進行性半側顏面萎縮病因學研究進展

進行性半側顏面萎縮是一種少見的，以單側皮膚、皮下組織及骨結構萎縮為特征命名的疾病。由Parry首先于1825年報道，Romberg在1846年又詳細描述了此病的典型特征， 故又稱Parry－Romberg綜合征或Romberg病。1871年Enlenburg提出了進行性顏面萎縮征(Progressivefacial hemiatrophy，PFHA)這一名稱。迄今為止，PFHA發病機制尚不清楚，病因假說較多，包括損傷學說、遺傳學說、三叉神經學說、感染學說、硬皮病學說、交感神經學說、神經皮膚綜合征學說、神經管嵴細胞遷移異常學說等，現綜述如下。

1 損傷學說

有文獻報道部分患者在發病之前有面部創傷的病史。創傷曾被認為是導致PFHA的重要因素。Sommer等報道，在12例PFHA患者中，5例有面部創傷病史，但這并不能說明創傷和PFHA的必然聯系，且不能夠排除患者的回憶偏倚。

2 遺傳學說

本病家族性發病者罕見，臨床偶見個別病例其直系親屬有同樣病史，亦有發現患者往往有家族性的合并癥，并有其他神經系統的疾患，如共濟失調、視網膜色素變性等。Anderson等報道一對表親兄妹患有PFHA。他們的父親是一對異卵雙生的雙胞胎，母親是姐妹。患者為男性，9歲發病，表現為左側頰部色素沉著，左側唇肌肌力減弱，左上唇麻木，14歲因為左面部萎縮確診為PFHA：他的表妹14歲發病，表現為右面部萎縮，頰部皮膚皮下組織變薄，脫發，上下頜骨發育不足，錯頜畸形，抗核抗體陽性。Larner和Bennison報道了一對同卵雙生的雙胞胎，其中一位17歲發病，左利手，右側顏面部萎縮；而他的雙胞胎兄弟右利手，未發病。因此有學者認為PFHA不是遺傳性疾病。

3 三叉神經學說

PFHA曾被認為是三叉神經病變的一種特殊類型，Mondel報道此病在尸體解剖中發現，在三叉神經分布區內的組織萎縮與三叉神經炎有關。有些病例咀嚼肌肌電圖出現部分失神經性損害，提示與三叉神經運動支可能有病變。Pensler等對PFHA病變部位進行組織病理學分析，發病年齡越早，骨畸形越嚴重，皮膚及皮下組織的畸形與發病年齡無關，電鏡觀察發現三叉神經血管束有淋巴細胞浸潤，血管內膜和基底膜畸形。另外有些患者可表現出三叉神經痛或面部麻木的癥狀。但本病常超出三叉神經支配范圍，故單用三叉神經病變難以解釋。

4 感染學說

感染包柔(氏)螺旋體可以導致慢性萎縮性肢皮炎、良性皮膚淋巴組織增生、皮膚的淋巴細胞浸潤性炎癥、硬化萎縮苔癬、局限性硬皮病和嗜酸性筋膜炎。一些證據表明包柔(氏)螺旋體與PFHA發病相關。Sahin等對PFHA病例進行了詳細的病史采集和身體檢查，發現該病例有明確的蜱叮咬史，并且通過酶聯免疫和間接免疫熒光方法證實該病例包柔(氏)螺旋體抗體高于正常，而頭CT、MRI及抗核抗體檢查均為陰性。Baskan等也報道了3例PFHA患者包柔(氏)螺旋體抗體陽性，其他檢查為陰性，并且采用了光化學療法取得了一定的效果。而Sommer報道的12例患者中，有2例包柔(氏)螺旋體抗體為陽性。Esgleyes－Ribot則認為包柔(氏)螺旋體感染是否與PFHA發病沒有關聯，因此包柔(氏)螺旋體感染是否與PFHA發病有關尚存在爭議。

5 硬皮病學說

硬皮病主要有兩種類型：①能夠影響到皮膚、血管和內部組織器官的系統性硬化癥，臨床上比較少見，是一種慢性自身性免疫性疾病，能夠影響到身體的各個部分；②只影響皮膚的局限性硬皮病(硬斑病和帶狀硬皮病)，常在孩童時期發病，分為局限性和線性兩種，它們都只影響皮膚(有時會牽涉到皮下組織)，不會牽累到各個臟器。線形和局限性硬皮病不會發展到系統性硬皮病。但是，它們常常損傷外貌，有時還造成畸形，特別是當皮下組織和肌肉受到嚴重影響時要更加明顯。關于PFHA和局限性硬皮病關系的討論由來已久。典型的PFHA患者主要受影響的是半側顏面部，受累部位主要是皮下軟、硬組織。然而，Romberg描述的第一例PFHA患者具有典型的線性硬皮病的臨床特點。兩種疾病具有類似的皮膚硬化和神經系統異常的臨床表現，有時很難區分，因此PFHA和線性硬皮病可能具有相同的病因。組織學觀察表明，PFHA患者面部非硬化性萎縮部位，有脂肪萎縮伴有輕度的纖維化，在硬化部位纖維化明顯并伴有皮膚附件消失。同正常側皮膚相比，膠原和葡萄糖胺聚糖成分沒有明顯不同，而硫酸皮膚素/透明質酸升高1.5～3.2倍，這些變化提示PFHA是一種結締組織病。有學者將PFHA分成兩種亞型：一種為發病部位起自頰面部的皮下組織；另一種發病部位起自皮膚，后逐漸累及深部組織，后者與線性硬皮病較為相似。Blaszczyk等也描述了線性硬皮病轉化為PFHA的情況，并推斷PFHA可能是累及深部組織的線性硬皮病的亞型。Tollefson等認為PFHA和硬皮病是一類疾病，根據他的統計，71.4％的PFHA的患者存在面部皮膚硬化，53.6％的患者有軍刀痕，相反，36.6％的局限性硬皮病的患者合并半側顏面萎縮；還有對沒有皮膚硬化改變的PFHA的患者組織學檢查發現其改變與局限性硬皮病非常相似。有學者。將PFHA和局限性硬皮病進行臨床表現和組織學比較發現，與硬皮病相比，PFHA較少出現皮膚硬化、色素沉著、脫發、皮膚附件萎縮和單核細胞浸潤。考慮到PFHA與結締組織病可能的相關性，很多學者對PFHA患者進行了血清學檢查。Garcia-dela Torre等報道57％的PFHA患者ANA陽性，36％的PFHA患者RF因子陽性，21％的PFHA患者抗組織抗體陽性，14％的PFHA患者ACA陽性。Gonul等報道1例anti～dsDNA陽性的PFHA患者，并提出PFHA和局限性硬皮病在臨床表現、影像學檢查和血清學檢查方面都很難鑒別。在治療方面，可以應用甲氨喋呤和甲基氫化潑尼松治療PFHA，患者的風濕因子滴度、免疫球蛋白和C反應蛋白水平逐漸恢復至正常，咬肌痙攣明顯改善，患側胡須生長，癲癇發作完全消失。Fernandez等認為PFHA是一種基于免疫系統異常的神經血管炎性疾病，建議應用抗炎或免疫抑制類藥物。由于PFHA和線性硬皮病的臨床表現有重疊，并且最近有研究表明1，25-二羥維生素D₃治療線性硬皮病取得較好的效果，Dervis等應用1，25-二羥維生素D₃治療PFHA合并線性硬皮病的患者，較好地抑制了病情的發展。

6 交感神經學說

早在20世紀70年代，Tebloev等報道了19例PFHA病例存在上頸部交感神經節炎、腦干腦炎、三叉神經痛(神經炎期)、三叉神經節腫瘤或延髓空洞癥，由此他推測PFHA與位于顱內(中腦軀體區)的植物神經系統或顱外(上頸部交感神經節)的交感神經的結構、功能異常有關。Resende和Moss分別在幼齡的兔、貓、狗和大鼠身上切除頸部交感神經節，術后1年出現了局部脫發、角膜潰瘍，角膜炎，斜視，眼球內陷，眼球萎縮，半側顏面萎縮，輕度骨萎縮的現象，這些現象與PFHA臨床表現很相似，由此推斷，交感神經系統結構和功能的異常與PFHA病因密切相關。Cory報道了一例PFHA患者，頭MRI和CT發現該患者一側胼胝體有局灶性梗塞，大腦皮質輕度變厚，軟腦膜鈣化，而腦血管造影正常。這些提示可能存在慢性血管舒縮功能障礙、交感神經鏈功能異常。通過電生理和免疫學檢查，發現腦干處交感神經中樞過度興奮可能是導致PFHA的原發病因。一般認為在交感神經機能紊亂時，可導致血管運動和營養機能障礙。頸上交感神經節的節后纖維有聯絡支與三叉神經支聯系，因而其他因素亦可通過刺激三叉神經、面神經及頸交感神經而起病因作用，使少數病例萎縮發展到頸、胸和上肢。特別是頸交感神經功能障礙所導致的神經營養障礙與本病有關，而交感神經的損害部位可能在頸部交感神經干或交感神經的中樞部。

7 神經皮膚綜合征學說

神經皮膚綜合征是一類遺傳性疾病，可導致身體不同部位產生腫瘤。這類疾病早期可以表現為皮膚病損，最終可引起中樞神經系統結構和功能異常以及身體其他部位腫瘤的發生。在這類疾病的患者中，有些可以早期診斷，而有些一生沒有臨床癥狀。神經皮膚綜合征的病因是胚胎早期細胞的分化和發育異常，目前沒有根治的方法。神經皮膚綜合征有很多種類型，最常見的包括：多發性神經纖維瘤(neurofibromatosis，types 1 and 2)，斯特奇一韋伯二氏綜合征(Sturge－Weber syndrome)，結節性腦硬化(tuberous solerosis)，共濟失調性毛細血管擴張癥(ataxia-telangiectasia)和VonHipple-Lindau病。有學者對PFHA神經病理學方面進行了大量的研究，對PFHA患者行電子計算機斷層掃描(CT)、磁共振斷層掃描(MRI)及腦血管照影等特殊手段檢測，發現其顱內血管系統異常，如大腦內血管發育異常、血管畸形、血管管徑變化、血管舒縮功能障礙等；可伴有同側或彌漫性大腦萎縮、腦皮質發育不良，如皮質增厚、腦回變淺或消失和灰－白質界面模糊；胼胝體彌漫性梗塞，皮質下白質信號改變，軟腦膜無機鹽沉淀致密度改變；患者同側大腦機能障礙，常伴有不同程度的癲癇發作、偏頭痛甚至偏癱。結合PFHA的皮膚病損臨床特點，Taylor等認為PFHA是一種可以累及顱內血管發育不良的神經皮膚綜合征。Chung等對1例線形硬皮病患者的顱內病損進行活檢，結果發現，病損處的軟腦膜及其表面血管呈局限性的帶樣硬化，腦實質鈣化，腦血管異常擴張，這些改變與斯特奇一韋伯二氏綜合征非常相近。

8 神經管嵴細胞遷移異常學說

PFHA神經病理學方面進行了大量的研究發現其顱內血管系統異常，如大腦內血管發育異常、血管畸形、血管管徑變化、血管舒縮功能障礙等。Schievink等認為主動脈及其分支的中膜組織同頭頸部的間充質結構(包括面部的真皮、皮下組織、肌肉和骨骼)一樣均來自于胚胎時期的神經管嵴細胞。因此，神經管嵴細胞遷移異常可能是導致半側顏面萎縮和顱內血管系統異常癥候群的主要原因。Dupont等報道了4例PFHA合并癲癇的病例。通過MRI檢查，患者均存在同側腦皮質發育不良，腦皮質增厚，腦回變淺，白質T₂信號增強，腦實質囊性軟化。這些結果符合大腦半球先天發育障礙的表現。因為參與額鼻部形成的細胞來自于大腦半球的普通前體細胞，所以神經管細胞早期發育障礙可能是導致腦發育障礙和PFHA的原因。但在所有的PFHA患者中，大約有10％的病例存在軀干、手臂和大腿的畸形，這種現象并不能被神經管嵴細胞遷移異常的假說所解釋。

由于PFHA的發病率較低，沒有學者能夠給出大樣本量的、比較全面的研究結果，因此目前PFHA發病機制尚不清楚。病因假說較多，每種假說都有其論據，但又不能完全解釋PFHA的臨床癥狀、影像學及病理表現，都存在一定的局限性。有些假說可能是PFHA發病過程中的中間環節或其他的表現形式。進一步的研究應在較大樣本量的基礎上，在分子水平進行深入地探討，從而找到PFHA的發病機制，更加有效地治療PFHA。