頭孢抗生素為何“致死”

蔡如鵬

藥品之間存在配伍禁忌，一般只能通過臨床不良反應報告來總結發現，而發現一種配伍禁忌現象一般需要很長時間

肖永紅覺得很意外，他沒有想到媒體和公眾對“頭孢曲松鈉遇鈣溶液可能致死”的消息如此關注。肖永紅也是通過網絡知道此事的。在這位臨床藥理專家看來，這是一個再普通不過的臨床現象，與媒體所質疑的藥品質量和治療過程扯不上什么關系，也談不上是什么醫療事故。

為什么會致死？

“頭孢曲松鈉是一種很常見的抗生素，它的臨床應用十分廣泛。”肖永紅一邊翻著厚厚的藥典一邊介紹說。他是北京大學臨床藥理研究所副所長、北京大學第一醫院的主任醫師。

事情起因于2月15日。當天，國家食品藥品監督管理局(以下簡稱國家藥監局)在其網站上貼出緊急通知：抗生素頭孢曲松鈉制劑與含鈣產品合用可能致死，現有死亡病例均為嬰兒，要求企業追蹤臨床應用情況。

在這份名為《關于修訂頭孢曲松鈉說明書中警示語和注意事項的通知(急件)》的文件中，國家藥監局還要求各省、自治區和直轄市的食品藥品監督管理局通知轄區內的藥品生產企業修訂頭孢曲松鈉制劑的說明書和標簽，增加警示語“本品與含鈣劑或含鈣產品合并用藥有可能導致致死性結局的不良事件”。

作為第三代頭孢菌素類抗生素，頭孢曲松鈉可用于治療下呼吸道、腹腔、關節等部位的感染，近些年的用量一直在大幅攀升。有統計顯示，1999年至2003年，頭孢曲松鈉制劑產量的年平均增長率達到106.59%，已成為引領頭孢類抗生素市場的核心品種。

肖永紅將這一現象歸結于頭孢曲松鈉的“臨床療效突出”。他說，這種抗生素最大的特點是療效穩定，半衰期長達8小時，具有24小時的殺菌活性。這一特點使得頭孢曲松鈉在臨床上占有明顯優勢，其他抗生素一天需要施藥2至3次，可它一天只需要一次，因此備受醫務人員青睞。

這次出現致死病例，主要是因為頭孢曲松鈉制劑與含鈣溶液的同時使用。

在醫學上，有一個專業名詞叫配伍禁忌，指的是一種藥品不能與某些特定的其他藥物一起使用。如果存在配伍禁忌的兩種藥品同時使用，有可能會使藥物的治療作用減弱，導致治療失敗；也有可能導致副作用或毒性增強，引起嚴重不良反應；甚至有可能使治療作用過度增強，超出了機體所能耐受的極限，出現危害病人的現象。

肖永紅介紹說，在臨床上存在很多配伍禁忌。比如，克林霉素與紅霉素有拮抗作用，就不可聯合應用，也不宜組成復雜的輸液。

這次被國家藥監局確定的頭孢曲松鈉與含鈣溶液同時使用導致新生兒死亡的病例，就屬于典型的配伍禁忌。事實上，與頭孢曲松鈉有配伍禁忌的藥物有不少種類，包括紅霉素、四環素、維生素C等。但醫學界此前并不知道它與含鈣溶液也存在配伍禁忌。此次國家藥監局要求藥品生產企業修訂說明書，目的就是要提醒醫護人員以后注意這種新發現的配伍禁忌。

為什么不緊急召回？

既然存在致死危險，國家藥監局為什么僅僅要求修訂說明書，而不緊急召回相關藥品呢？看到藥品可能致死的消息后，不少人都有這樣的疑慮。

有人推測國家藥監局不召回藥品的原因有三：一是擔心藥品生產企業經濟利益受損；二是藥品本身并沒有問題；三是相關死亡病例還不多。還有人對此批評國家藥監局，認為當前首先應該做的并非是修改什么說明書，而是應該采取更為普遍適用的“藥品召回”措施，惟有這樣，方能讓老百姓脫離頭孢曲松鈉制造的死亡陰影。

“如果一發現藥品存在配伍禁忌就召回，那么現在就沒有幾種藥可用了。”肖永紅說。據他介紹，配伍禁忌在臨床上是一個極其普遍的現象，幾乎所有的藥品都存在這樣或那樣的配伍禁忌。因此，很多醫務辦公室的墻上都貼著一張表，寫明常用藥品之間存在那些配伍禁忌，提醒醫務人員用藥時注意。

另一位不愿意透露姓名的醫生表示，我們不可能因為存在配伍禁忌就棄用頭孢曲松鈉，失去一種對付疾病的利器，那無異于因噎廢食。

國家藥監局的有關專家也特別解釋，緊急通知并不涉及各種頭孢曲松鈉制劑的質量問題，只要求不要與含鈣溶液同時使用。據悉，目前以頭孢曲松鈉為主要成分的制劑有羅氏芬、菌必治等幾十個品牌。其中，不少品牌的歷史超過了25年。肖永紅說，它們“在臨床上的評價非常高，很受歡迎”。

那么用了20多年，為什么到今天才發現不能與含鈣溶液同時使用呢？肖永紅的解釋是，每種新藥上市前，不可能(也沒有辦法)與已有的幾千種藥做配伍禁忌試驗。哪些藥品之間存在配伍禁忌，一般只能通過臨床不良反應報告來總結發現，而某一種藥品與另一種藥品同時使用的幾率并不大。因此，發現一種配伍禁忌現象需要很長時間。

事實上，在國家藥監局發布通知之前，頭孢曲松鈉與含鈣溶液的配伍禁忌已經引起了一部分醫院以及醫藥企業的重視。河南省商丘市第四人民醫院的醫生馮雅男在2004年2月就發現，將林格氏液(一種含鈣溶液)與頭孢曲松鈉混合后做靜脈點滴，大約10分鐘后，在液體瓶口處有白色結晶物沉積，最后導致輸液不暢。

當時，馮雅男大夫就寫文章呼吁，希望有關專家在藥品使用說明書中，詳細介紹用法及藥物配伍禁忌，以提高療效和方便醫護人員，減少臨床危險的發生。

為什么是新生兒？

對于為什么致死病例均為新生兒，專家們認為這可能主要與嬰兒的體質以及一些針對嬰兒的治療方法有關。

首都兒科研究所呼吸科主任曹玲介紹說，臨床上頭孢曲松鈉主要用于治療小兒支氣管炎、肺炎、腸炎、敗血癥等疾病，但一般靜脈點滴時不會與含鈣制劑混合使用。

一位從事臨床工作多年的兒科專家表示，在實際治療過程中，很少會遇到需要兩種藥品連續輸液的情況。一旦碰到，醫生通常會在第一種藥品輸完之后，用0.9%鹽水15～20毫升沖管，使第一種藥液完全輸入靜脈之后，再續接另一種藥液。這就做到了既不會出現藥液不良反應也不會降低藥效，又可以達到治療效果。

首都兒科研究所方鶴松教授則認為，濫用抗生素和輸液是目前中國一些醫院治療兒童發燒、腹瀉疾病的兩大誤區。

他說，90%的小孩感冒是由病毒引起，根本不適合用抗生素；70%的腹瀉也是不適合用抗生素的，濫用后會破壞患兒身體的微環境，降低抵抗力。靜脈滴注給藥雖然是臨床上常用的治療病人的一條重要途徑，但也是風險性較大的一種給藥方式。

事實上，世界各國嬰兒服藥都有很高的致死風險。日前，美國食品和藥物管理局針對多起嬰幼兒服用感冒藥致死事故就宣布，將審定在售兒童感冒藥物的安全性和有效性的標準。

據美國疾病控制和預防中心統計，過去兩年間，美國有1519起因濫用感冒藥或咳嗽藥引發不良反應而就急診的嬰幼兒病例，其中3名嬰兒最終不治身亡。

原來，孩子感冒后，家長有時會給孩子同時吃幾個牌子的感冒藥，殊不知這些感冒藥里含有相同的成分，最后造成兒童藥物中毒。經檢查，這3名嬰兒生前服用的藥量相當于2歲至12歲兒童建議用藥量的14倍。