哮喘／慢性阻塞性肺疾病聯合治療藥物面面觀

中圖分類號：R974文獻標識碼：A文章編號：1006-1533(2007)02-0057-03

如今，隨著穩定劑量的吸入型糖皮質激素/長效β₂受體激動劑（ICS/LABA）聯合療法應用的逐漸普及和深入人心，呼吸系統疾病尤其是哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的呼吸已變得不再似往昔般艱難。這種聯合療法有三大優點：增強患者的依從性；簡化疾病的治療；確定支氣管擴張藥和類固醇藥物聯合治療的療效。

到目前為止，臨床上可利用的吸入性聯合治療方案主要包括兩種：英國葛蘭素史克公司的氟替卡松/沙美特羅（fluticasone / salmeterol，舒利迭，Advair，本品在歐洲上市的商品名為Seretide）和美國阿斯利康公司的布地奈德/福莫特羅 (budesonide/formoterol，信必可，Symbicort)。從藥理機制上看，支氣管擴張劑沙美特羅作用于氣道平滑肌細胞，可與β2受體緊密結合，起到持久的支氣管舒張作用。沙美特羅聯合氟替卡松，可用于控制并減少輕－中度哮喘患者的發作次數；而福莫特羅擴張支氣管的持續時間與沙美特羅相似，至少12 h，不過，與沙美特羅相比，福莫特羅的起效時間更快（不到3 min），可用于迅速緩解癥狀。

1聯合藥物治療哮喘/COPD的兩大優勢

哮喘的特征是可逆性氣道阻塞，氣道炎癥和對多種刺激的氣道反應性增高。而COPD則是以慢性支氣管炎或肺氣腫和氣流阻塞為特征的疾病，一般為進行性，可伴有氣道高反應性，也可能有部分可逆性。

從治療的角度來講，依從性差是哮喘和COPD（尤其在疾病的后期階段）患者在治療中經常出現的問題。而這類患者每天必須服用大量的藥物，且常常會混淆各種治療方法。此外，患者還經常會忘記服用糖皮質激素類藥物。由于治療潛在性疾病的主要方法是使用常規的消炎藥控制炎癥，因此進行藥物聯合治療的優勢之一就是使得糖皮質激素可以伴隨著支氣管擴張藥作用的發揮而同時被人體吸收，這不僅為患者的疾病治療帶來了方便，也為臨床醫師的用藥提供了便捷。

此外，從長遠角度考慮，聯合治療的第二大優勢是可以避免單用某一類藥物而引發的不良反應。目前基本認可將這兩類藥物聯合應用可以減少單用較大劑量糖皮質激素引起的不良反應，尤其適合哮喘患者持續的長期治療。而關于單一使用長效β₂受體激動劑治療哮喘的危險在1996年沙美特羅（salmeterol，施立穩，serevent）多中心哮喘研究試驗中已得到了證實。該研究主要用于評價沙美特羅對哮喘的療效。結果顯示，使用該藥物治療的個別哮喘患者的死亡率上升，為此長效β₂受體激動劑類藥物標簽上增加了有關的安全警告的標識。

2現有藥物市場各顯身手

據統計，全世界大約有4 200萬哮喘患者和2 800萬COPD患者。近10年，隨著全球范圍內的空氣污染和環境惡化，哮喘癥的發病率和死亡率呈上升態勢，每年有超過18萬人死于哮喘。另有分析顯示，到2020年，COPD將從現在全球死因的第6位攀升至第3位。據保守估計，到那時全球每年因COPD死亡的人數將達到350萬以上。

龐大的患者群成就了潛力巨大的藥物市場。2005年，全球哮喘/COPD治療藥物的市場銷售額高達170億美元，在這其中，ICS/LABA聯合療法以32%的份額（銷售額達55億美元）在所有治療藥物中占主導地位。Datamonitor預計，到2015年隨著3種新藥的上市，該聯合療法藥物的銷售額將飆升至122億美元。

在全球哮喘/COPD治療藥物市場中，葛蘭素史克公司的Advair是第一個ICS/LABA類藥物，它自1999年首次在美國上市后就一直占據著市場領頭羊的地位。2005年該產品更是以21.4%的增長率創造了54.65億美元的銷售佳績，穩居全球第三大暢銷藥的位置，且其在全球七大主要醫藥市場的銷售額也已超過了49億美元。兩年后，阿斯利康也推出了聯合治療藥物Symbicort，該產品于2001年首次在歐洲上市，2005年，它以10.06億美元的全球銷售額居全球暢銷藥排名第100位，2006年7月，美國FDA亦批準了該產品的上市申請。

阿斯利康公司一直在努力尋找一種可選擇的、更能被患者接受的方式來突出其產品Symbicort與Advair的差別，以期在市場競爭中達到共贏。在意識到提高患者依從性是治療哮喘/COPD的重中之重亦是難點之后，阿斯利康公司提出了維持和緩解治療策略（簡稱SMART），即哮喘病人使用固定劑量吸入Symbicort維持治療基礎上，于哮喘加重時或出現先兆時立即使用同一支Symbicort進行緩解治療。該治療策略利用一支吸入劑實現控制炎癥、長效緩解和速效緩解這3個目的，使哮喘患者只使用一個裝置就解決維持加緩解治療的復雜問題，從而顯著提高了患者的治療依從性和客觀療效。該療法問世后經多項大規模臨床試驗的驗證，且其療效和可行性不斷得到新的循證醫學證據的支持，因此使得Symbicort像Advair一樣擁有了一個頗為穩定的治療地位，贏得了舉重若輕的市場份額。

全球第3個上市的聯合治療藥物為Chiesi公司的倍氯米松/福莫特羅（beclometasone/formoterol ，Foster），于2006年9月首次在德國上市。該產品之所以有信心能夠在兩大巨頭控制的市場中崛起，它相對于Advair和Symbicort來說具有較為低廉的價格優勢是重要因素之一。據Datamonitor估計，Foster的全球銷售額2015年有望達到3 300億美元，這也是Chiesi公司之所以采取價格戰略的明智之處。

3成熟潛力藥物解析

看好了哮喘/COPD治療藥物領域未來的巨大潛力，眾多的制藥廠商都摩拳擦掌躍躍欲試，以期在這個擁有驕人業績的市場分得杯羹，從而使得如今正處于研發狀態的潛力藥物盡快走向市場。尤其是在未來數年內，幾個創新的ICS/LABA聯合治療藥物均將進入美國市場。在這其中，排在最前列的，也是最重要的一個藥物即是葛蘭素史克公司的Super Advair，該產品雖然建立在兩個全新的藥物基礎之上，但實際上，它也可被認為是 Advair的一種重要的改良劑型，一日1次給藥，本品有望于2010年獲得批準上市。

螳螂捕蟬，黃雀在后。與此同時，許多制藥公司也希望搭乘2010年5月Advair專利到期和Super Advair上市之時的大好時機大舉挺進哮喘/COPD治療藥物市場。因此，對于葛蘭素史克公司來說，如今需要做的即是在Advair的通用名藥物上市之前盡最大可能將患者的注意力轉移到其后繼產品Super Advair上去。如果能證明后者在某些領域比當前使用的Advair具有更為突出的優勢，那可以預測的是，葛蘭素史克公司一定能夠最大程度地保持其在ICS/LABA聯合治療領域的銷售業績。

除了Super Advair外，另一個具有發展潛力的聯合治療藥物是環索奈德/福莫特羅（ciclesonide/formoterol，Alvesco Combo）。該產品由德國Altana公司和賽諾菲-安萬特（Sanofi-Aventis）公司聯合研制，有望于2011年上半年獲得批準上市。由于在臨床研究中，環索奈德表現出比現有的糖皮質激素更為安全的治療特點，尤其對于需要使用高劑量ICS的患者來說更是如此，因此一旦該產品成功通過臨床研究階段進入市場，則將具有強大的競爭優勢，它的上市也必將成為ICS/LABA聯合治療領域的一個倍受矚目的事件。

然而，由于到目前為止環索奈德并未在美國獲得批準，而歐盟藥品評審委員會（EMEA）也僅僅只批準了該產品160 mcg劑量的申請許可，遠低于其期望的最大使用劑量。因此，對于環索奈德/福莫特羅來說，其未來究竟會怎樣發展仍是一個未知數。盡管Altana公司先前針對Alvesco開發的每日320 mcg劑量的申請沒有通過上市批準，但這并沒有導致公司終止對該固定劑量聯合治療藥物的開發工作。在將來，即使該產品更高劑量的上市申請仍不能順利通過批準，它仍可作為一個安全的類固醇藥物為公司的銷售收入添磚加瓦。

4其他在研藥物簡述

現階段，在研的ICS/LABA類聯合治療藥物還包括英國Skye Pharma公司與美國Kos制藥公司聯合研制的氟替卡松/福莫特羅（fluticasone/formoterol）和美國先靈葆雅公司（Schering-Plough）與瑞士諾華公司（Novarti）聯合研制的莫米松/福莫特羅（mometasone/formoterol）。其中，前者現階段正處于Ⅲ期臨床研究階段，后者正處于Ⅱ期臨床研究階段，預計這兩個產品分別將于2010年中和年末進入市場。

除了這些以外，更讓人耳目一新并倍受期待的聯合治療藥物是先靈葆雅公司和瑞士諾華公司聯合研制的另一個藥物——莫米松/ QAB-149（mometasone /indacaterol）。現在該產品尚處于臨床前研究階段，它潛在的優點是可以將一日1次給藥量和靈活的給藥量聯合起來。因此，它一旦成功上市，亦將不可避免地成為葛蘭素史克Super Advair的強勁競爭對手。

如此看來，在哮喘/COPD治療領域，隨著今后越來越多的藥物上市，一場沒有硝煙的競爭大戰已不可避免。給藥劑量的多少、藥物價格的高低均會成為這些藥物各自贏得市場的重要籌碼，群雄逐鹿的局面必將使得ICS/LABA聯合治療藥物市場面臨更為激烈的挑戰和爭奪。而誰將在最終笑傲江湖、主宰市場局面尚不能確定，需將這些藥物進入市場后的表現并與競爭對手進行仔細的比較和區分后才能真正決一雌雄。此外不得不提的是，2010年該領域第一個非專利藥亦將進入市場。隨著現有藥物專利的陸續到期和非專利藥的大舉入侵，價格壓力也將成為衡量該市場發展的重要影響因素。

5國內：醫患認知與治療均需與國際市場接軌

在國內，隨著經濟發展的加速和人民生活方式的改變，兒童和成人哮喘及COPD的患病率都在不斷上升。我國哮喘病發病率約為1%，兒童為2%左右，而COPD在我國也是嚴重危害人類健康的常見疾病。根據我國部分地區對15歲以上人群調查表明，COPD患病率為3.0%，且每年因COPD死亡的人數達100萬，致殘人數達500萬～1 000萬。另據研究表明，由于COPD發病日益呈低齡化、年人均醫療費用高、死亡人數眾多等特征，它已躋身我國疾病“殺手”的前列。

在對于哮喘和COPD的認知與治療方面，我國目前還存在一些不足。例如有16%的哮喘患者在既往診治中從未被考慮是該疾病，50%的哮喘患兒在發病后3年才得到正確診斷。而作為全球十大疾病殺手之一，COPD在我國并未受到足夠重視，許多患者得了病還茫然不知，等到病情嚴重時才去診治，此時患者肺功能往往已經下降到正常的一半。針對此種情況，中國哮喘聯盟顧問鐘南山院士指出，對于醫生而言，最大的誤區則是對此類疾病只治不防和對吸入療法的認識不足。而對于患者而言，對吸入性激素懷著莫須有的恐懼心理，擅自停藥，不順從醫生的治療方案，相信所謂的“秘方、偏方”等也是阻礙疾病治療的主要原因。

在國內哮喘/COPD治療藥物市場上，吸入型糖皮質激素一直是最為重要的一類藥物。但這類藥物幾乎均是外企生產，尤其是抗哮喘藥吸入劑市場，僅葛蘭素史克和阿斯利康公司的產品就占了8成以上的市場份額，而國內廠家卻構不成任何競爭，原因可能在于吸入劑型的工藝要求比較高，國內廠家技術還達不到要求。因此可以說，近年來吸入型ICS/LABA的復合制劑雖然在國外市場取得了迅猛的發展，但相比之下國內在這類復合制劑的開發和應用方面就顯得很有些勢單力薄。全國16大重點城市醫院用藥數據顯示，在國外哮喘/COPD市場稱雄的Advair（舒利迭）在國內醫院用藥中僅占了呼吸系統藥物銷售額的5%，占抗哮喘吸入劑藥物的19%。這些均說明，在對于哮喘/COPD的認知和治療方面，我國均需與國際市場接軌，這樣才能更好地預防和治療此類疾病在人群中的橫行肆虐。

意識到了種種差距，我國已經著手去拉近與國際市場的距離。無論是2006年9月12-15日在黃山召開的第十屆全國兒科呼吸系統疾病會議，還是2006年9月22-25日在濟南召開的第七次全國呼吸病學術會議，哮喘研究進展的報告都是會議的主要熱點。會議舉辦者還紛紛邀請國際知名的哮喘專家作專題報告，給中國專家帶來對哮喘治療的國際新認識。展望未來，通過更多的國際信息傳遞和治療方案交流，我們相信，屬于哮喘/COPD患者的春天已為時不遠。

(收稿日期：2006-12-07)