局部光動力療法在損容性皮膚病應用中的進展

光動力反應是在光敏劑和光輻射作用下所導致的依賴于氧化反應的一種組織反應。光動力療法最初是作為治療各種人類腫瘤的經驗方法，現在該療法不僅應用于非黑素細胞瘤，而且還用于痤瘡、光線性角化病、基底細胞癌等損容性皮膚病的治療。近十年來，光動力療法在全世界得到了普及，其治療需要光敏劑、光源照射及病變組織中的氧這三個條件同時存在。由于系統應用光敏劑使光毒性延長，故光敏劑藥物在皮膚科傾向于局部使用。本文就光敏劑、光源及其臨床療效作如下綜述。

1 光敏劑

最早用作光敏劑的染料如伊紅或真曙紅是用于治療花斑癬、銀屑病、傳染性軟疣、梅毒、尋常狼瘡及皮膚癌等。20世紀70年代后期，Dougherty使用血卟啉衍生物來治療皮膚癌，又一次掀起了光動力療法的高潮。使用血卟啉衍生物的主要問題在于皮膚光敏性持續時間長達8周，由于血卟啉衍生物中存在大分子的四吡咯環不能透過皮膚，故不能在局部應用。因此Kennedy在1990年使用能透過表皮的小分子量卟啉前體5－氨基酮戊酸(5－aminolevulinic acid，5－ALA)或甲基氨基酮戊酸鹽(methyl aminolevulinate，MAL)，這是光動力療法在皮膚科應用的一個里程碑。

最近研究的焦點是研制和評估局部光敏劑的療效，如凝血因子X的前體5－ALA或者MAL誘導的光敏性物質卟啉。這些化學制劑不會象系統應用卟啉及其衍生物那樣產生強烈的全身表皮的光敏作用。MAL聯合紅光可治療基底細胞癌和光線性角化病。5－ALA的鹽酸化合物聯合藍光亦可治療痤瘡和光線性角化病。以5－ALA為基礎的光敏劑自身并非是光敏的，而是通過優先蓄積在病變組織中的細胞內，并且選擇性地在第X因子生物合成作用下代謝成光敏化的卟啉。相對血卟啉衍生物，第二代光敏劑僅對表皮具有光毒性。

2 光源

光敏性的卟啉在凝血因子X的合成過程中形成，它們可以在一定波長的光線下被激活。卟啉或相關的光敏性物質具有典型的吸收光譜，峰值約405nm。此外，在635nm還有吸收峰值，雖然這些峰值比在405nm處要小很多，但這段波長的輻射光源在紅光光譜中具有很好的組織穿透力。試驗比較發現，波長較短的光對鮑溫氏病療效較差，因此，只有紅光被推薦用于皮膚腫瘤的光動力療法。紅光對厚度在2～3mm內的非黑色素瘤皮膚癌具有治療作用，但更厚的皮損需要重復多次治療或者在光動力療法前先做好組織準備。

5－ALA或MAL無論是在激光還是在不連續光源的照射下都可以用于光動力療法中。強脈沖光源結合Q開關595nm的光源在治療光線性角化病方面可以達到和不連續光源同樣的治療效果。雖然沒有符合卟啉理想的吸收光譜，595nm的長脈沖染料激光似乎對光線性角化病也有同樣的療效。

在局部光動力療法中使用光源應是能同時完成大面積照射的光源。首選光源應該具有與ALA－或MAL－誘導的卟啉吸收光譜峰值相符的不連續光，無論是燈管還是發光二極管。通常選擇對組織有破壞作用的劑量為100～150 J/cm²的580～700 nm波長廣譜紅光來治療惡性腫瘤。對于具有更窄發射光譜，波長大約為30nm的發光二極管，其有效劑量相當低，大約為37～50 J/cm²，其光線強度不能超過200 mw/cm²，以免導致體溫過高。對于炎癥性皮膚病，推薦劑量為10～40 J/cm²，強度為50～70 mw/cm²的廣譜紅光。在照射期間，患者和醫生應該戴防護眼鏡，以免對眼睛造成損傷。

3 作用原理

光敏劑在靶細胞中聚集，吸收一定波長的光，吸收能量產生活性氧簇(主要是單態氧)。在適當劑量光線作用下，活性氧簇通過誘導壞死及細胞凋亡，間接刺激炎癥細胞介質直接導致細胞和組織損傷，后續的低劑量光線通過誘導免疫調節作用可治療炎癥性皮膚病。因此，組織損傷主要受限于致敏細胞，不累及周圍組織。迄今幾乎沒有關于5－ALA或者MAL致癌性的報道。長期在無毛小鼠身上局部使用5－ALA并給予藍光照射，沒有導致小鼠出現皮膚腫瘤。Stender指出反復的5－ALA光動力治療對小鼠具有延遲的光致癌作用。

4 局部光動力療法在損容性皮膚病中的應用

4．1 非腫瘤性皮膚病：對于非腫瘤性皮膚病的治療目前缺乏臨床經驗。大量文獻報道光動力療法治療尋常痤瘡、局限性硬皮病、生殖器疣可取得很好療效，且沒有嚴重副作用。在部分病例報道中還觀察到5－ALA光動力療法在治療光化性唇炎、硬化性苔癬、硬皮病等取得了很好的療效。因此，光動力療法可能對于非腫瘤性疾病的治療也是個很好的選擇。

光動力療法治療痤瘡是基于丙酸痤瘡桿菌中包含內源性卟啉，特別是糞卟啉。藍光照射痤瘡丙酸桿菌可激活細菌內源性卟啉，產生單態氧，破壞菌體。5－ALA被上皮細胞和皮脂腺吸收后，經過血紅素合成途徑代謝生成光敏物質原卟啉Ⅸ，并聚集在皮脂腺和上皮細胞，在接受外界光線照射后，與氧氣反應產生單態氧，導致細胞膜的破壞，菌體死亡。Itoh。報道小劑量單療程的5－ALA光動力即可有效，主要的副作用有疼痛、結痂、紅斑和色素沉著。Pollock報道3周內進行3次5-ALA光動力治療能顯著減少炎癥性皮膚病皮損。

光動力療法治療銀屑病的原理是5-ALA能在銀屑病皮損中沉積。Beattie報道與窄波紫外線治療銀屑病相比較，光動力療法缺乏有效性和耐受性。此外，有文獻報道銀屑病患者局部應用5-ALA光動力療法進行隨機對比研究并未獲滿意的臨床結果，反而在治療中和治療后時有疼痛事件發生，故認為5-ALA光動力療法不適合局部治療銀屑病。

4．2 光線性角化病：對多個皮損特別是頭面部的光線性角化病，光動力療法可作為首選。在6項高加索人群的開放式試驗中，已觀察到5－氨基酮戊酸光動力療法對323例頭面部光線性角化病有確切療效。在歐洲，開展了MAL光動力療法對比冷凍療法治療光線性角化病的研究，結果此治療有效率為69％，冷凍治療有效率為75％，統計學上沒有差異。另外，光動力療法的美容滿意率為96％，冷凍治療法為81％。Dragieva最近開展了一項前瞻性的雙盲對照試驗，對17個器官移植患者5 129個光線性角化病皮損進行研究，因為移植患者發生光線性角化病的概率很高，而且已證實這種光線性角化病轉化成侵襲性鱗狀上皮細胞癌的概率增加，所以非常需要一種有效的治療方法。經過前期16周的紅光照射后(不連續的光源，751/cm²，80mw/cm²)他們發現17例中有13例患者的皮損完全緩解。作者認為MAL光動力治療對移植患者的光線性角化病是安全有效的，而且可以降低光線性角化病向鱗狀上皮細胞癌的轉換率。另外，5-ALA光動力療法聯合40％尿素預處理可提高5-ALA的滲透能力，局部可使用3％的利多卡因降低治療時的不適。

4．3 基底細胞癌：過去幾年內，國內外開展了很多關于5－ALA或MAL光動力療法治療基底細胞癌的研究。有學者經過3～36個月的隨訪發現826例經MAL光動力療法治療后眼睛上方基底細胞癌的完全清除率為87％，208例結節性基底細胞癌的完全清除率為53％。為了提高光動力療法對于較厚基底細胞癌的治療效果，Thissen對23例結節性基底細胞癌患者的24個皮損給予照射劑量為100mw/cm²，120 J/cm²的不連續紅光治療，3個月后，有22例(92％)在臨床和組織病理上均顯示治愈。在澳大利亞還進行了一個MAL光動力療法和安慰劑的對比試驗。將66例患者的皮損隨機雙盲分為兩組，用安慰劑或者MAL光動力療法給于2個周期的治療，6個月后MAL光動力療法的完全緩解率為73％，安慰劑組為21％。另一項研究比較了MAL光動力療法與手術治療的療效。101位患者進行間隔7天的兩次光動力療法治療(紅光，75 J/cm²)或手術治療。3個月后從臨床療效和美容角度進行評估，MAL光動力療法和手術療法的治愈率大體相同，2年復發率前者為10％，美容效果滿意度為85％，而后者復發率為2％，滿意度為33％。Kuijpers最近報道5－氨基酮戊酸動力療法也可以用來結合Mor’s外科手術治療。對4例基底細胞癌患者首先進行Mor’s顯微手術，切除大面積的浸潤性瘤體，在上皮細胞再生后，對于剩余淺表瘤體周圍2～5cm范圍內給予5－ALA氨基酮戊酸光動力療法治療。最后瘤體完全消失，隨訪27個月后收到較好的臨床和美觀效果。建議在治療中應考慮該療法的相對不足之處。

4．4 鮑溫病和早期鱗狀上皮細胞癌：迄今，光動力療法對上皮瘤或其癌前病變治愈率最高，可以達到100％。Salim最近對局部使用20％的5－ALA光動力療法治療鮑溫病進行了廣泛的評估，把5－ALA光動力療法和局部使用5－氟脲嘧啶進行了對比。40例組織學上確診但沒有接受過治療的鮑溫病患者分別接受光動力治療或5－氟脲嘧啶的治療。在照射前4h將20％的5－ALA涂抹在皮損表面，光源采用波長為650nm、能量50～90 mw/cm²和100 J/cm²的不連續光源。5－氟脲嘧啶組第一周每天用5－氟脲嘧啶治療1次，第2～4周每天治療2次，隨訪6周，如有需要可分別進行再次治療。結果顯示光動力組中33個皮損中有29個顯示完全有效，有效率88％，而5－氟脲嘧啶組中為67％。隨訪1年后臨床完全清除率分別為82％和42％。

5 光動力療法的優勢和不足

由于光敏作用僅僅作用于上皮組織細胞而非成纖維細胞和真皮纖維，臨床上未見瘢痕和潰瘍形成，故光動力療法具有很好的美容效果。其次色素改變很少發生，而且時間也很短暫。在大多數成年人的治療中也沒有不可逆的脫發出現。但是，由于對毛囊皮脂腺單位的致敏作用，脫發現象估計還會有報道。除此之外，有卟啉病病史或是對使用致敏藥物成分過敏的患者尚未嚴格限制光動力療法。可以反復進行光動力療法的治療，甚至是在以前進行過光動力療法的部位。光動力療法最主要的不良反應是刺痛和灼熱感。雖然常需限制光線照射的時間，但這些不良反應限制了患者的依從性。特別是需要治療一個大面積的皮損時，常常需要使用鎮痛制劑；另外治療時可使用冷空氣來減輕痛覺，這樣可以提高5－ALA或者MAL光動力療法的耐受性。由于利多卡因和丙胺卡因混合物的高pH值會導致光敏劑的化學成分失活，所以并不推薦在照射前使用。治療后常可以看到局限性紅斑和水腫現象發生，隨后幾天內會在腫瘤地方出現干性壞死。10～21天后，痂皮形成，最后通常形成上皮細胞覆蓋創面。在這個過程中，多數患者均只感到輕微不適。在炎癥性皮膚病的治療中，由于光線和光敏物質劑量均極低，所以雖然經過多次治療，仍只觀察到很少甚至沒有觀察到不良反應。

6 小結

目前，光動力療法治療痤瘡、光線性角化病、表淺基底細胞癌及鮑溫病等損容性皮膚病的療效已非常明確。大量數據顯示，光動力療法對于其他表皮的惡性腫瘤和炎癥性皮膚病是同樣有效的。然而，仍需要進行大量工作來證實光動力療法對于炎癥性皮膚病療效是否優于其他的治療方法。目前光動力療法的優勢體現在可與目前標準療法相媲美的臨床療效，能同時治療多發性腫瘤及其早期皮損，愈合時間相對較短，設備成本相對低廉，患者具有良好的耐受性及滿意的美容效果。