消化道腫瘤化療相關(guān)性腹瀉的治療研究

摘 要 目的：探討消化道腫瘤患者化療相關(guān)性腹瀉的治療方法。方法：62例化療相關(guān)性腹瀉患者隨機(jī)分成3組，A組口服洛哌丁胺，B組皮下注射奧曲肽，C組皮下注射奧曲肽的同時(shí)口服培菲康。觀察患者治療前后的KPS評(píng)分和腹瀉的治療效果并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：A組患者治療前后KPS評(píng)分無(wú)顯著性差異，B組和C組治療后KPS評(píng)分明顯高于治療前。治療后B組KPS評(píng)分高于A組低于C組。B組的腹瀉治療效果與A組和C組都有明顯差異。結(jié)論：奧曲肽對(duì)化療相關(guān)性腹瀉有較好治療效果，奧曲肽和培菲康共同應(yīng)用的治療效果更加明顯。

關(guān)鍵詞 化療相關(guān)性腹瀉 洛哌丁胺 奧曲肽 培菲康

中圖分類(lèi)號(hào)：R735；R57 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1006-1533(2007)11-0523-03

化療相關(guān)性腹瀉(chemotherapy-induced diarrhea，CID) 是腫瘤患者化療中常見(jiàn)的并發(fā)癥。CID可引起機(jī)體血容量減少，導(dǎo)致電解質(zhì)失衡，增加感染的發(fā)生率，影響患者的體質(zhì)和生活質(zhì)量，甚至危及生命；并且增加住院費(fèi)用，加重患者心理負(fù)擔(dān)，降低腫瘤的治療效果。CID的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，缺乏統(tǒng)一的治療方案［1，2］。筆者應(yīng)用奧曲肽和三聯(lián)活菌制劑培菲康治療CID，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2005年1月至2007年6月在青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)住院行輔助化療并發(fā)生CID的胃癌和大腸癌患者62例，隨機(jī)分成3組，3組患者的年齡、性別構(gòu)成、病理組織學(xué)類(lèi)型、腫瘤分期、手術(shù)方式、入院時(shí)KPS評(píng)分、化療方案、腹瀉分級(jí)、營(yíng)養(yǎng)支持治療等方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。A組18例，B組23例，C組21例。全部患者均經(jīng)手術(shù)治療并經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)。其中胃癌患者24例，均為進(jìn)展期胃癌和病理類(lèi)型高度惡性，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌；大腸癌38例，均為Dukes B、C期的患者?；熐斑M(jìn)行全面的體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，并做Karnofsky體力狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分，嚴(yán)格控制化療的適應(yīng)證［3］。

1.2 腹瀉的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分級(jí)

腹瀉是指排便次數(shù)增多，＞3次/d，或每日總量＞200 g，糞質(zhì)稀薄，含水量＞80%，或帶有黏液、膿血便或未消化的食物。CID的典型臨床表現(xiàn)為：化療期間出現(xiàn)無(wú)痛性腹瀉或伴輕度腹痛，噴射性水樣便，一天數(shù)次或數(shù)十次，持續(xù)5～7 d；可出現(xiàn)在化療當(dāng)天或化療后。

CID患者的大便標(biāo)本用無(wú)菌容器盛放，進(jìn)行革蘭染色，對(duì)菌群分布情況進(jìn)行百分比測(cè)定，革蘭染色陽(yáng)性球菌≥50%界定為菌群失調(diào)。

腹瀉的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)按照NCI CTC V3.0關(guān)于CID的分級(jí)［4］：1級(jí)——大便次數(shù)增加＜4次/d，排出物量輕度增加；2級(jí)——大便次數(shù)增加4～6次/d，排出物量中度增加，不影響日常生活；3級(jí)——大便次數(shù)增加≥7次/d，失禁，需24 h靜脈補(bǔ)液，并需住院治療，排出物量重度增加，影響日常生活；4級(jí)——危及生命（如血液動(dòng)力學(xué)衰竭）；5級(jí)——死亡。

1.3 治療方法

胃癌患者接受FAM方案化療，大腸癌患者接受5-Fu+CF方案化療，4 wk重復(fù)［5］。3組患者均給予維持水電解質(zhì)平衡和預(yù)防感染等基礎(chǔ)治療。A組口服洛哌丁胺（易蒙停），首次4 mg，其后每4 h口服2 mg，每日總量不超過(guò)16 mg，5 d為一療程。B組皮下注射奧曲肽（善寧），0.1 mg/次，3次/d，5 d為一療程。C組皮下注射奧曲肽（用法、用量與B組相同）的同時(shí)口服培菲康（上海醫(yī)藥集團(tuán)信誼制藥總廠生產(chǎn)），2粒/次，2次/d，2 wk為一療程。

1.4 治療效果判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：治療72 h內(nèi)糞便性狀及次數(shù)恢復(fù)正常，全身癥狀消失。有效：治療72 h糞便性狀及次數(shù)明顯好轉(zhuǎn)，全身癥狀明顯改善。無(wú)效：治療72 h糞便性狀、次數(shù)及全身癥狀均無(wú)好轉(zhuǎn)甚至惡化［6］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

觀察患者治療前后KPS評(píng)分并作治療效果的比較。采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)方法為χ２檢驗(yàn)和均數(shù)之間比較的t檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 菌群情況

62例患者中有43例發(fā)生菌群失調(diào)，發(fā)生率為70.5%。

2.2 KPS評(píng)分

3組患者在治療前和治療后的KPS評(píng)分見(jiàn)表1。治療前3組患者的KPS評(píng)分無(wú)顯著性差異。A組患者治療前后KPS評(píng)分無(wú)顯著性差異；B組和C組患者KPS評(píng)分有顯著性差異，治療后的KPS評(píng)分明顯高于治療前。治療后B組KPS評(píng)分高于A組，低于C組，說(shuō)明奧曲肽對(duì)CID有較好的治療效果，奧曲肽和培菲康共同應(yīng)用時(shí)的治療效果更加明顯。

2.3 腹瀉的治療效果

3組患者腹瀉的治療效果見(jiàn)表2。B組與A組的治療效果有顯著性差異，說(shuō)明奧曲肽對(duì)CID有較好的治療效果。B組與C組的治療效果也有顯著性差異，說(shuō)明奧曲肽和培菲康對(duì)CID的治療效果更加明顯。

3 討論

CID是化療的常見(jiàn)并發(fā)癥，可限制化療方案的順利實(shí)施，最終影響臨床治療效果［7］。常規(guī)化療患者的CID發(fā)生率為20%～30%［8］，依立替康方案化療的CID發(fā)生率甚至高達(dá)82%［9］。探索新的CID治療方法，將會(huì)為腫瘤化療患者提供更廣闊的治療空間。

CID的發(fā)病機(jī)理尚不完全清楚。目前，化療相關(guān)性黏膜炎的理論占主導(dǎo)地位［10，11］?；熛嚓P(guān)性黏膜炎可以影響整個(gè)胃腸道的微生物系統(tǒng)［12，13］，引起菌群失調(diào)，導(dǎo)致胃腸道黏膜層破壞和腸上皮脫落，杯狀細(xì)胞和隱窩細(xì)胞不成比例增加和非典型增生，破壞微絨毛細(xì)胞的重吸收功能，導(dǎo)致腸腔液體增加。有關(guān)研究表明，化療相關(guān)性黏膜炎是由環(huán)氧化酶2（COX-2）介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)， COX-2抑制劑在動(dòng)物模型中能夠減輕化療藥物導(dǎo)致的腸道黏膜損傷，緩解化療引起的腹瀉、體重減輕，降低致死率［14］。

CID治療的主要目的是控制癥狀，減輕痛苦，加速黏膜修復(fù)并預(yù)防繼發(fā)性感染；一般治療包括應(yīng)用止瀉藥物、黏膜保護(hù)藥物和抗菌藥物［15］，必要時(shí)可大劑量使用洛哌丁胺［16］。本研究通過(guò)大量臨床及基礎(chǔ)研究，制定了CID的治療方案：洛哌丁胺作為CID急性期治療的一線用藥；皮下注射奧曲肽治療頑固性的2級(jí)腹瀉，或者大劑量洛哌丁胺治療不能緩解的1級(jí)腹瀉；3級(jí)和4級(jí)腹瀉需要住院治療，包括補(bǔ)充水分、預(yù)防感染和奧曲肽治療。既往發(fā)生3級(jí)和4級(jí)腹瀉的患者再次化療時(shí)要求減少藥物劑量；如果減少劑量后效果仍不理想，可以考慮使用長(zhǎng)效奧曲肽肌內(nèi)注射［17］。

奧曲肽是人工合成的天然生長(zhǎng)抑素的八肽衍生物，可以減少腸系膜血管的血流，抑制胰腺和胃腸激素分泌，延長(zhǎng)大腸排空時(shí)間，并直接作用于黏膜上皮細(xì)胞，促進(jìn)電解質(zhì)吸收和減少液體分泌，對(duì)CID有比較明顯的治療效果［18］，這在本研究中也得到證實(shí)。微囊包裹的長(zhǎng)效奧曲肽制劑是肌肉內(nèi)注射，每月1次，不但可以治療嚴(yán)重的CID，還能夠預(yù)防CID的發(fā)生，可減輕患者痛苦，保證化療順利進(jìn)行［19］。

正常大便菌譜中，常住菌占90%以上，主要是大腸桿菌和腸球菌，過(guò)路菌(如產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌和銅綠假單胞菌等)不超過(guò)10%。各菌群間按一定比例組合，互相制約，互相依存，在質(zhì)和量上形成一定的生態(tài)平衡。正常腸道菌群不僅有消化和營(yíng)養(yǎng)作用，而且對(duì)腸道的滲透作用有明顯影響。若機(jī)體的內(nèi)外環(huán)境發(fā)生變化，則會(huì)出現(xiàn)菌群失調(diào)癥狀，臨床上表現(xiàn)為腹瀉。研究表明，CID患者大部分存在菌群失調(diào)的情況。培菲康是由雙歧桿菌、嗜乳酸桿菌、腸球菌三聯(lián)活菌組成的生物制劑，對(duì)人體具有營(yíng)養(yǎng)、免疫、調(diào)整和生物拮抗等生理活性，直接補(bǔ)充腸道正常生理性細(xì)菌，促進(jìn)機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)物的分解、吸收，合成機(jī)體所需維生素；通過(guò)黏附腸黏膜和刺激局部免疫應(yīng)答來(lái)激活機(jī)體免疫功能，提高腸道免疫力，與其它厭氧菌一起在腸黏膜表面形成具有保護(hù)作用的生物學(xué)屏障，抑制致病菌的生長(zhǎng)，減少腸源性毒素的產(chǎn)生和吸收，改善腹瀉及腸功能紊亂癥狀［20］。

奧曲肽是普遍認(rèn)可的治療CID的常用藥物。奧曲肽抑制胃酸分泌藥，有利于提高培菲康的穩(wěn)定性；抑制腸道平滑肌收縮，減少腸蠕動(dòng)，有利于培菲康充分發(fā)揮作用。奧曲肽與培菲康共同應(yīng)用時(shí)，兩種藥物相互促進(jìn)和補(bǔ)充，做到標(biāo)本兼治、作用持久，能夠取得更加滿意的治療效果，是一種療效滿意、安全可靠的治療方法，值得在臨床中進(jìn)一步推廣。

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(收稿日期2007-10-09)