英國從災難到規制的輪回史

2007-01-01 00:00:00本刊編輯部

醫藥世界 2007年5期

■“從全球醫藥產業規制的歷史中，可以看出每當一次藥害發生，就會進行大規模的規制改革……全球的藥品規制體系是一個多少有點混亂的體系，它天生是面對災難的匆促產物。”

——布雷思韋特（Braithwaite）

上篇十九世紀三部重要法案的誕生

因為“摻假藥”，導致驚世名作《論摻假》

在19世紀，英國藥品摻假行為極為普遍。藥品的賣主和買主之間都生活在一個共同空間里，彼此十分熟悉。1630年馬薩諸塞灣的一個居民因把“沒有任何功用和價值的水”作為壞血病的治療藥物銷售，被處以鞭刑，以及5英鎊的罰款。英國中世紀就成立了同業公會，藥物管理是其下屬的一個分支，它負責設定藥品標準，檢驗藥店，懲罰違規者。另外，從1540年開始，英國的皇家醫學會即被授權對藥店進行監督檢查以查處“有缺陷商品”。

都市化拉大了藥品制造商、醫師、消費者之間的距離，加之政府在19世紀早期并沒有采取什么積極有效的藥品控制行動，使得藥品摻假現象陡然增多。英國學者弗里德里克·阿卡姆（Frederick Accum）在他1820年完成的那本驚世之作《論摻假》中指出，在英格蘭和威爾士，藥房里銷售的藥品和化學制劑，十成有九成是不純的。換言之，就是摻假藥。具有諷刺意味的是，盡管冠以“專利藥”之名，其實這些藥物沒有幾個有注冊專利，更多時候這些制造商將它們的配方工藝秘而不宣以保護自己的市場。

因為“倫理藥”，小藥店孕育驚世傳奇

工業化進程使得普通勞工每天長時間的勞作，拿著低廉的薪水，生活在擁擠不堪，衛生十分惡劣的貧民窟里。結核病、天花、黃熱病乃至霍亂等疾病流行。人們對結核糖漿和治療霍亂的“古埃及藥方” 大為渴求。在此背景下開展的新藥物的研究開發，成為今天現代醫藥工業的最早雛形。許多公司最初僅僅是小型的藥店，后來演變為家庭化的公司，直到二十世紀中葉演化為大型制藥公司。藥店銷售的有糖漿、乳劑、滋補品和所有的標準醫藥制劑。如果藥店配有藥師的話，還銷售許多自制藥。在這個時期，藥店集生產商、調劑商和零售商三重身份于一體，有時候還扮演醫師的角色。

從這些小藥店里，孕化出一些今天享譽全球的跨國藥業巨子。與上述那些賣沒有專利的所謂“專利藥”的藥商不同，在當時一些藥店主要業務是生產出高質量的藥品提供給醫生，這些藥品被稱為“倫理藥品”，“倫理”的意思是說藥品的質量可靠和藥商的誠實。后來規定這些藥物只能面向醫學專業人士做廣告，不能向公眾作宣傳，是今天處方藥品的起源。

在19世紀早期，查處和打擊藥品摻假問題并沒有引起足夠的重視。不僅因為當時藥店普遍缺少檢驗控制藥品質量的必要手段，如何對藥品質量進行控制，也缺乏成熟的研究成果；更重要的原因則在于當時英國的政治由以正統自居的舊托利黨人執掌政權（1783-1830年），他們認為政府應盡可能讓社會保持本來面貌，害怕社會變遷會招致類似法蘭西大革命的變革。

英國實證科學對醫藥的貢獻：藥物分析與鑒定

1850年是英國的一個轉折點。1850年，英國醫師阿瑟·希爾·哈賽爾（Arther Hill Hassall）首次實現了對摻假藥物全面系統的顯微鏡鑒定。哈賽爾這一成果的問世有賴于著名醫學刊物《柳葉刀》編輯托馬斯·威克利（Thomas Wakley）的支持，《柳葉刀》雜志在1851-1854年間發表了一系列藥品的顯微鏡鑒定的研究論文。

同樣重要的一個人物就是約翰·波斯吉特（John Postgate）先生，他是英國下院議員，在1855-1856年間就任英國下院食品、飲料和藥品摻假專門委員會主席。委員會就氯仿、阿片、旋花科植物和其他藥物摻假召開了一系列聽證會，包括醫生、藥劑師、化學家在內的許多證人講述了他們遭遇的諸多摻假實例，并呼吁立法對此加以規制。大家都認為，降低藥品成本價格，獲得更多利潤，這是藥品摻假的根源所在。

政府在1860年的《摻假法案》中，給予了地方當局是否選任監督員的權力，但這僅限于食品和飲料領域；在藥品領域，必須依法選任藥品監督員并擔負藥品摻假問題的監督檢查。

藥學會與公共分析學會：為更嚴格的藥品標準而努力

作為藥師專業組織的英國藥學會（PSGB），關注的就不限于控制摻假藥物本身，它更關注如何喚起公眾對藥品質量問題的正視，在法律中不僅明確藥劑人員的專業性，同時也應將對摻假藥物的政府規定寫入法律。藥學會成功游說下議院通過了《1868年藥房法》，以取代1860年的《摻假法案》。英國醫學會（BMA）對庸醫從業等不規范行為也給予了充分關注，為促進醫師隊伍的專業化做出了自己的不懈努力。

同時，英國分析學者仍然努力在立法中強化對藥品摻假的打擊力度，法案的有效實施也離不開這些分析人員的專業知識。1874年公共分析學會（SPA）成立，他們對打假法律的影響力在不斷加大。

英國反摻假運動逐漸顯露出來不小的成績：藥品標準的漸次制定，重建醫藥工業的職業倫理，最終促成了英國《1875年食品和藥品銷售法》的出臺。

但這部法律對“摻假藥”界定模糊，使得查處出來的假藥案件僅僅有三分之一得到審理。法院只得將英國藥典（BP）作為法定標準。公共分析學會的學者認為藥典的標準過于滯后，與當代科學的雜質檢查方法相去甚遠，不利于對藥品摻假的懲戒。在19世紀的最后25年里，英國的公共分析學會始終在為引入更為嚴格的藥品標準而努力，但這些并未被立法機關所采納。

英國藥品制度主要是依賴地方的監督員展開的，中央政府缺乏強有力的管理機構，僅僅是消極地回應地方監督員發現的問題。

下篇二十世紀現代醫藥制度的確立

醫療福利模式和處方藥的萌芽

20世紀，改革主義政治家上臺執政。1909年英國財政大臣勞埃德·喬治（Lloyd George）引入了“人民預算”的概念，依法建立起來的國家保險體系，其保險資金由國家、雇主和雇員三方共同出資，其中國家支付的不超過四分之一，那些收入在平均水準以下的人們可以通過這樣一個體系獲得一定程度上的“醫療福利”。1911年頒布了國家健康保險（NHI）法案。

國家健康保險法案的后果之一，就是英國政府成了許多處方和非處方藥品的買主，英國政府每年大約要為此支付55萬元英鎊的費用，這也使得英國政府更加關注藥品的質量問題。

為減少一戰中那些對生活絕望的軍人濫用成癮性藥物，政府規定可卡因、嗎啡和阿片等藥物只有憑醫師處方才能取得。而在此前的《藥房法》中，藥師可以隨意地重復向消費者任意出售這些藥品，卻不構成違法。這也是英國處方藥的萌芽，就是說至少某些藥物是只有出具執業醫師處方才能夠買到的。

始料未及，國家是否為“大處方”買單

接踵而來的是1926年英國煤礦工人的大罷工。享受醫療保險的人群藥費每年都有大幅度增長，原因在于醫師開大處方可以從中收到更多的提成。1929年2月，英國衛生部成立了一個專門委員會，將已有的165種制劑分為三類，醫師處方如再開具第二類制劑，醫師將負擔全部成本，并將受到保險委員會的懲罰。這樣的分類雖然十分粗糙，也不甚合理，但在英國歷史上，是首次根據藥品功效來進行分類。

1949年7月，成立了以科恩（Cohen）勛爵為主席的藥品處方管理聯合委員會（JCP），使得醫師不去開具“藥效不確切”或“比正常同類藥價格昂貴得多”的藥物。在1953年，JCP對五千種藥品進行了評價，評價結果將這些藥物分成了三類：第一類是有確切療效的新藥；第二類是符合標準的特效處方藥物；第三類是缺乏療效價值證據的藥物制劑。JCP建議應允許醫師根據需要在處方中自由開具第一類藥品，建議第二類藥品不應面向公眾直接做廣告。

英國衛生部覺得JCP走得還不夠遠，它要求該委員會列出一份可以直接面向公眾做廣告的藥物清單，并將這些藥物剔除在國家健康保險方案的藥品名單之外。

反應停事件：藥品安全響起紅色警報

1959-1961年間發生了震驚世界的反應停事件。

全球大約有8000-9000名母親因服用反應停而導致畸形兒的出世，主要是西歐諸國和日本，其中英國大概有400例。作為例外，在美國，FDA醫學部門的一位官員弗朗西斯·凱爾西（Frances Kelsey），對反應停藥物的安全性問題存在疑問，故延遲批準反應停上市。同時歐洲的醫師開始報告孕婦反應停的服用與胎兒海豹肢癥（先天性的無上肢和/或短腿）的發生存在因果關聯，近半數畸形兒陸續死亡。這位優秀的FDA官員拯救了美國母親，而FDA對于藥品安危系于一線的有關“安全性”的規定，無疑成為人們矚目的救命稻草。這時候全球對藥品安全制度的呼聲空前高漲。

英國的《藥學雜志》，素來對英國藥品制度提出激烈批評的一份雜志，發表了這樣的社論：

“當一個制藥公司面對市場上豐厚的利潤，當藥品確有治療效果，但卻會危及少數人健康的時候，制藥商面臨著一個艱難的選擇，這選擇是如此困難，使得我們考慮是否應由制藥商自己來做出這個選擇。”

科恩勛爵在1962年的一個討論會上，指出1961年上市的藥品，一半以上沒有經過充分的臨床試驗，同時大量證據表明，制藥商向醫師提供有傾向性的靠不住的信息。

1962年，英國醫藥工業協會成立了一個研究組，對新藥的毒理研究和臨床試驗問題進行研究，“為了贏得醫學界人士和公眾對藥品的更多信任，應成立獨立的機構對制藥商提交的安全性資料進行評價”。

催生英國藥品安全委員會及藥品不良反應報告制度

在法律沒有出臺之前，衛生部成立了以德里克·達洛普（Derrick Dunlop）為主席的藥品安全委員會（CSD）。

CSD要求生產商提交藥品毒理實驗數據，以便判定是否允許該藥品進入臨床階段，生產商還要提交臨床實驗報告，其中包括對藥品的安全性、有效性以及不良反應資料的記錄。1963年以庫恩（Cohen）為主席的醫藥顧問委員會組成聯合小組建議建立中央管理式的不良反應登記制度，作為新藥上市后的“早期預警制度”。因此CSD建立了延續至今的藥品不良反應報告的黃卡制度。對于任何可疑的不良反應，醫生可憑黃卡自愿向英國藥品管理當局報告。

英國醫藥工業協會和英國藥學會都保證，在未經CSD同意的情況下，不進行任何新藥的臨床試驗或將新藥投放市場。藥品安全委員會已承諾對生產商遞交的所有新藥信息予以保密，但表面上還是宣稱對新藥療效的信息予以公開。這實際意味著藥品安全委員會將自己的活動隱藏起來，隔離于公眾的批評之外。醫藥產業界對這樣的安排表示滿意，因為這樣可以使得他們有更多的時間和精力對新政策和立法施加戰略影響。

廢除藥品商品名的最早動議

英國政府任命圣思伯里（Sainsbury）委員會對醫藥產業和國民健康保險方案的關系進行調研，1967年該委員會得出結論，就是已有的藥品廣告，以及生產商雇用的醫藥代表所作的宣傳，很多都是無用的且不負責任的。圣思伯里委員會建議應廢除藥品的商品名，標明功效，并在衛生部之下設立一個獨立的醫藥委員會（Medicines Commission），并賦予其法定權力對藥品的安全性、有效性和廣告促銷予以限制。

作為對這些批評的回應，英國醫藥工業協會修正了其執業規范，規定在促銷材料上寫明藥品不良反應，注意事項以及禁忌癥；禁止向醫生送禮物，但還可以為促銷目的向醫生捐贈小額金錢。

但是，對引入一個具有實質性行政權力的管理委員會來管理藥品的設想，英國醫藥工業協會表達了強烈的反對。他們認為不如尋求行業的自律，認為按照療效分類的藥品管理機制將對藥品出口產生不利影響。并認為廢除藥品的商品名，對于藥品出口貿易的打擊將是災難性的；這也不利于藥品制造商對藥品研究開發的投入。

制藥工業協會和藥品安全委員會的“柔性路線”

英國政府1967年的白皮書中，為即將出臺的藥品法繪制出了一個藍圖：拒絕了圣思伯里委員會成立獨立的擁有實職的醫藥委員會的建議，替代方案是成立一個咨詢顧問性質的醫藥委員會，由衛生部任命成員，并對衛生部負責。政府也拒絕了圣思伯里委員會廢除藥品商品名的建議。

在六十年代，英國制藥工業協會同英國藥品安全委員會保持著密切的聯系。1968年，安全委員會主席達洛普作了一個講演，闡述了他對藥品政策的基本立場。他認為誰也不應予以醫藥產業不必要的限制，這樣會阻礙這個產業的繁榮；同時誰也不應扮演“教皇”的角色對藥品有效性進行評判。他認為應使用更為柔性的方法，與藥業公司保持非正式的聯系和愉快的合作關系。

英國藥品安全委員會當時和產業界保持著如此緊密的聯系。藥品安全委員會的前成員之一韋德后來這樣解釋：

“回首過去我們的行動中也許只存在一個主要的失誤。我們對和醫藥產業界的協作過于信心滿懷，我們的幾乎所有工作和舉措，都得到了他們的配合，這些醫藥公司每每總是以最快速度報上來所需的資料。但是遺憾的是在藥品不良反應報告問題上他們并沒有這么做，這個小組的工作就受到了影響。”

1968年《英國藥品法》與醫藥委員會獨立性的質疑

1968年2月15日，《英國藥品法》（Medicines Act）獲得國會下院通過。1969年，在達洛普被任命為新的醫藥委員會主席幾周之后，英國醫藥工業協會和英國藥學會被邀請和衛生部一道討論這個委員會的功能、結構和人員。產業部門的利益也已成為委員會關注的要點之一。制藥商幾乎都感受不到醫藥委員會和原來的藥品安全委員會之間的區別。

盡管庫恩委員會建議藥品安全委員會應“徹底獨立于醫藥產業部門”，但實際上藥品安全委員會的成員可以出任制藥公司的顧問。管理監督組織中的幾乎所有主要人員都和醫藥產業界有著密切的聯系，他們要么直接代表醫藥企業的利益，要么是醫藥企業的顧問，和/或以前在醫藥企業供職。

也許最富戲劇性的例子就是約翰·P·格里芬（John P.Griffin）先生的職業生涯。1971年他來到英國健康和社會福利部醫藥司工作，此前他為醫藥企業服務了14年，并出任Riker 3M藥業公司的醫學部主任。此后他先后就任藥品安全委員會和后來的醫藥委員會的醫學審查員，1977年他就任健康和社會福利部的醫藥部主任，直到1984年退休，重返醫藥產業界并就任英國醫藥工業協會會長。他說到：

“大量的事實表明，如果不吸收產業部門的專家進入醫藥委員會，委員會都很難正常運作。我們不能站在敵對的立場上規制醫藥產業，我也反對醫藥委員會的資深成員、醫藥委員會、產業部門站在敵視立場上做出的任何行動。規制機構所扮演的角色，應當是對行將上市的藥品加以審查，確證療效后，繼而批準藥品上市。”

加速政府審查和行業自律進程

然而，所有以上措施以及藥品不良反應報告制度，都沒能防止帝國化學公司（ICI）的β-受體阻斷劑心得寧（practolol）嚴重不良反應的發生，數千名患者身受其害，這是英國記錄在案的最嚴重的一起藥害。心得寧事件使政府再次強化藥品安全審查，尋找并彌補過去遺留的諸多漏洞。

1975年，英國成立了以埃里克·斯戈文為主席的藥品審評委員會（CRM），它要根據許可標準在1990年5月之前對所有藥品進行再評價。這項任務包括對36000種藥品的“許可權利”（licences of right）進行審查，還包括對4000種專有處方藥的審查。這4000種藥品在英國1968年藥品法出臺之前上市，依然在市場上銷售，且沒有經受任何獨立的藥品安全性和有效性資料審查。這項行動會對現有的藥品許可證做出限制甚至撤銷，因而受到了醫藥產業的普遍反對。為了加速審評，凡審評委員會認為存在危害藥品可以直接處理，而省略原有的向企業咨詢的程序。有企業將衛生部告上法庭，因為對于同樣治療類別的藥物，衛生部保留了一些企業的許可證，卻撤回了一些企業的許可證。這樣的司法案例引入了同類藥品“比較效果”的概念。

具有重要意義的是，英國國家經濟發展委員會為了促進醫藥產業的發展，增加直接出口，并替代國外進口產品，要求健康和社會保障部應在兩個月內對臨床試驗申請做出批準與否的決定，最低限度影響醫藥企業新藥研究開發的進程。

1979年保守黨在大選中獲勝， 1980年社會保障部大臣帕特里克·捷肯宣布政府打算引入臨床試驗豁免方案。從1981年3月開始，申請人只要向健康和社會福利部的醫藥部遞交一份臨床前試驗資料的綜述即可，五周之內便可做出批準臨床試驗與否的決定。臨床試驗豁免方案得到了產業界的一致歡迎。

1977年健康和社會保障部同英國醫藥工業協會達成協議，協會接手負責制定藥品廣告政策，并對藥品廣告的職業守則加以修正規范。健康和社會保障部所要求的廣告內容事先審查制度從未實施，協會事實上贏得了自己制定藥品廣告政策的權力。