng)新成果得不到保護(hù)，丟掉了許多金子。”

這幾位外國(guó)同行的話深深地留在了劉耕陶的心里，他發(fā)誓一定要把丟了的金子撿回來(lái)，找到一個(gè)有專利保護(hù)、效果比聯(lián)苯雙酯更好的新藥。他領(lǐng)著課題組開(kāi)始了更深入地研究與探索，經(jīng)過(guò)對(duì)聯(lián)苯雙酯進(jìn)行合成改造，篩選出了新的化合物雙環(huán)醇，發(fā)現(xiàn)它在降轉(zhuǎn)氨酶保護(hù)肝臟的同時(shí)，對(duì)肝炎病毒也有一定作用。經(jīng)過(guò)6種化學(xué)性、免疫性對(duì)肝損傷動(dòng)物模型的考證，發(fā)現(xiàn)雙環(huán)醇的保肝作用比聯(lián)苯雙酯強(qiáng)2～3倍。經(jīng)過(guò)大量細(xì)致的合成、篩選、藥理、毒理、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、質(zhì)量控制、制劑等科學(xué)試驗(yàn)，順利地完成臨床前藥理及藥學(xué)研究工作，1996年經(jīng)衛(wèi)生部批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。經(jīng)北京、上海多家大型醫(yī)院對(duì)雙環(huán)醇進(jìn)行為期4年多的臨床實(shí)驗(yàn)，證實(shí)慢性肝炎患者經(jīng)過(guò)雙環(huán)醇治療，臨床癥狀和肝功能都得到改善。乙型肝炎病人服用雙環(huán)醇6個(gè)月后，谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶水平均明顯下降。雙環(huán)醇還可以使部分病人乙肝e抗原陽(yáng)性者陰轉(zhuǎn)并產(chǎn)生乙肝e抗體，HBV-DNA慢性者陰轉(zhuǎn)。長(zhǎng)期服用沒(méi)有明顯不良反應(yīng)。

劉耕陶將有關(guān)研究結(jié)果寫成多篇論文，發(fā)表于國(guó)內(nèi)外著名刊物，并多次在國(guó)際會(huì)議上作報(bào)告，先后有數(shù)百名外國(guó)同行來(lái)函索要論文單行本。 顯然，劉耕陶的研究受到國(guó)外同行的關(guān)注。

2001年9月，對(duì)于劉耕陶和他的同事們來(lái)說(shuō)是個(gè)值得慶賀的月份：雙環(huán)醇有了自己的商品名——百賽諾，并通過(guò)國(guó)家藥監(jiān)局新藥證書申報(bào)，拿到了新藥證書。作為我國(guó)第一個(gè)上市的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)家一類新藥，百賽諾在國(guó)內(nèi)有12年行政保護(hù)期，并已在國(guó)外15個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得了專利保護(hù)。同年，劉耕陶憑此戰(zhàn)果捧回了“九五”國(guó)家重點(diǎn)科技攻關(guān)計(jì)劃優(yōu)秀科技成果獎(jiǎng)。

丟了的“金子”撿回來(lái)了。

曲折求學(xué)入“醫(yī)門”

1932年5月6日，劉耕陶出生在湖南省湘鄉(xiāng)縣梓門橋大村周井村（今屬雙峰縣）的一個(gè)貧苦農(nóng)民家庭。父母親深感“家貧的根源在于沒(méi)有文化，沒(méi)有人在外面做事”，把擺脫貧困的希望寄托在子女身上，借債賣田送子上學(xué)。為此，劉耕陶成了劉家的第一個(gè)讀書人。

劉耕陶在村里的望春小學(xué)念完初小四年級(jí)后，父母無(wú)力支撐他繼續(xù)上學(xué)，便讓他輟學(xué)在家干些力所能及的農(nóng)活。可是，劉耕陶看到有錢人家的孩子繼續(xù)上高小念書，心里非常羨慕。有一次，他哭著向父親表達(dá)想讀書的心愿。父親心軟了，向親戚借錢，送劉耕陶入住宿學(xué)校——同德高級(jí)小學(xué)念書，離家很遠(yuǎn)。讀了一年半，日本侵略軍占領(lǐng)了家鄉(xiāng)的永豐鎮(zhèn)，經(jīng)常下鄉(xiāng)搶劫糧食財(cái)物，很不安全，學(xué)校便搬遷到離家更遠(yuǎn)的地方去了。劉耕陶再次輟學(xué)。1945年8月，日本投降后，劉耕陶考上了湘鄉(xiāng)雙豐初級(jí)中學(xué)（今雙峰一中）。念完第一個(gè)學(xué)期，學(xué)校催著他要交高小畢業(yè)文憑證書，他沒(méi)有，只好求助原來(lái)高小的校長(zhǎng)。校長(zhǎng)得知他在雙豐中學(xué)期終成績(jī)?nèi)嗟谝粫r(shí)，非常高興，認(rèn)為他為學(xué)校爭(zhēng)了光，當(dāng)即免費(fèi)發(fā)給他一張畢業(yè)證書。

1948年秋，初中畢業(yè)的劉耕陶坐著一位鄰鄉(xiāng)的販運(yùn)糧食、煤炭等貨物的小木船，順?biāo)氯ラL(zhǎng)沙報(bào)考高中，考上了湖南省立一中。家里繼續(xù)舉債供他上學(xué)。

1949年8月，長(zhǎng)沙和平解放后，劉耕陶得到黨和政府的資助，順利念完高中。1951年夏，劉耕陶高中畢業(yè)后，考取了湖南醫(yī)學(xué)院。

1956年10月，劉耕陶大學(xué)畢業(yè)，被分配到中央衛(wèi)生研究院藥物系（現(xiàn)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所）藥理室從事研究工作。報(bào)到的那一天，人事科長(zhǎng)把他領(lǐng)到藥理室與主任金蔭昌、副主任宋振玉見(jiàn)面。從此，他把一輩子的光陰貢獻(xiàn)到中國(guó)的藥理學(xué)研究上。

起初，劉耕陶在著名藥理學(xué)家宋振玉和雷海鵬等教授的精心培養(yǎng)和指導(dǎo)下，參加過(guò)多項(xiàng)不同的課題研究，做過(guò)人參抗糖尿病和中藥抗關(guān)節(jié)炎的研究，也參加過(guò)抗腫瘤、抗動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)分泌、避孕藥等藥理學(xué)研究。這些課題，研究所要求的知識(shí)背景及所采取的方法技術(shù)都不一樣，然而劉耕陶干一行，愛(ài)一行，每做一個(gè)研究課題，都結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展寫一篇文獻(xiàn)綜述，把有關(guān)知識(shí)系統(tǒng)化，既加深了理解，擴(kuò)大了知識(shí)面，又鍛煉了寫作能力，通過(guò)不同課題的研究掌握了多方面的操作技能和方法。

1980年1月，劉耕陶以訪問(wèn)學(xué)者身份去法國(guó)圖盧茲國(guó)家基礎(chǔ)藥理與毒理研究所研修；1989年5月，劉耕陶應(yīng)邀去日本大正制藥公司綜合研究中心合作研究6個(gè)月；1994年，劉耕陶又去美國(guó)Rutglr's大學(xué)客座研究3個(gè)月。一次次“鍍金”，使他擴(kuò)大了研究視野，開(kāi)闊了思路，把學(xué)習(xí)到的新知識(shí)和技術(shù)應(yīng)用于自己的科研工作中。這些，為他的研究躍上更高的臺(tái)階打下了扎實(shí)的基礎(chǔ)。

抗氧化劑藥理學(xué)研究與初探靈芝之謎

許多疾病的發(fā)病機(jī)制與氧自由基損傷有關(guān)，例如放射損傷、臟器缺血再灌注、中毒性肝炎、衰老、癌癥、炎癥、中樞神經(jīng)退行性疾病如帕金森氏病、老年性癡呆、 癲癇。能清除氧自由基的物質(zhì)稱抗氧化劑。1985年，劉耕陶在研究五味子保肝作用的機(jī)制中，發(fā)現(xiàn)幾種五味子成分能抑制CCl4引起的肝微粒體脂質(zhì)過(guò)氧化，而脂質(zhì)過(guò)氧化是氧自由基損傷生物膜的重要一環(huán)，由此推想，五味子也可能有抑制氧自由基引發(fā)的膜脂質(zhì)過(guò)氧化。于是，他采用多種體外和體內(nèi)模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)五味子多種成分有顯著抗氧化作用，并從五味子擴(kuò)展到其他中草藥，成為中國(guó)藥理學(xué)界率先開(kāi)展抗氧化研究的人。

有人認(rèn)為抗氧化劑作用廣泛，沒(méi)有特異性。劉耕陶卻有自己的看法，認(rèn)為既然氧自由基損傷與衰老、帕金森氏病、老年性癡呆等疾病的發(fā)病有密切關(guān)系，國(guó)內(nèi)外又缺少滿意的治療藥，從神經(jīng)保護(hù)途徑去研究抗氧化劑對(duì)上述疾病的防治作用可能是一個(gè)有前景的領(lǐng)域。于是，他將抗氧化劑的研究緊緊地與防治帕金森氏病、老年性癡呆結(jié)合起來(lái)，并與化學(xué)家梁曉天院士領(lǐng)導(dǎo)的課題組合作，從合成的幾十種化合物中篩選出一種結(jié)構(gòu)新穎而抗氧化活性強(qiáng)的新化合物，口服對(duì)幾種實(shí)驗(yàn)性震顫模型小鼠的行為障礙有明顯改善作用，并使MPTP模型小鼠腦紋狀體多巴胺及其代謝產(chǎn)物的含量增加，對(duì)多巴胺引起的多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞（PC—12細(xì)胞）的損傷和凋亡以及多巴胺自氧化引起的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)高分子多聚物和神經(jīng)黑素的形成，均有顯著保護(hù)作用，該化合物還具有改善小白鼠學(xué)習(xí)記憶功能障礙的功效，已申請(qǐng)專利保護(hù)，很有可能研制成為可用于治療帕金森氏病的神經(jīng)保護(hù)性新藥。

1970年前后，國(guó)內(nèi)不少科研人員對(duì)靈芝的栽培、發(fā)酵培養(yǎng)、藥理、化學(xué)及臨床進(jìn)行研究，劉耕陶亦加入其中。他從中醫(yī)扶正培本考慮，先是對(duì)野生紫芝、栽培赤芝、發(fā)酵培養(yǎng)的薄蓋靈芝菌絲體的藥理作用進(jìn)行比較研究，發(fā)現(xiàn)所研究的靈芝制劑具有多方面的藥理作用。同時(shí)，他勇闖盲區(qū)，與植化方面的研究人員翟云風(fēng)、侯翠英等合作，對(duì)赤芝孢子粉、薄蓋靈芝菌絲體的藥理和化學(xué)成分進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)二者的水提取物有多方面的藥理作用，含有相似的化學(xué)成分，大體上與靈芝紫實(shí)體相同。在此基礎(chǔ)上，將靈芝孢子粉和薄蓋靈芝菌絲體分別加工制成注射液（薄芝注射液），經(jīng)臨床試用，發(fā)現(xiàn)其對(duì)西醫(yī)難治的幾種疾病有一定治療效果，如皮肌炎、多發(fā)性肌炎、斑禿、局限性硬皮病、神經(jīng)官能癥、進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良、萎縮性肌強(qiáng)直癥等。自1973年起至今，臨床應(yīng)用已近30年，未見(jiàn)毒性和副作用。

然而，令人遺憾的是，醫(yī)學(xué)界至今對(duì)靈芝及靈芝孢子粉真正有效的物質(zhì)基礎(chǔ)是什么未能研究清楚。欲想揭開(kāi)靈芝作為“仙草”之謎，尚需要繼續(xù)做大量的研究。

目前，靈芝孢子粉特別是破壁孢子粉的藥理作用及臨床用途在國(guó)內(nèi)炒得沸沸揚(yáng)揚(yáng)，說(shuō)抗癌效果如何如何好，給其蒙上了一層神秘的面紗。劉耕陶說(shuō)，科學(xué)的態(tài)度應(yīng)是老老實(shí)實(shí)地去進(jìn)行對(duì)比研究，拿出有說(shuō)服力的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)，讓靈芝更好地為人類健康服務(wù)。

劉耕陶認(rèn)為，中藥研究選項(xiàng)“應(yīng)遵循四大原則——有效性，即與同類其他藥物相比，所選擇研究的藥物要有藥效學(xué)特性：或是藥理活性強(qiáng)、或是藥理作用新；安全性應(yīng)首選藥效好而毒性低或無(wú)毒性的藥物；生產(chǎn)成本適中，要進(jìn)行生產(chǎn)成本預(yù)測(cè)評(píng)估；市場(chǎng)評(píng)估，首先求市場(chǎng)大，其次一些藥雖然市場(chǎng)較小，但競(jìng)爭(zhēng)品種少，‘舍此無(wú)他’，亦可研發(fā)。”同時(shí)，“應(yīng)當(dāng)瞄準(zhǔn)西醫(yī)尚無(wú)良好治療方法的疑難病癥，而中醫(yī)中藥有其療效和特色，例如，腫瘤、心腦血管病、神經(jīng)退行性疾病(老年性癡呆和帕金森氏癥)、病毒性疾病(肝炎、艾滋病)、自身免疫性疾病(紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)炎)、某些皮膚病、代謝病(高血脂癥、糖尿病)、功能性障礙(疲勞綜合癥、衰老綜合癥)等等。圍繞上述疾病，中藥復(fù)方、單味藥均可研究，目標(biāo)是二類中藥，甚至是一類新藥，才能提高水平。對(duì)臨床有效、銷路好的中藥產(chǎn)品進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)，提高其科技含量，擴(kuò)大社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。此外，好的保健品也可開(kāi)發(fā)。”

沉迷于工作的院士也有業(yè)余愛(ài)好

劉耕陶在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所工作了整整40年。剛開(kāi)始，他把家安在所里，離實(shí)驗(yàn)室不遠(yuǎn)，只需步行幾分鐘就到了。但這個(gè)家，與其說(shuō)是家，倒不如說(shuō)是旅館，他每天來(lái)這兒好像只是為了吃飯、睡覺(jué)，除此以外的時(shí)間都花在實(shí)驗(yàn)室里了。 前幾年，劉耕陶的家搬到離藥物究研所較遠(yuǎn)的地段。于是，從家到單位不如以前那么方便了。他的夫人吳若術(shù)滿懷希望地以為能借此機(jī)會(huì)給老伴的生活規(guī)律帶來(lái)一些改變。沒(méi)想到，這一“變”卻讓劉耕陶就把自己的家變成了半個(gè)實(shí)驗(yàn)室。他晚飯過(guò)后不像以前那樣回到所里，而是一頭扎到無(wú)邊無(wú)際的文獻(xiàn)堆里，查閱似乎永遠(yuǎn)也查不完的資料，審閱似乎永遠(yuǎn)都不會(huì)變薄的稿件。夫人擔(dān)心他的身體，不得已只好給他下“軍令狀”——“開(kāi)夜車”不許超過(guò)12點(diǎn)！但劉耕陶有時(shí)還是“違章”了！他覺(jué)得資料查到一半、稿件看到一半如果就此打住，那就很可惜。

如果從外地出差回來(lái)是4點(diǎn)鐘下飛機(jī)火車的話，劉耕陶準(zhǔn)是先回到藥物研究所而不是家里，盡管單位是5點(diǎn)鐘下班。因?yàn)樽约浩綍r(shí)太忙了，跟學(xué)生在一起的時(shí)間較少，所以他總是盡可能地多擠出一點(diǎn)時(shí)間來(lái)跟學(xué)生交流，指導(dǎo)他們學(xué)習(xí)、做實(shí)驗(yàn)，至于他們的論文，就只好下班帶回家去修改了。

“單有家庭而無(wú)事業(yè)發(fā)展未必幸福，單有事業(yè)發(fā)展而無(wú)家庭亦不美滿。”“對(duì)科研工作要像談戀愛(ài)一樣傾注。”這是劉耕陶對(duì)身邊年輕人常說(shuō)的話。

沉迷于工作，熱愛(ài)家庭的劉耕陶業(yè)余也有所好，也有自己的偶像。

年逾古稀的劉耕陶說(shuō)自己最欽佩的人是李時(shí)珍和鄧小平：“李時(shí)珍花了一二十年，做了大量的調(diào)查，寫出了《本草綱目》，很不容易。現(xiàn)在《本草綱目》在國(guó)內(nèi)國(guó)外都應(yīng)用得很廣泛，實(shí)用價(jià)值大。鄧小平設(shè)計(jì)了中國(guó)的改革開(kāi)放藍(lán)圖，使中國(guó)走上了高速發(fā)展之路。”

采訪時(shí)，我們只見(jiàn)他辦公室的書柜里有一些加蓋有外國(guó)郵戳的郵票正晾著。原來(lái)，工作之余的劉耕陶還是個(gè)集郵迷。收集到了很多國(guó)家的郵票，即使是在世界地圖上很不起眼的小國(guó)家，在他的集郵冊(cè)里也能找到該國(guó)的郵票。此外，工作之余的劉耕陶還不時(shí)拿起筆以詩(shī)抒情、言志，他的詩(shī)通俗直白而情感深厚。

劉耕陶還愛(ài)花，他的辦公室里點(diǎn)綴著不少鮮花。無(wú)論到哪里學(xué)習(xí)、訪問(wèn)或者旅游，看到美麗的花，他總要停下來(lái)合影。花是美的象征，而科學(xué)家的內(nèi)心，想必也像花一樣美麗、高潔。