急性高血糖、內(nèi)皮功能及運動對其的影響

摘 要：急性高血糖可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，氧化應(yīng)激可能是其重要機制。運動訓(xùn)練可以增強血管內(nèi)皮功能。

關(guān)鍵詞：急性高血糖；運動訓(xùn)練；內(nèi)皮功能

中圖分類號：G804.5 文章編號：1009－783X(2007)06-0053－04 文獻標識碼：A

作者簡介：朱蔚莉(1972-)，男，山東人，講師，碩士，研究方向為運動、代謝和心血管健康；孔振興(1986一)，男，湖北人，本科，研究方向為運動、代謝和心血管健康；楊霄(1985-)，男，湖北人，本科，研究方向為運動，代謝和心血管健康；袁民紹(1974－)，男，山東人，主治醫(yī)師，講師，研究方向為心腦血管疾病。

血管內(nèi)皮是襯于血管腔內(nèi)表面的單層扁乎上皮，它不但是血液與組織之間的物理屏障。而且還是一個多功能的內(nèi)分泌器官，能合成及分泌多種生物活性物質(zhì)，參與機體復(fù)雜功能的調(diào)節(jié)過程。由于內(nèi)皮直接接觸血液中的各種生物活性、毒性物質(zhì)，因此極易受到損傷。由于血管內(nèi)皮依賴性舒張功能在動脈粥樣硬化早期就可以出現(xiàn)，因此，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮依賴性舒張功能異常，對于早期防止動脈粥樣硬化，控制冠心病的發(fā)生發(fā)展具有重要的臨床意義。同時，血管內(nèi)皮損傷也是誘發(fā)許多其它心血管疾病(Cardiovascular Disease，CVD)的共同病理生理基礎(chǔ)，因此成為診斷及防治CVD的重要靶點。

最近的研究證明，一次急性血糖升高不但會加重糖尿病已經(jīng)存在的內(nèi)皮功能的損傷，甚至還會使健康者出現(xiàn)暫時性的內(nèi)皮功能障礙。而日常生活中人們一天中要多次進餐，飲食中的糖類物質(zhì)可在體內(nèi)形成血糖的升高，因此，由于進餐造成的高血糖狀態(tài)可能占據(jù)了人一生中的極大一部分時間，這樣長期反復(fù)的餐后高血糖狀態(tài)可能會通過內(nèi)皮功能障礙促成CVD的發(fā)生和發(fā)展。因此極有必要針對這種看似是“生理過程”的餐后急性高血糖進行干預(yù)，以減輕或抑制其對血管內(nèi)皮的反復(fù)損傷。在這里將急性高血糖與血管內(nèi)皮功能的關(guān)系作簡要綜述，并就運動對改善內(nèi)皮功能的影響做出展望。

1 血管內(nèi)皮功能

1.1 內(nèi)皮功能及內(nèi)皮功能障礙

血管內(nèi)皮是一個十分活躍的多功能內(nèi)分泌器官，能夠合并分泌多種舒縮血管因子、生長因子、炎性介質(zhì)與細胞因子，因此，內(nèi)皮除具有物理屏障功能外，還有調(diào)節(jié)血管張力、調(diào)節(jié)血管生長、凝血與纖溶、炎癥與免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)造血功能、轉(zhuǎn)化與滅活循環(huán)中物質(zhì)等多種功能。其中，內(nèi)皮釋放的一氧化氮(Nitric Oxide，NO)在維持血管收縮和舒張功能方面起著關(guān)鍵性作用。

受損的血管內(nèi)皮往往發(fā)生內(nèi)皮功能障礙(EndotheialDysfunction)，也就是血管內(nèi)皮正常穩(wěn)態(tài)的損害，包括內(nèi)皮依賴性的血管舒張、凝血和炎癥的調(diào)節(jié)的異常等。一般地，內(nèi)皮產(chǎn)生的縮血管因子與舒血管因子(以NO為代表)之間的平衡被認為是內(nèi)皮細胞功能正常的標志，一旦內(nèi)皮因為各種原因受損，這種平衡狀態(tài)被打破，即認為出現(xiàn)了內(nèi)皮功能障礙，它最為顯著的特征是內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損(內(nèi)皮源性NO生成和利用下降)。

1.2 內(nèi)皮功能障礙與心血管疾病

內(nèi)皮功能障礙是AS進展過程中重要的早期事件，也可能是高血糖增加心血管疾病發(fā)生機率的重要原因之一。內(nèi)皮功能障礙的最主要特征是NO生物利用度下降。高血糖會使內(nèi)皮源性的No生物利用度下降，后者會導(dǎo)致一系列的變化，如白細胞與內(nèi)皮細胞的相互作用增強、血小板粘附和積聚，以及平滑肌的增生。這些都在AS發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用。

內(nèi)皮功能障礙與多種心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，包括高血壓、冠心病、慢性腎衰、外周血管疾病、糖尿病及慢性腎衰等，內(nèi)皮功能障礙已經(jīng)成了CVD發(fā)病的共同環(huán)節(jié)和病理生理基礎(chǔ)，就動脈硬化來說，內(nèi)皮功能障礙發(fā)生于動脈硬化形成之前，且貫穿于動脈硬化整個病程，另外內(nèi)皮功能的增強可以改善心血管疾病的預(yù)后。因此，內(nèi)皮功能障礙是心血管事件強有力的獨立預(yù)測因子，成為了診斷CVD的依據(jù)和防治CVD的重要靶點，有效改善受損的內(nèi)皮功能也就成了防治CVD的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，血管內(nèi)皮功能的檢測對于CVD的診斷、防治和療效評價都具有重要意義。

1.2 內(nèi)皮功能的檢測與評價

內(nèi)皮產(chǎn)生的縮血管因子與舒血管因子之間的平衡被認為是內(nèi)皮細胞完整性的標志，一旦偏離這種平衡狀態(tài)即被認為是內(nèi)皮細胞功能障礙。其中最為顯著的是內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損，對血管內(nèi)皮依賴性舒張的評價方法包括：(1)測NO生成量：常用的方法是Griess法，通過測定NO代射的終產(chǎn)物亞硝酸鹽和硝酸鹽含量間接反映NO生成量。(2)外周血管內(nèi)皮功能超聲檢查：目前被普遍認同，廣泛應(yīng)用。因為病理條件下血管內(nèi)皮功能障礙是一種全身性血管功能異常，因此外周血管內(nèi)皮功能對反映冠狀動脈內(nèi)皮功能具有潛在的“窗口”作用，而肱動脈的解剖學(xué)特點使之成為研究動脈舒張的理想部位。此方法通常是以血壓計的袖帶加壓阻斷肱動脈血流5分鐘后突然釋放，引起反應(yīng)性血流(Reactive Hyperemia)增加，使內(nèi)皮細胞受到的切應(yīng)力(ShearStress)增加，血管擴張(Flow-Mediated Vasodilatlon，F(xiàn)MD)，以高分辨率超聲波探測肱動脈直徑和血流變化可評價內(nèi)皮依賴性舒張功能，該方法無創(chuàng)傷、重復(fù)性好，適合于大規(guī)模臨床檢查、冠心病的篩選以及防治過程中動態(tài)觀察。(3)冠狀動脈內(nèi)皮功能檢查：將內(nèi)皮依賴性擴血管劑乙酰膽堿或非內(nèi)皮依賴性擴血管劑硝酸甘油注入冠狀動脈內(nèi)，通過造影測量兩者引起的冠狀動脈內(nèi)徑變化并作比較，可評價冠狀動脈內(nèi)皮功能。該方法有創(chuàng)傷，成本高，開展較少，(4)檢測縮血管因子的水平：內(nèi)皮源性舒血管因子產(chǎn)生或功能障礙的同時，通常伴有縮血管因子水平上調(diào)，以內(nèi)皮素-1為代表，包括超氧陰離子、內(nèi)過氧化物等，檢測縮血管因子也有助于判斷內(nèi)皮的血管活性，(5)檢測內(nèi)皮細胞表達的抗凝／促凝因子、細胞因子、粘附分子等的變化對判斷內(nèi)皮細胞功能有重要價值。內(nèi)皮損傷時，不僅發(fā)生內(nèi)皮依賴性血管舒張障礙，還發(fā)生抗凝血、抗粘附、抗血管增殖等正常表型的改變。(6)循環(huán)內(nèi)皮細胞計數(shù)及形態(tài)學(xué)檢查：這種檢查操作簡單，結(jié)果直觀，可反映血管內(nèi)皮損傷狀況，對，臨床判斷缺血性心臟病等疾病的發(fā)生、發(fā)展與評價療效有參考意義。

2 急性高血糖對血管內(nèi)皮功能的影響

2.1 動物實驗

動物實驗中表明，把糖的濃度人為地控制在一定范圍時，急性高血糖對血管內(nèi)皮功能有明顯的損傷作用，Tes－famariam用離體的主動脈置于高糖中孵育6小時，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮產(chǎn)生前列腺素樣縮血管物質(zhì)，降低了主動脈內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能。用四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病兔的主動脈也有內(nèi)皮信賴性舒張障礙。Lash實驗中大鼠骨骼肌的小動脈在急性高糖環(huán)境中NO生成量下降，正常大鼠的小動脈置于高糖環(huán)境中1小時，當(dāng)濃度為200mg／100ml時并沒有表現(xiàn)出對乙酰膽堿的反應(yīng)異常，只有在濃度升高到300和500mg／100ml時，才表現(xiàn)出內(nèi)皮依賴性舒張受損，這也說明單純的一過性高血糖可能需要達到一定濃度才能夠損傷內(nèi)皮功能。

2.2 急性高血糖對糖尿病病人內(nèi)皮功能的影響

一般地，一次急性葡萄糖負荷可以使糖尿病病人內(nèi)皮功能損傷明顯加重。Ceriello給30例2型糖尿病人75g葡萄糖，并測定空腹及餐后l、2、3、4h的血糖、硝基酪氨酸(nitro－tyrosine，NT)和肱動脈FMD，結(jié)果病人高糖飲食后血糖上升、內(nèi)皮功能下降，并有硝基酪氨酸升高。男性糖尿病病人在口眼75g葡萄糖后，F(xiàn)MD由空腹的13.2％士6.4，<下降到l小時后的7.3％土3.3％和2小時后的12.8％土5.6％，中性粒細胞生成的超氧陰離子也增多。通過輸注葡萄糖、胰島素和生長抑素(somatostatin)對糖尿病人和糖耐量受損者體內(nèi)造成急性高糖狀態(tài)，可以發(fā)現(xiàn)在乙酰膽堿作用下前臂血流明顯下降糖尿病者OGTT后FMD由4.77土o.37(空腹)降到1.35土0.38(1小時)和1.29土0.29％(2小時)。以上說明，糖尿病病人已經(jīng)損傷的內(nèi)皮功能極易在一次急性高血糖的情況下?lián)p傷進一步加重。

2.3 急性高血糖對正常受試者內(nèi)皮功能的影響

在受試者為正常人的實驗中，結(jié)果并不一致。多數(shù)研究報道一次急性血糖升高可損傷血管內(nèi)皮功能，Akbari CM發(fā)現(xiàn)，平均年齡32歲的健康受試者空腹口服75g葡萄糖l小時后，肱動脈內(nèi)皮功能(FMD)及微循環(huán)內(nèi)皮功能都較葡萄糖負荷之前明顯下降。對平均年齡57歲的受試者通過OGTT造成急性高血糖發(fā)現(xiàn)，糖耐量正常者的FMD從空腹時的7.53土0.40降到4.24土0.28(1小時)和6.35土0.40(2小時)，硫代巴比妥酸反應(yīng)物(了BARS)濃度都與血糖呈平行變化，但糖負荷沒有引起受試者的硝酸鹽濃度的變化。Title LM對l。名20－30歲的健康青年人進行一次性O(shè)G－TT后，動態(tài)4小時連續(xù)觀察血糖和肱動脈FMD，發(fā)現(xiàn)糖負荷2小時后，肱動脈FMD明顯下降，而同時服用維生素C和E可以明顯對抗葡萄糖的這一效應(yīng)，Ceriello也在正常人實驗中發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果。我們的人體實驗中發(fā)現(xiàn)，11名健康男大學(xué)生在口服75g葡萄糖l小時后FMD明顯下降，在4小時后基本恢復(fù)正常水平(待發(fā)表資料)。另外，通過肱動脈為健康人輸注50％的右旋葡萄糖使血糖濃度快速達到300mg／dL，用容積描記(Plethysmography)法測定前臂血流，內(nèi)皮介導(dǎo)的動脈舒張功能趨向于下降。用八肽生長抑制劑(Octreotide)抑制胰島素的分泌，以排除輸注葡萄糖而引起的胰島素升高對血管舒張，發(fā)現(xiàn)高血糖引起的明顯的內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張功能受損，因此可以認為是急性高血糖，而不是高胰島素造成了內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損。口服75g葡萄糖并不影響基礎(chǔ)狀態(tài)下的前臂血流，而通過動脈輸注5－羥色胺介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(前臂血流)在糖負荷1小時后明顯受損，2小時后其功能部分性得到恢復(fù)。

然而也有研究報道急性糖負荷并不能明顯損傷正常人的血管內(nèi)皮功能。Reed發(fā)現(xiàn)中度高血糖并不能影響用多普勒超聲測定的內(nèi)皮依賴性(用乙酰膽堿刺激內(nèi)皮細胞)前臂血流，似乎更高水平的血糖可以損傷內(nèi)皮功能，另外，Sialarikas的報道中口眼葡萄糖對FMD沒有明顯的影響，然而，Beckman在使正常人保持6小時300mg／dl的情況下，內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損。因此極有可能的是，要對內(nèi)皮功能形成損傷，血糖的濃度要達到某一“閾值”才行，同時，由于胰島素分泌(可通過使內(nèi)皮細胞釋放NO而舒張血管平滑肌)可能也會影響其結(jié)果。因此，Siafarikas實驗中沒有出現(xiàn)葡萄糖對內(nèi)皮功能的損害的可能原因是血糖和胰島素濃度都在臨床的正常范圍內(nèi)，因此不能排除在更高的血糖和胰島素水平情況下會有血管舒張障礙，另外，性別和月經(jīng)周期會影響FMD，而Siafarikas的研究中3N名受試者中有21名是女性從而造成了實驗組的基礎(chǔ)FMD變異較大，因此可能是本實驗沒有出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義的重要原因。

總之，無論是動物實驗還是人體實驗，急性高血糖并不是一定能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生，這里面的主要干擾因素可能是血糖的濃度和胰島素的分泌。如果血糖濃度太低，或者因為胰島素分泌后作用于內(nèi)皮而產(chǎn)生NO發(fā)揮血管舒張作用，則可能并不一定會出現(xiàn)內(nèi)皮依賴性血管舒張功能下降。此外需要注意女性的月經(jīng)周期對內(nèi)皮功能的影響。

3 氧化應(yīng)激是急性高血糖影響內(nèi)皮功能的重要機制

許多實驗直接證明了高糖可以增加自由基形成，造成氧化應(yīng)激，在高糖(10－30mM)環(huán)境中培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細胞72h，活性氧中間產(chǎn)物(Reactive Oxygen Intermediates，ROIs)生成增多，長時間暴露于高糖環(huán)境中動脈的內(nèi)皮細胞雖然有eNOS(內(nèi)皮-氧化氮合酶)表達和NO釋放增多，但同時超氧陰離子增加的程度更為明顯，造成了NO和超氧陰離子之間的不平衡，最終也導(dǎo)致內(nèi)皮功能下降。Graier則認為高糖導(dǎo)致的超氧陰離子影響了內(nèi)皮細胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，

補充抗氧化酶或抗氧化劑的實驗，則從另一個角度證實了自由基生成在內(nèi)皮功能障礙中起的作用。正常兔的主動脈孵育于葡萄糖后出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙，可以被抗氧化劑超氧化物歧化酶(SOD)所恢復(fù)，因此作者認為這樣的內(nèi)皮功能障礙可能是通過自由基介導(dǎo)的，預(yù)先用SOD和過氧化氫酶(CAt)處理后的小動脈再置于高糖環(huán)境中，則血管也可保留內(nèi)皮依賴性舒張，補充抗氧化劑維生素C和E對高血糖導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙有恢復(fù)作用，這都說明了自由基在高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙中的作用。

機體的抗氧化能力下降也間接說明了高糖環(huán)境下中氧化應(yīng)激的存在。Ceriello報道，口服葡萄糖后維生素C和E等明顯下降，總抗氧化能力下降，急性糖負荷可以使糖耐量正常者和糖耐量受損者都出現(xiàn)氧化應(yīng)激表現(xiàn)為紅細胞谷胱甘肽(GSH)明顯下降，而在糖耐量受損者更嚴重。另外，氧化應(yīng)激的程度與葡萄糖攝人的量有關(guān)，Koska比較50g和100g葡萄糖進行糖負荷發(fā)現(xiàn)，口服50g葡萄糖即可使誘發(fā)健康人出現(xiàn)明顯的丙二醛(MDA)上升，但沒有出現(xiàn)SOD活性的改變，100g口服后不但可以有MDA升高而且有氧化酶活性增高。

4 運動對內(nèi)皮功能的影響

多年以來人們就意識到適宜的運動訓(xùn)練能降低心血管疾病的發(fā)生。近些年來許多新的研究發(fā)現(xiàn)，對于增齡、慢性心衰、冠心病和高血壓等情況下的發(fā)生的內(nèi)皮功能障礙，運動都可以改善之。因此推論，運動也應(yīng)該可以防治急性高血糖導(dǎo)致的暫時性內(nèi)皮功能障礙，本文作者在此假設(shè)基礎(chǔ)上的研究發(fā)現(xiàn)，一次急性有氧跑臺運動有效地避免健康青年男性葡萄糖耐量實驗后的FMD下降。其主要原因可能包括，①NO生成增多：運動時因為需氧量增加、血流加快，內(nèi)皮細胞受的切應(yīng)力隨之增加，使催化NO生成的酶eNOS表達和活性增高，NO生成增多，從而改善內(nèi)皮功能。②NO降解減少：運動可以提高機體的抗氧化、清除自由基能力，減少了由于NO與自由基反應(yīng)造成的NO降解。

5 小結(jié)和展望

人們一天中的大部分時間生活在餐后狀態(tài)，一般情況下，由于用餐而造成的急性高血糖不但加重糖尿病病人的內(nèi)皮功能，對健康人的內(nèi)皮功能也有損傷作用。因此，就一天內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)的餐后一過性血糖升高所造成的內(nèi)皮損傷進行干預(yù)，對防治心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展可能具有重要意義。我們已經(jīng)證明急性運動能夠在防治餐后高血糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙中發(fā)揮積極、有效的作用，但氧化應(yīng)激可能并不是急性高血糖造成內(nèi)皮功能下降、急性運動改善內(nèi)皮功能的機制，因此，應(yīng)該就其機制進行更多的研究，另外，長期運動對高糖餐后內(nèi)皮功能的影響及其相關(guān)機制也值得進一步研究。