黃褐斑的概況及治療

黃褐斑(chloasma，melasma)是一種常見的慢性皮膚色素代謝障礙性疾病，好發于中青年女性，以顏面部位的對稱性分布、大小不一、形態不定、無自覺癥狀的淡褐色斑片為臨床特征，又稱“蝴蝶斑”，是臨床常見而又難以治愈的皮膚病之一。

1 病因與發病機理

黃褐斑的發病機理十分復雜，真正的發病原因尚不十分清楚。本病多見于女性，目前認為可能與妊娠、口服避孕藥、內分泌、某些藥物、化妝品、遺傳、微量元素及紫外線等有關；某些慢性病，如婦科疾病、慢性酒精中毒、肝臟疾病、甲狀腺疾病(尤其甲亢及甲狀腺切除綜合征患者)、內臟腫瘤等患者中也常發生本病；日光照射亦是黃褐斑發病的一個重要因素；此外，皮膚的微生態失衡也可能與黃褐斑的發生有一定的關系。

1．1 內分泌因素：已經證明雌激素可刺激黑素細胞分泌黑素顆粒，而孕激素能促進黑素體的轉運和增加黑素量。婦女妊娠期、月經周期紊亂、性生活不協調及精神壓抑、口服避孕藥等易造成體內雌激素變化，雌激素通過解除谷胱甘肽或硫氫基對酪氨酸酶的抑制作用，使黑素形成增加。林新瑜等對黃褐斑女性患者的性激素水平做了檢測分析，結果顯示患者血清雌二醇(E)、促卵泡素(FSH)、促黃體素(LH)水平顯著增高，雄激素(T)水平低下；孕激素(P)、泌乳素(PRL)水平未見異常，故認為女性黃褐斑的發病與內分泌功能紊亂、下丘腦一垂體一卵巢軸失衡有顯著關系。但翁智勝等研究發現，黃褐斑病例組與正常對照組血清性激素六項水平比較差異并無顯著性，是否存在性激素水平失衡的亞臨床狀態有待進一步研究。男性黃褐斑發病率明顯低于女性，通常認為雌、孕激素水平增加是女性發病的主要病因，而男性激素的變化似乎不起作用。

卵巢囊腫、子宮肌瘤患者患有黃褐斑可能是因為腫瘤發生發展過程中釋放的各種細胞因子影響激素代謝，使促黑素激素分泌增多，黑素細胞抑制因子濃度降低，致使激素代謝紊亂形成色斑。

1．2 黃褐斑與目光：日光照射是引起黃褐斑的重要因素。國外學者Lakhdar H等的研究中，185名妊娠婦女應用廣譜遮光劑后，黃褐斑的發生率僅為2.7％，而對照組黃褐斑的發生率為53％，兩組間有顯著性差異。充分說明了日光照射在黃褐斑發病中的作用，也證明使用廣譜遮光劑(防曬霜)能夠有效預防黃褐斑的發生。

紫外線作為一種外源性刺激黑素細胞分裂的因素使照射部位黑素細胞增殖，避免日曬或使用廣譜遮光劑能有效預防黃褐斑已經成為共識，過度日光照射易使黃褐斑加重，尤其在面頰部更為明顯。中波紫外線(UVB)對黑色素生產的影響可能是通過增加黑素細胞MSH受體活性，從而增加黑素細胞對MSH的反應性。血中MSH水平增加而使酪氨酸酶活性增加，使黑素細胞的黑素量增加，刺激黑素細胞有絲分裂并向角質形成細胞轉運，從而導致皮膚色斑的增加。

1．3 黃褐斑與自由基：正常情況下，體內有許多氧自由基清除劑、如超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽(GSH)等，當脂質過氧化(LPO)增強或自由基水平增高時，在基因調控的保護機制作用下，體內氧化與抗氧化之間處于動態平衡。有研究顯示，黃褐斑患者血清中LPO含量明顯增高，SOD活性顯著降低，提示患者體內氧化與抗氧化之間的平衡發生紊亂，不能及時清除生理條件下產生的LP0等氧化產物，導致LP0的蓄積。由于LP0增多可加速酪氨酸酶系列氧化反應，致黑素細胞產生黑素增多，從而產生或加重色素障礙性皮膚病。

1．4 黃褐斑與局部微生態失衡：正常情況下，人體皮膚表面有大量微生物存在，根據其存在情況不同分為常駐菌(如痤瘡丙酸桿菌、表皮葡萄球菌)和暫駐菌(如棒桿菌、產色素的微球菌等)。這些菌群共同構成了皮膚局部的微生態環境，各菌群之間存在著共生或拮抗作用，而且皮膚本身有維持微生態平衡的能力，如果皮膚局部環境和菌群之間處于不協調狀態，即微生態失衡，就會造成皮膚的病理損害。有研究發現黃褐斑患者皮損區的痤瘡丙酸桿菌活菌數明顯低于正常人，而產色素微球菌、革蘭氏陰性菌的活菌數明顯高于正常人。推測可能是常駐菌痤瘡丙酸桿菌數量明顯減少，使皮膚對外來菌定居的阻抗力降低以及菌群之間的競爭性抑制作用和干擾現象減弱，因而導致產色素微球菌大量繁殖，并與表皮粘附、結合，產生的色素超過皮膚局部的自凈能力，而被皮膚吸收、沉積于表皮內。

1．5 黃褐斑與微量元素含量異常：微量元素異常也是黃褐斑發病的一個重要因素。徐玉萍等研究發現，無論在孕期還是非孕期，黃褐斑患者血清銅都明顯高于無黃褐斑婦女，紅細胞鋅明顯低于無黃褐斑婦女。因酪氨酸酶催化酪氨酸形成黑素的能力與銅離子的數量成正比，因此認為血清銅水平的升高，使皮膚酪氨酸酶活性增強，色素沉著增多而發生黃褐斑。此外，作者還指出，患者血清中總甲狀腺素T4明顯增高，且血清銅升高和紅細胞鋅的降低與甲狀腺素的升高有關，推測甲狀腺激素的升高、內分泌代謝的異常可能是黃褐斑產生的。個重要原因。楊慧蘭等通過對廣州地區黃褐斑有關發病因素的流行病學調查發現，黃褐斑患者血清中銅藍蛋白升高。

1．6 黃褐斑與血液流變學及血管因素：黃褐斑患者全血粘度、血漿粘度、紅細胞壓積、纖維蛋白原等顯著增高，故認為血液流變學改變與黃褐斑關系密切。這與中醫所講氣血不和、脈絡瘀阻相符合，且臨床采用活血化瘀法治療有效，證實黃褐斑與血液粘度增加而致的微循環障礙有一定關系。Rim EH等利用免疫組化方法對50名黃褐斑女性患者面部皮損區及非皮損區的Ⅷ因子相關抗原和血管內皮生長因子(VEGF)進行了檢測，結果顯示，患者皮損區真皮內無論是血管數量還是容量都有明顯增加，VEGF的表達亦有明顯增加，這提示血管供應的增加可能參與了黃褐斑的發病，VEGF可能在其中發揮了重要作用。

1．7 黃褐斑與遺傳：黃褐斑在亞洲種族人群中較為常見，而在白種人中發病率較低。研究發現，30％～47％的黃褐斑患者有家族史，尤其是男性患者，故認為遺傳是男性黃褐斑的主要病因之一。

1．8 其他：長期口服苯妥英鈉、冬眠靈、安體舒通等藥物也可引起黃褐斑。精神受刺激、長期情緒低落、睡眠不足等均可使黃褐斑顏色加深。濫用劣質化妝品也可引發黃褐斑樣皮膚損害，這可能與化妝品中的某些成分如氧化亞油酸、香櫞醛、水楊酸鹽、重金屬、防腐劑和香料等直接刺激皮膚或發生過敏反應有關。

2 臨床表現

皮損常對稱分布于面部，以顴部、頰部及鼻、前額、頦部為主，一般不累及眼瞼和口腔粘膜，形狀大小不一，有時呈蝶翼狀。表現為淡褐至深褐色的色素斑，邊緣清楚或呈彌漫性，局部無炎癥及鱗盾，無主觀癥狀。女性多見，尤其好發于育齡期婦女，但也有發生在絕經期婦女。男性和未婚青年女性也可發生。其色素隨內分泌變化、日曬等因素可稍有變化，部分患者分娩后皮損可緩慢消退，但大多數患者病程難以肯定，可持續數月或數年。

根據皮損分布的部位，臨床一般可分為四型：①蝶形型：皮損主要分布在兩側面頰部，呈蝶形對稱性分布；②面上部型：皮損主要分布在前額、顳部、鼻部和頰部；③面下部型：皮損主要分布在頰下部、口周；④泛發型：皮損泛發在面部大部分區域。根據色素沉著的深淺，通過Wood燈檢查，黃褐斑亦可分為表皮型、真皮型和混合型。表皮型在Wood燈下，色素程度加深，真皮型無明顯加深，混合型兩種情況均可看到。自然光線下一般表皮型呈淡褐色，真皮型呈灰藍色，混合型呈深褐色。

3 病理改變

皮損處黑素細胞的黑素形成活躍，表現為皮膚基底層黑素增加，但無黑素細胞的增殖。真皮上部有較多的噬色素細胞及游離色素顆粒，有時可見血管周圍少量淋巴細胞浸潤。

4 診斷與鑒別診斷

根據中國中西醫結合學會皮膚性病專業委員會色素病學組2003年制定的《黃褐斑的臨床診斷及療效標準(2003年修定稿)》，修訂的黃褐斑臨床診斷為：①面部淡褐色至深褐色、界限清楚的斑片，通常對稱性分布，無炎癥表現及鱗屑；②無明顯自覺癥狀；③女性多發，主要發生在青春期后；④病情可有季節性，常夏重冬輕；⑤排除其他疾病(如顴部褐青色痣、Riehl黑變病及色素性光化性扁平苔蘚等)引起的色素沉著。黃褐斑在臨床上需與雀斑、太田痣、瑞爾黑變病等疾病鑒別。

5 治療

目前尚無非常滿意的治療方法。治療之前，應盡可能幫助患者找到誘發病因并加以避免，有內科疾病者應及時徹底治療。治療黃褐斑的措施主要是防止黑素細胞增生，抑制黑素顆粒形成，加強黑素顆粒降解。關于黃褐斑藥物治療的療程，一般應在8周以上，療程越長，顯效率越高。

5．1 一般措施

5．1．1 口服避孕藥的患者必須停用，改用工具避孕，值得注意的是，藥物所致的黃褐斑停藥后常不易消退。

5．1．2 避免日曬，由于UVB、UVA和可見光均可促使黑素細胞產生黑素，因此，治療時和治療好轉后均應使用廣譜遮光劑和避免日曬，禁止日光浴和去熱帶或日光照射強烈的地方，因為數分鐘的日光浴能使治療數月的成果喪失殆盡。應盡量避免使用有香味的化妝品和服用光感性藥物或食物。

5．1．3 妊娠期間出現黃褐斑應避免日曬，可適當應用遮光劑，部分患者妊娠結束后色斑可自行變淡或消退。

5．2 全身治療

5．2．1 維生素c：能抑制多巴的氧化，并使皮膚中已形成的黑素還原成無色物質并使黑素轉變為水溶性的膠狀物，適用于輕度黃褐斑。維生素c與維生素E合用有協同作用。一般口服維生素c 0.4～0.5g，維生素E 0.2g，每日3次。靜脈注射維生素C1g／次，或靜脈滴注1～3g／天，20次為一個療程。

5．2．2 谷胱甘肽與維生素c合用：谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸三種氨基酸構成的三肽化合物，其分子中含活性巰基，后者通過抑制酪氨酸酶的活性，抑制黑素的形成，并減少不飽和脂肪酸的抗氧化作用，清除自由基。用法是谷胱甘肽0.2～0.6g和維生素c 1.0g混合靜脈注射，2次／周，10～20次一個療程。

5．2．3 止血環酸：止血環酸是內科常用的止血藥。有報道稱，由于它同參與黑素代謝的酪氫酸部分結構相似，共有一個羧基，可競爭性抑制酪氨酸酶進而減少黑素蛋白的形成。止血環酸0.25g口服，3g／天，聯合維生素c與維生素E口服及中藥膜外敷，治療總有效率為64.2％。止血環酸還可用來局部注射，Lee JH等應用0.05ml(4mg／ml)止血環酸向85例黃褐斑患者皮損區內進行真皮內微注射，結果顯示療效顯著且副作用輕微，是治療黃褐斑安全有效的方法。

5．2．4 兒茶素：為綠茶提取物，具有很強的抗氧化活性，其清除自由基的作用比維生素c、維生素E等抗氧化劑強。口服兒茶素膠囊100mg，3g／天，并用3％兒茶素外擦患處，2g／天，有一定的療效。

5．2．5 原花色素：葡萄籽提取物，其抗氧化作用為膠原蛋白、維生素c、維生素E的20倍以上，能使黃褐斑患者的黑素指數、斑片大小等得到明顯改善。

5．3 局部治療

各類脫色劑可根據不同方式干擾色素沉著的復雜過程而發揮治療黃褐斑的作用。

5．3．1 3％～5％氫醌霜：又名對苯二酚。與酪氨酸酶的底物酪氨酸結構相似，可競爭性抑制酪氨酸酶的活性，從而抑制酪氨酸轉化為黑素而阻礙黑素的生物合成；抑制黑素顆粒形成或增加其降解或二者均存在；抑制黑素細胞DNA和RNA的合成。其療效與制劑濃度、所用基質和產品化學穩定性有關。真皮型黃褐斑用氫醌治療效果不佳。氫醌濃度越高，效果越好，但刺激性也越大，因此氫醌濃度不應大于5％。不良反應有原發刺激性反應、接觸性皮炎和炎癥后色素沉著，另外還有引起外源性褐黃病和膚色變深的可能。

5．3．2 酚化合物：主要有4異丙基鄰苯二酚和4羥基苯甲醚、4異丙基兒茶酚、茶多酚等，對苯二酚單丙酸酯是氫醌的一種脂肪酸酯制劑，性能穩定、不易被氧化、無刺激性且療效較好。

5．3．3 0.05％～0.10％維A酸：體外實驗中，維A酸可抑制培養黑素瘤細胞的酪氨酸酶活性，阻止黑素向角質形成細胞的轉運，減少角質形成細胞粘度，增加藥物滲透，有減輕色素沉著的作用。但起效時間較慢，副作用為輕至中度紅斑、脫屑，最好從低濃度開始，逐漸增加濃度(或是制成復方制劑)，以減輕局部刺激。孕婦及哺乳期婦女應慎用。

5．3．4 復方制劑：有0.1％地塞米松、5％氫醌、0.05％～0.1％維A酸；或2％氫醌、0.05％～0.1％維A酸；或0.05％維A酸、4.0％氫醌、0.01％氟輕松，復方制劑的效果優于單一制劑。不良反應有面部紅斑、痤瘡、接觸性皮炎、毛細血管擴張及使用部位和遠隔部位的白斑等。

5．3．5 10％～20％壬二酸霜：壬二酸是一種9碳直鏈飽和雙羥基脂肪酸。它既是酪氨酸酶的競爭性抑制劑，直接干擾黑素的生物合成，同時對過度活躍或異常的黑素細胞有選擇性的細胞毒作用。通過破壞線粒體呼吸和細胞的DNA合成而抑制酪氨酸酶的活性，減少黑素的生成，達到脫色素作用。對表皮型和混合型黃褐斑都有效。副作用較小，包括瘙癢、輕度的暫時性紅斑、鱗屑和灼熱感等，通常2～4周可消退。

5．3．6 20％三氯乙酸：當用曲酸化學剝脫劑治療面部色素沉著未能取得滿意療效時，三氯乙酸可以作為中深層剝脫劑的一個輔助用藥，可用于泛發性及持續性的黃褐斑。三氯乙酸與5％維生素c聯合外用效果更佳，有效率可達87％，并有助于維持療效。

5．3．7 乳酸：乳酸是一種α羥酸，可作為化學剝脫劑應用于黃褐斑的治療。Sharquie KF等應用92％、PH為3.5的純乳酸治療了24例表皮型黃褐斑患者，結果顯示該方法療效顯著且無明顯副作用。此外，3％曲酸霜、復方絲蛋白霜(絲蛋白、白降汞)、10％～15％羥乙酸、20％～30％水楊酸制劑、7％熊果甙搽劑、0.1％SOD霜等均可用于黃褐斑的治療。

5．4 中藥治療：黃褐斑的中醫辨證分型有肝氣郁結型、肝脾失和型、脾濕上浮型、肝腎陰虧型，治療多從肝、脾、腎三臟著手，采用疏肝解脾、健脾益氣、調補肝脾、養血和血的原則，臨床常用的有疏肝活血湯、逍遙散、柴胡疏肝散、桃紅四物湯、知柏地黃湯等加減。中成藥有六味地黃丸、養血疏肝丸、二至丸、知柏八味丸等。此外，還有倒模、臍療法、耳穴法、針刺等方法，也有一定療效。

5．5 激光與微晶磨削：CO₂激光、紅寶石激光和調Q開關Nd：YAG激光都曾用來治療黃褐斑，但其療效不穩定，且治療后容易復發。微晶磨削有一定療效，但對于紫外線較強時、膚色較深者效果不佳。強脈沖光子嫩膚技術采用選擇性光熱解原理，也可用于治療黃褐斑。強脈沖光穿透皮膚被組織中的色素顆粒優先吸收，由光能轉化為熱能，使色素顆粒破壞分解，部分由表皮脫落，部分由吞噬細胞轉運排出體外，皮損處色斑顏色減淡或恢復正常膚色。另外，光動力療法亦有良好療效。