創(chuàng)造性的自主毀滅——細(xì)胞凋亡簡介

高中《生物》新課標(biāo)教材“分子與細(xì)胞”中，一個(gè)較大的變化就是新增了細(xì)胞凋亡的知識(shí)點(diǎn)。由于教材中關(guān)于細(xì)胞凋亡的表述相對(duì)簡單，給師生的理解帶來了一定的難度，為了便于課堂教學(xué)，就細(xì)胞凋亡相關(guān)知識(shí)作補(bǔ)充闡述，以饗讀者。

1 細(xì)胞凋亡概念的形成

細(xì)胞凋亡(cell apoptosis)是借用古希臘語，表示細(xì)胞像秋天的樹葉一樣凋落的死亡方式。1972年美國生物學(xué)家克爾道最先提出這一概念，他發(fā)現(xiàn)結(jié)扎大鼠肝的左、中葉門靜脈后，其周圍細(xì)胞發(fā)生缺血性壞死，但肝動(dòng)脈供應(yīng)區(qū)的細(xì)胞實(shí)質(zhì)上仍然存活，只是范圍逐漸縮小，其間一些細(xì)胞不斷轉(zhuǎn)變成小的細(xì)胞質(zhì)團(tuán)，并不伴有炎癥反應(yīng)，當(dāng)時(shí)他稱這種現(xiàn)象為“皺縮型壞死”。但后來，他覺得這一名稱并不恰當(dāng)，因?yàn)檫@些圓形細(xì)胞質(zhì)團(tuán)是在生理?xiàng)l件下產(chǎn)生的，遂將其改成細(xì)胞凋亡，從而宣告了對(duì)細(xì)胞凋亡的真正探索的開始。

2 細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制

近年來的研究表明，細(xì)胞凋亡是細(xì)胞一種主動(dòng)性的“自覺自殺行為”，可以是生理性的，也可以是病理性的。從另外一個(gè)角度講，細(xì)胞凋亡是一種積極而主動(dòng)的“創(chuàng)造性的自主毀滅”過程，如蝌蚪尾部消失、高等哺乳類動(dòng)物指間蹼的消失、顎融合、視網(wǎng)膜發(fā)育等，都伴有大量有規(guī)律的細(xì)胞死亡，似乎在按照編好了的“程序”進(jìn)行。由于細(xì)胞凋亡受到嚴(yán)格的由遺傳機(jī)制決定的程序性調(diào)控，所以也常常稱之為細(xì)胞“編程性死亡”(programmed cell death)。

細(xì)胞凋亡的主要表現(xiàn)為核酸內(nèi)切酶活化，將DNA最終分解為180bp或整倍數(shù)大小的片段DNA，其過程受到有關(guān)基因的嚴(yán)格調(diào)控。相關(guān)基因大致可分為三大類：凋亡促進(jìn)基因、凋亡抑制基因以及在細(xì)胞凋亡過程中協(xié)助的基因，彼此之間還存在一定的相互關(guān)聯(lián)，這里僅介紹凋亡促進(jìn)基因和凋亡抑制基因。

2．1凋亡促進(jìn)基因

凋亡促進(jìn)基因有p53、ICE、ced-3，4、Bax、bel-Xs等，其中p53、ICE基因存在于哺乳動(dòng)物中，而ced-3，4基因是在線蟲中發(fā)現(xiàn)的。p53為腫瘤的抑制基因，它分為兩種類型，一種類型是使細(xì)胞周期停止在C₁期，抑制細(xì)胞繁殖的野生型；另一種類型是具有突變能力的變異型，其中野生型p53可誘導(dǎo)易感細(xì)胞發(fā)生凋亡。線蟲中細(xì)胞凋亡相關(guān)基因ced-3具有直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。Bax和bcl-Xs均為bel-2基因家族成員，兩者可結(jié)合形成二聚體或異體二聚體，兩者之間的比例決定了細(xì)胞的命運(yùn)。若Bax占多數(shù)，則bcl-2被抑制，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡；反之，則Bax受到抑制，細(xì)胞得以生存。

2．2凋亡抑制基因

凋亡抑制基因包括bcl-2、eed-9等，且人體中的bcl-2和線蟲中的eed-9同源，可抑制eed-3基因表達(dá)，其中最主要也是當(dāng)前研究最多的是bel-2。bel-2是癌基因的一種，在人體多種形態(tài)的腫瘤中過度表達(dá)，可抑制由多種剌激包括化療和放療引起的細(xì)胞凋亡。bcl-2常在淋巴細(xì)胞系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，抑制該部位的細(xì)胞凋亡，淋巴性白血病就是細(xì)胞中bcl-2過度表達(dá)的結(jié)果。

3 細(xì)胞凋亡的3個(gè)階段

3．1 凋亡的起始

這一階段的形態(tài)學(xué)變化表現(xiàn)為細(xì)胞膜表面的特化結(jié)構(gòu)，如微絨毛的消失，細(xì)胞間的接觸消失，但細(xì)胞膜依然保持完整，未失去選擇透過性；細(xì)胞質(zhì)中線粒體大體完整，但核糖體逐漸從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上脫離，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)囊腔膨脹，并逐漸與質(zhì)膜融合；染色質(zhì)固縮，形成新月形帽狀結(jié)構(gòu)等形態(tài)，沿著核膜分布。這一階段經(jīng)歷幾分鐘，然后進(jìn)入下一階段。

3．2凋亡小體的形成

核染色質(zhì)斷裂成大小不等的片斷，與某些細(xì)胞器如線粒體一起聚集，為反折的細(xì)胞膜包圍，從而在細(xì)胞表面產(chǎn)生了許多泡狀或芽狀突起，以后彼此分離，形成單個(gè)的凋亡小體。

3．3凋亡小體的消失

凋亡小體逐漸為鄰近的細(xì)胞或吞噬細(xì)胞所吞噬并消化，從細(xì)胞凋亡開始到凋亡小體的出現(xiàn)僅需數(shù)分鐘，而細(xì)胞凋亡整個(gè)過程大約持續(xù)4～9h。具體過程見圖1。

注：①細(xì)胞凋亡的起始，染色體固縮、分離并沿核膜分布，細(xì)胞質(zhì)亦發(fā)生固縮；②凋亡中細(xì)胞，形成芽狀突起，并逐漸分離，形成凋亡小體；③凋亡小體被臨近細(xì)胞吞噬。

4 細(xì)胞凋亡的特點(diǎn)

4．1 普遍性

細(xì)胞凋亡在多細(xì)胞生物中普遍存在，不僅在脊椎動(dòng)物和無脊椎動(dòng)物的正常發(fā)育中存在，而且在植物中也廣泛存在。正常的植物發(fā)育(如導(dǎo)管的分化、通氣組織的形成、糊粉層的退化、絨氈層細(xì)胞的死亡、單性植物中花器官的程序性退化等)和植物對(duì)環(huán)境協(xié)迫反應(yīng)(如缺氧、高鹽等)中均存在細(xì)胞凋亡。可以說細(xì)胞凋亡廣泛存在于各種多細(xì)胞生物體內(nèi)，并貫穿于生物發(fā)育的各個(gè)階段。

4．2無炎癥反應(yīng)

與細(xì)胞壞死相比，細(xì)胞凋亡不會(huì)引起炎癥反應(yīng)?！凹?xì)胞凋亡”是細(xì)胞對(duì)環(huán)境的生理性或病理性刺激信號(hào)所產(chǎn)生的有序應(yīng)答過程。通過形成凋亡小體實(shí)現(xiàn)散在、逐個(gè)地從正常組織中死亡或消失。凋亡的細(xì)胞是很講“衛(wèi)生”，它們?cè)跒l臨死亡的時(shí)候，會(huì)將遺骸小心地包起來而不影響其他正常細(xì)胞，不會(huì)引起炎癥反應(yīng)。而“細(xì)胞壞死”是細(xì)胞受到強(qiáng)烈理化或生物因素作用引起細(xì)胞無序變化的死亡過程，表現(xiàn)為細(xì)胞脹大，胞膜破裂，核變化較慢，DNA降解不充分，細(xì)胞內(nèi)含物外溢，從而引起局部嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。

4．3發(fā)生凋亡的細(xì)胞數(shù)量巨大

細(xì)胞發(fā)生凋亡的數(shù)目是驚人的。正在發(fā)育和發(fā)育成熟的生物體中均存在著細(xì)胞凋亡。在骨髓和腸中，健康成人每小時(shí)約有10億細(xì)胞發(fā)生凋亡。脊椎動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)在發(fā)育過程中，約有50％的細(xì)胞凋亡。

5 研究細(xì)胞凋亡的意義

細(xì)胞凋亡對(duì)于多細(xì)胞生物體完成正常發(fā)育、維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)以及抵御外界各種因素的干擾都起到非常重要的作用。因此，對(duì)細(xì)胞凋亡的研究具有重要的意義。

在生物體的正常新陳代謝過程中，細(xì)胞的凋亡有助于消除體內(nèi)衰老的細(xì)胞，維持組織器官的形體大小。人體每天都有許多新細(xì)胞誕生，同時(shí)又有許多細(xì)胞“編程性死亡”，兩者處于一種動(dòng)態(tài)平衡。無論是細(xì)胞凋亡過度或是細(xì)胞凋亡不足，都可以導(dǎo)致疾病的發(fā)生。如果不該死亡的細(xì)胞過多地死亡，如受艾滋病病毒的攻擊導(dǎo)致淋巴細(xì)胞大批死亡，就會(huì)破壞人體的免疫能力，引發(fā)艾滋病。如果該死亡的細(xì)胞沒有死亡，就可能導(dǎo)致細(xì)胞惡性增長，形成癌癥。傳統(tǒng)的放療、化療、手術(shù)切除存在著一定的局限性，而細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制的研究，恰好為治療癌癥提供了一種全新的方法——“細(xì)胞凋亡療法”。在臨床上，如果有選擇性地、可控制性地誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，同時(shí)對(duì)機(jī)體的正常細(xì)胞不產(chǎn)生或產(chǎn)生較小的副作用，對(duì)于攻克癌癥這一醫(yī)學(xué)頑癥將起到重大突破作用。

細(xì)胞凋亡不僅與細(xì)胞癌變有關(guān)，而且與機(jī)體免疫反應(yīng)以及自身免疫疾病有著密切的關(guān)系。比如Gravesr’s病，是一種伴甲狀腺激素TH分泌增多的甲狀腺非破壞性的器官特異性自身免疫病，細(xì)胞凋亡就參與了這種自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)病過程。因此對(duì)細(xì)胞凋亡的研究，就有可能為自身免疫病的發(fā)生找到一條理想的預(yù)防途徑。

隨著對(duì)細(xì)胞凋亡及其機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷地深入，必將為癌癥、自身免疫病、糖尿病等許多疾病的治療提供新的可能方法，這必將對(duì)人類健康事業(yè)產(chǎn)生重大影響。