ＪＮＫ轉導通路在細胞凋亡中的作用

摘 要：細胞凋亡是當前生物醫學研究的熱點，JNK(c-Jun 氨基末端激酶)是絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)家族中轉導并調控細胞凋亡信號的重要信號通路，本文主要介紹JNK信號轉導通路與細胞凋亡的研究進展及運動與JNK信號通路。

關鍵詞： JNK；絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)；細胞凋亡；信號轉導

中圖分類號：文章編號：1009-783X(2007)04-0038-04 文獻標識碼： A

Abstract：The study of cell death is currently a hot issue in the field of bio-medicine.JNK，as a member of the mitogen-activated protein kinase，is an important signal pathway to perform transduction and adjust the signal of cell death.This study tends to introduce mainly the research progress of JNK signal transduction pathway and cell death and the effects of exercise on JNK signal pathway.

Key words：JNK;Mitogen-activated protein kinase;Cell death;Signal transduction

絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）是生物體內重要的信號轉導系統，是信號從細胞表面傳導到細胞核內部的重要傳遞者。目前，已在哺乳動物細胞克隆和鑒定了細胞外信號調節蛋白激酶(ERK) 、c-Jun 氨基末端激酶(JNK) 、p38 和ERK5或BMK1等4個MAPK 亞族^[1]。JNK信號通路是MAPK中重要的通路之一，又被稱為應激激活蛋白激酶，參與細胞應激誘導的細胞凋亡，Fas，TNF誘導的細胞凋亡以及近年來發現的化療藥物誘導的細胞凋亡等。

1 JNK信號通路

1.1 JNK的生物學特征和功能

JNK是位于胞質的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它包含雙磷酸化功能區Thr-Pro-Tyr，與c-Jun N末端的活化區結合并使其第63、73位絲氨酸殘基磷酸化，JNK的活化是通過其氨基酸殘基磷酸化，一旦被激活，胞漿中的JNK移位到細胞核。在脊椎動物，JNK由JNK1、JNK2 和JNK3 組成，JNK1，JNK2的表達具有廣泛性，JNK3局限于腦^[2]。分別由JNK激酶1、2(MKK4，MKK7)激活，活化的JNK可以和轉錄因子ATF2及c-Jun的氨基末端區域結合，使轉錄因子的活性區域發生磷酸化。轉錄因子ATF2、c-Jun屬于亮氨酸拉鏈家族成員，它們以同二聚體或異二聚體的形式和許多基因啟動子上的AP-1( activator p rotein-1)和AP-1樣位點結合，提高AP-1的轉錄活性，促進基因的表達和蛋白質的合成。

1.2 JNK激活因素

許多種刺激因素可以激活JNK，其中生長因子有血管緊張素Ⅱ、PDGF、FGF，細胞因子有腫瘤壞死因子-a(TNF－a) 、白介素-1 ( IL－1)、CD145，應激因子有LPS、機械應激、紫外線照射、氧化應激、高滲透壓，還有其它如化療藥物^[3，4]、一氧化氮、高糖、凝血酶等^[6]。MKK7、MKK4是MKKs中JNK激活特定的激酶，JNK可以通過各種特定蛋白的去磷酸化而失活。JNK的活性可以被JIP-1、NF-kB抑制^[6，7]。

1.3 JNK作用底物

各種刺激因素激活JNK可以誘導凋亡可能與其轉錄因子的激活有關，JNK激活后可調控轉錄因子AP - 1 蛋白，如c - Jun、JunB 、JunD 和ATF2，提高轉錄活性。被磷酸化的位點Ser/ Thr - Pro 都位于轉錄因子的活性區。JNK磷酸化c - Jun 的Ser 63 和Ser 73 位點。在環境應激和某些細胞因子誘導的AP - 1活性過程中JNK是必需的，而對其他刺激引起的AP - 1 作用并不是必需的。對JNK做出反應時，AP - 1之間可在目的基因的啟動區互相作用。近來又發現的JNK轉錄因子有Elk - 1^[8]、DPC4、NFAT4^[5]。P53也是JNK的作用底物，JNK磷酸化P53，抑制泛蛋白介導的降解，從而穩定P53蛋白。JNK通過調節P53 的半衰期來控制P53的表達水平^[9]。但最近研究發現紫外線刺激引起的P53 的聚集并不需要JNK^[10]。所以，JNK可以調整P53 的穩定性，但并非此過程所必需的。c - Myc 也可能是JNK促凋亡信號的靶基因，Ser62和Thr71被磷酸化^[11]。

2 JNK信號通路與細胞凋亡

近年來許多研究證明JNK信號通路與細胞凋亡有密切關系。在某些類型的細胞中，JNK和（或）P38的激活促進炎癥、細胞凋亡^[12-15]。而在有些細胞中，JNK的激活促進細胞存活^[16、17]，表明JNK在細胞中的激活作用除與刺激信號有關外，還與細胞的類型及不同的發育階段有關。例如，紫外線輻射缺乏JNK1和JNK2的大鼠纖維原不能顯示凋亡^[18]。DNA損傷劑對JNK持續的激活可以促進凋亡^[19]。

2.1 JNK在應激反應細胞凋亡中的研究

許多研究認為JNK參與介導了應激反應中的細胞凋亡，Abe和Berk證明MAPK家族成員ERK、JNK、P38對活性氧敏感。每個成員調控不同信號轉導通路和特定的細胞功能^[20]。ERK在細胞增生、分裂繁殖和存活中起重要作用。JNK和P38被各種炎性細胞因子、環境應激激活導致細胞增生肥大或凋亡^[21]。最近許多研究報道：MAPK的激活在腦缺血神經細胞包括PC12中的保護和損傷作用。已經證明神經細胞缺血再灌注導致ERK、JNK、P38激活^[22] ，ERK的激活保護神經細胞免受缺血再灌注的損傷，而JNK、P38激活導致神經細胞凋亡^[23]。Chen小組發現JNK激酶在γ射線、UVC、Fas抗體及DNA損傷劑誘導的JurkatT細胞凋亡中可被激活，并且JNK的活化與γ射線誘導的凋亡顯著相關，但與Fas抗體誘導的凋亡無相關性，提示射線與Fas抗體可能通過不同的機制激活JNK。JNK的過度表達可引起轉染細胞的凋亡，而JNK共隱性突變體的表達可抑制γ射線與UVC誘導的細胞凋亡。 研究還發現JNK在T細胞中的激活形式與T細胞的活化和凋亡有關，JNK的短暫激活引起T細胞的活化，而JNK的持續活化引起細胞凋亡。上述研究表明：JNK在射線誘導的細胞凋亡中起重要作用，JNK的活化期間可能參與對細胞命運的調控。

2.2 JNK信號通路與紫外線輻射誘導的細胞凋亡

紫外線(UV)是導致皮膚癌的重要因素之一，UVA可激活皮膚中的黑色素，使皮膚變黑，加速皮膚老化。當皮膚接收大量UVB輻射后，會產生紅斑、水泡，引起灼傷。UVC可引起DNA損傷。DNA是紫外輻射的主要靶分子，紫外輻射引起DNA損傷、激活p53，再通過線粒體和死亡受體凋亡通路，激活Caspase 級聯反應，引起細胞凋亡^[24] 。此外，紫外輻射也可作用于細胞膜，激活鞘磷脂水解酶，產生神經酰胺 ^[25] 。神經酰胺作為第二信使在細胞生長、分化、增殖和凋亡等過程中發揮重要作用。Joshua A等人用UVB（450J/m²）、UVC（150J/m²）輻射HLE（人體透明上皮細胞）30分鐘，導致JNK和P38激活，但不能激活ERK。下游轉錄因子AP-1復合物和c-Jun的激活在UVB（450J/m²）、UVC（150J/mv）輻射HLE細胞120分鐘后發生。然而，UVA(450J/m²and900J/m²)不能激活這個轉錄因子。UVB（0-1800J/m²）、UVC（0-900J/m²）輻射HLE細胞后發現，JNK的激活依賴于劑量的增加，UVB、UVC分別在250J/m²、25J/m²時UVR誘導的JNK激活明顯，而UVB在450J/m²、UVC在150J/m2時UVR誘導的JNK激活量最大。

本文研究證明：與UVC相比，3倍劑量的UVB輻射能激活JNK和P38，以往的研究報道：與UVC相比，10倍劑量的UVB輻射量才能誘導JNK激活^[27、28]。這些差異部分是因為細胞類型的不同，且與UVR的輻射量、多樣性有關^[28]。對于JNK激活最佳的波長是UVB、UVC輻射波長280nm^[26]，UVB、UVC誘導JNK激活的速度是很快的一般10分鐘，30分鐘達到最大值，輻射后6小時回到基礎水平。這個時間過程與以前研究的UVR輻射淋巴細胞^[26]、胚胎纖維原細胞、人的Kurkat T細胞^[29]、鼠纖維原細胞^[30]誘導的JNK激活的時間是相似的。一般，JNK和p38的激活與細胞程序性死亡（凋亡）有關，ERK的激活抑制這一過程^[31]。

2.3 JNK信號通路與化療藥物誘導的凋亡

最近一些研究報道，化療藥物可以誘導細胞凋亡^[32，33]，Hotta T等人發現化療藥物CDDP或DXR在肉瘤細胞MG-63型和SaOS-2型細胞中誘導凋亡^[27]。然而，DNA損傷劑誘導細胞凋亡的分子機制尚不完全清楚，DNA損傷劑在其他類型的細胞中誘導持續的JNK激活已經被證明^[33-39]，已經證明的DNA損傷劑包括紫外線輻射、電離輻射、烷基化的藥物、抗腫瘤藥物絲裂霉素C、化療藥物cisplatin（CDDP）。Takaaki Koyama等證明在SaOS-2細胞CDDP和DXR刺激12小時后誘導JNK持續激活，而在MG-63細胞中與CDDP誘導的JNK激活相比，DXR誘導的JNK激活不是非常顯著。AP-1是JNK下游目標，也被CDDP誘導激活。這些結果表明：DNA損傷劑刺激肉瘤細胞誘導JNK激活。在dnJNK1大量表達的細胞中，CDDP刺激不能誘導凋亡，而DXR誘導的凋亡則適度的減少，這表明DXR誘導的凋亡涉及JNK依賴性和非依賴性的凋亡路徑。這些結果表明JNK在肉瘤細胞的MG-63型和SaOS-2型細胞中作為凋亡分子，此研究結果與以往的一些研究結果相一致。雖然，Takaaki Koyama等已經證明在肉瘤細胞JNK的激活促進細胞凋亡，但CDDP誘導激活的JNK的目標分子還不清楚。可能的JNK目標分子是Jun，Bim和P53。然而，在肉瘤細胞CDDP誘導JNK激活調控的凋亡似乎不依賴于P53，因為肉瘤細胞缺乏P53^[40]。Eugenia等實驗證明對卵巢癌進行cisplatin（CDDP）治療時，JNK1和ERK1/2在CDDP敏感型細胞A2780和CDDP抵制引出的細胞CP70和C200中被激活，并且在三種細胞中有時間和劑量依賴性[41]。

2.4 JNK信號通路與運動應激

運動作為生理性應激源可以激活正常大鼠的骨骼肌和心肌JNK活性，急性運動和運動訓練對骨骼肌和心肌JNK活性的表達程度有所不同，運動訓練使得骨骼肌JNK活性增高尤為顯著，提示運動訓練更有利于骨骼肌纖維的增粗和重構^[42] 。在高血糖狀態下，運動也同樣可以提高骨骼肌JNK和p38的活性，并使血糖水平下降，提示由于運動對血糖的調節作用與JNK和p38細胞信號轉導的功能有關，并通過下游底物激活的瀑布機制改善了骨骼肌的結構和代謝。JNK是廣泛存在于細胞內的信號分子，紫外線、炎癥因子、細胞滲透壓的改變以及某些牽張、收縮等應激都可以激活JNK^[43] 。JNK/SAPK與ERK、p38及其他細胞內信號傳遞途徑一起相互調節，共同決定細胞對外來刺激引起的最終生物學效應。最近已有報道單次肌肉收縮可以增加JNK酶系的活性，運動形式不同JNK活性程度也不同。損傷性運動如最大離心性肌肉收縮使得JNK活性增高的程度明顯高于損傷較小的向心性肌肉收縮^[44]。江鐘立等研究顯示急性等張運動可以使得JNK活性升高4.1倍，而3周的運動訓練則使JNK活性升高更明顯，且運動訓練后其活性高于急性運動的2.71倍。提示運動對肌肉蛋白代謝的調節機制與JNK激酶的活性有關。運動對蛋白代謝和基因表達具有多種調節作用，急性運動反應多表現為骨骼肌蛋白降解的一過性增多，而運動訓練反應則表現為蛋白合成的增加和基因表達的改變^[45]。激活的JNK磷酸化活化轉錄因子AFT-2和c-Jun，后者啟動基因的轉錄如環氧化酶(COX-2)和膠原酶[46]。由于肌細胞的牽張和收縮可以激活JNK并誘導肌細胞COX-2基因的表達增強，認為JNK是一種機械感受的信號分子，對機械性應激敏感，調節肌細胞的基因轉錄，參與了機械應激條件下細胞因子表達的調控。

3 結語

JNK信號通路中還有許多未知的問題，JNK的調控機制還不是很清楚，深入研究JNK信號級聯的啟動、特異性傳遞和靶物質，將對于揭示各種應激致凋亡的機制，探索通過各種特異性抑制劑及干預劑的使用，而達到控制和減輕凋亡的效果。JNK參與了多種病理過程，如心臟肥大反應，糖尿病相關高血糖引起的內皮細胞凋亡和糖尿病相關的胰腺β細胞凋亡，神經萎縮等疾病。在鱗皮病中，過多的磷酸化JNK與細胞異常分化和增殖有關系^[47]。因此JNK可作為一個分子治療靶，如利用CEP - 11004抑制MLK，間接抑制JNK，可控制細胞色素c的釋放。進一步的工作是確定JNK在各種疾病中的作用、分子機制以及在其防治中的意義。運動對JNK信號轉導通道作用的研究，對于闡明運動引起的心肌和骨骼肌細胞的適應性改變以及損傷、凋亡等病理生理過程具有重要意義，同時也可為冠心病、糖尿病等臟器病患者運動處方的制定提供分子生物學的理論依據。

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