沙坦類藥物的不良反應

中圖分類號：R97 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2007)11-0511-03

自1994年血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體拮抗劑上市后，研究人員在其母核的基礎(chǔ)上，對其化合物結(jié)構(gòu)加成、衍生、修飾，不斷增強其降血壓療效，延長作用時間，減少毒副作用，進一步推動了這類藥物的發(fā)展進程，從而形成了被稱為沙坦類的系列化學藥物。近年來，由于分子生物學、生物化學研究技術(shù)的發(fā)展，AngⅡ受體拮抗劑的研究進展迅速，并有了重大的突破。目前臨床使用的AngⅡ受體抑制劑為非肽類藥物，依據(jù)結(jié)構(gòu)可分為3類：聯(lián)苯四氮唑類——氯沙坦鉀、厄貝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦；非聯(lián)苯四氮唑類——依普沙坦、替米沙坦；非雜環(huán)類——纈沙坦。由于沙坦類藥物不阻斷緩激肽的降解， 因而與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)相比， 其咳嗽和血管神經(jīng)性水腫等的不良反應發(fā)生率顯著降低。雖然沙坦類藥物的不良反應少， 患者耐受性良好， 但并非沒有不良反應。隨著本類藥物在臨床的不斷應用， 不良反應的報道也隨之增多。本文就臨床常用的沙坦類藥物的不良反應作一綜述。

1 氯沙坦類

1.1 咳嗽及血管性水腫

據(jù)澳大利亞藥品不良反應報告［1］，該藥自上市直到1999年，已發(fā)現(xiàn)了37例咳嗽，表現(xiàn)為持續(xù)性干咳，24例血管性水腫，表現(xiàn)為頸部、顏面或舌部腫大。發(fā)生時間大部分出現(xiàn)于用藥的第1個月，多數(shù)患者停藥后癥狀解除，但也有再次用藥后再次出現(xiàn)的病例。Van Rijnsoever ［2］報道了13 例由于服用氯沙坦引起的血管神經(jīng)性水腫，常發(fā)生在服用氯沙坦24 h 至16 個月內(nèi)。

1.2 貧血反應

一項對184 例透析患者進行的調(diào)查表明，24 例服用氯沙坦的血液透析患者中，有18 例血紅蛋白濃度下降，那些嚴重腎功能不全、行血液透析或腎移植的患者服用氯沙坦有可能導致貧血，建議治療期間，密切監(jiān)測血紅蛋白或紅細胞壓積［3］ 。Horn ［4］報道了1 例接受腎移植的36 歲白人男子，每天服用50 mg 氯沙坦降壓，6 wk后，紅細胞數(shù)量由原先的3.84 ×1012 /L降至2.2 ×1012 /L ，血紅蛋白由原先的11.6 g/dL降至7.6 g/dL ，紅細胞壓積由34 %降至20 % ，停用氯沙坦6 wk后，紅細胞數(shù)量已恢復至3.76 ×1012/L ，血紅蛋白是11.4 g/dL ，紅細胞壓積為32 %。因此，建議對服用氯沙坦的患者密切監(jiān)測其紅細胞的數(shù)量［4］。

1.3 味覺障礙

Heeringa ［5］報道了2 例因咳嗽而停用ACEI治療的病例，改用氯沙坦降血壓，卻都引起了味覺障礙。其中1 例主訴有持續(xù)的金屬味道，另1 例則完全失去味覺，停用氯沙坦后，這2例患者味覺恢復正常。沙坦類藥物引發(fā)味覺障礙的機制尚不清楚［5］。

1.4 過敏性紫癜

1例62 歲中度高血壓患者，由于服用依那普利引起持久性咳嗽，改用50 mg/d的氯沙坦替代治療，卻引發(fā)了過敏性紫癜，停用氯沙坦，癥狀消失，再復用25 mg/d氯沙坦，2 d 后，因為出現(xiàn)了新的皮膚損害癥狀，尿檢提示腎小球性腎炎，不得不完全停止氯沙坦的治療，停用后，紫癜迅速消失，治療經(jīng)過表明，使用氯沙坦的確誘發(fā)了該患者的過敏性紫癜癥狀［6］ 。

1.5 急性胰腺炎

Bosch ［6］報道，1例39 歲患者由于服用氯沙坦而誘發(fā)了胰腺炎。最初該患者因中度高血壓服用依那普利治療，5 個月后，由于持續(xù)咳嗽，改用50 mg/d氯沙坦替代，不再服用其他任何藥物或酒精。但服用氯沙坦后，實驗室檢查示白細胞增多癥(白細胞數(shù)量為16 ×109/L ) ，胰淀粉酶為732 IU/L (正常值為0～115 IU/L ) ，脂肪酶946 IU/L(正常值0～190 IU/L) 。血清學檢查排除了支原體、病毒性肝炎或其它病毒感染，腹部超聲檢查結(jié)果表明正常，但由于腸道氣體過多，胰腺不能顯影，CT 檢查示胰腺表面正常。停用氯沙坦5 d 后，血清淀粉酶和脂肪酶數(shù)值均恢復正常，患者癥狀消失。8 d 后，停用苯氧胺，重新服用25 mg/d 的氯沙坦，但3 d 后，氯沙坦的治療不得不徹底終止，因為臨床表現(xiàn)和實驗檢查表明有胰腺功能損害(惡心、嘔吐、腹痛，淀粉酶為368 IU/L ，脂肪酶水平為455 IU/L) 。停服氯沙坦3 d 后，患者胰腺血清學檢查結(jié)果顯示都恢復正常。重新用苯氧胺治療，在隨后的11 個月內(nèi)再未復發(fā)胰腺炎，從而充分證實氯沙坦的確誘發(fā)了該患者急性胰腺炎的發(fā)生［7］ 。Birck ［8］ 也報道了由氯沙坦誘發(fā)胰腺炎的1 例病例。

1.6 肝毒性

Bosch ［8］ 對1 例因服用氯沙坦后誘發(fā)嚴重的急性肝損害的病例進行了報道。1例46 歲的原發(fā)性中度高血壓患者由于不能耐受依那普利引起的咳嗽反應，而改用50 mg/d氯沙坦，服用依那普利期間，其肝功能各項指標均屬正常，但服用氯沙坦后， 卻引起了肝腫大、黃疸。實驗室檢查表明，其AST、ALT、膽紅素等各項指標都上升，停用氯沙坦，肝功能各項指標都下降，重新用氯沙坦治療后，肝功能指標再次伴隨增加，最后不得不停止氯沙坦治療，肝功能隨之恢復正常 。但Goldberg ［1］ 報道3 000例服用氯沙坦的患者中，肝功能異常的發(fā)生率與安慰劑組相當。3 年的市場調(diào)查顯示，200萬例服用氯沙坦的患者僅有80 例發(fā)生肝功能異常。

1.7 氯沙坦致嚴重心動過緩

和立等［10］ 報道，1例 45 歲的男性患者，既往患高血壓3年， 一直服用吲噠帕胺， 療效不佳。經(jīng)醫(yī)生建議服用氯沙坦50 mg， 一天1 次， 服3 次后出現(xiàn)乏力、頭暈、眩暈， 偶有黑朦、出汗。查體示:BP為16/1 0.7 kPa，HR為30 次/min。心電圖提示竇性心動過緩(心室率29 次/min) ， 間歇出現(xiàn)逸搏。以往無心臟病史， 亦無心動過緩史。停用氯沙坦， 平臥休息，吸氧，阿托品1 mg 加入5% 葡萄糖液250 mL中持續(xù)靜脈滴注， 同時口服山莨菪堿10 mg， 一天3 次。次日BP為17.3/10.7kPa，HR為70 次/min， 心律齊， 心電圖正常。

2 伊貝沙坦

2.1 皮疹

白順滟等［11］報道，1例 74 歲男性患者，因高血壓入院， 既往有麻黃素過敏史。入院時頸部、軀干瘙癢， 但無明顯皮疹。入院后加用伊貝沙坦150 mg， 一天1次 ， 次日即出現(xiàn)頸、胸、腹部黃豆至蠶豆大小紅斑、丘疹及抓痕， 考慮為過敏性皮炎， 給予阿司咪唑、酮替芬、皿治林后無好轉(zhuǎn)，皮疹部位擴大， 2 d 后停用伊貝沙坦， 皮疹逐漸消退。于停藥后第3 天， 再次加用伊貝沙坦， 次日皮疹復發(fā)， 停用后皮疹消退且未再復發(fā)。

3 纈沙坦

3.1 首劑低血壓

黃國勇等［12］報道，1例 62 歲男性患者，反復心前區(qū)疼痛6d而入院。因服卡托普利25 mg，一天 2 次， 出現(xiàn)干咳， 改服纈沙坦80 mg， 一天1 次 ， 于當日下午血壓降至8.645/5.32kPa，出現(xiàn)惡心、嘔吐1次， 30 h 無尿。查血肌酐發(fā)現(xiàn)升至207.58 μmol／L。停用纈沙坦， 給予多巴胺升壓后次日血壓升至11.97/7.315kPa， 排尿300 mL。復查血肌酐漸下降， 于第7天降至正常。

3.2 血管性水腫

李搏等［13］報道，1例 65歲男性患者，有原發(fā)性高血壓史，因頭痛、頭暈加重就診。給予纈沙坦口服80 mg， 一天1 次 ， 尼莫地平30 mg， 一天3 次。用藥第2 天， BP為19.95/11.97kPa， 患者頭痛、頭暈癥狀緩解。但患者同時出現(xiàn)口唇、舌體、眼瞼、面部及外生殖器水腫， 無瘙癢。臨床診斷: 血管性水腫，故停用纈沙坦。給予地塞米松20 mg， 靜脈注射; 10%葡萄糖酸鈣10 mL， 靜脈注射; 非那根25 mg， 靜脈注射;阿司咪唑10 mg 口服， 一天1次。降壓藥物更換為氨氯地平5 mg口服， 一天1 次。抗變態(tài)反應治療1 wk后， 血管性水腫癥狀消失。停用氨氯地平， 再次應用纈沙坦口服做降壓治療，第2 天患者又出現(xiàn)上述血管性水腫癥狀。處理措施同上。治療1 wk后， 血管性水腫癥狀消失。

3.3 肌肉疼痛

李錦燕等［14］ 報道，1例女性高血壓患者，BP為22.67/14.63kPa。入院就診前1 周睡眠較差， 頭昏， 面部潮紅， 尤其午飯后上述癥狀加重， 既往無高血壓病史。給予尼群地平口服10 mg， 1 次／d ， 氫氯噻嗪12.5 mg， 2次/d， 連服7 d， 其間患者自行監(jiān)測， 見血壓波動， 不穩(wěn)定。后改口服依那普利10 mg，1 次/d， 血壓逐漸平穩(wěn)下降。7 d 后， BP為15.96/11.97kPa， 但患者咳嗽難忍， 改用口服纈沙坦80 mg， 1 次/d， 3 d 后血壓穩(wěn)定在15.96/11.31kPa， 但6 d 后患者出現(xiàn)小腿肌肉疼痛而入院就診。停服纈沙坦， 3 d 后疼痛消失， 自行再次口服纈沙坦， 服藥5 d 后上述癥狀重現(xiàn)， 入院就診。查體示:BP為15.29/11.97kPa， 小腿肉眼觀察無紅腫， 無麻木感， 患者出現(xiàn)上述癥狀前后無肌肉損傷性運動， 行中頻脈沖電療7 d， 癥狀幾乎無改善。再度停服纈沙坦， 癥狀逐漸消失。

4 結(jié)語

綜上所述，沙坦類抗高血壓藥物的不良反應不容忽視。從安全方面考慮，需采用AT1受體拮抗劑治療者仍以參照目前實施的ACEI給藥方案為宜［15］。臨床醫(yī)師應用此類藥物時須警惕其可能引起的急性胰腺炎、肝毒性等不良反應的發(fā)生，以達到合理、安全、有效應用此類藥物的目的。

參考文獻

1 Goldberg AI ，Dunlay MC ，Sweet CS. Safety and tolerability of losartan potassium ：an angiotensin Ⅱ receptro antagonist，compared with hydrochlorothiazide aienolol felodipine and angiotensin2converting enzyme inhibitors for the treatment of systemic hypertension［J］.Am JCardio ，1995 ，75 (12) :793.

2 Van Rijinsoeverrea ，Wilma J ， Kwee zuiderwijk M. Angioneurotic edema attributed to the use of losartan［J］ . Arch Intern Med ，1998 ，158 (12) :2063.

3 Schwarzbeck A，Wittenmeier KW，Hallfritzsch U. Anaemia in dialy sis patients as a side effect of sartanes［J］ . Lancet，1998 ，352 (9124) :286.

4 Horn S，Holzer H，Horina J.Losartan and renal transplantation［J］ .Lancet ，1998 ，351 (9096) :111.

5 Heeringa M ，Eugene P. Reversible dysgeusia attributed to losartan ［J］.Annals of Internal medicine ，1998 ，129 (1) :72.

6 Bosch X. Henoch schonlein purpura induced by losartan therapy［J］ .ARCH Intern Med. 1998 ，158 (2) :191.

7 Bosch X. Losartan induced acute pancreatitis［J］ . Annals of Internal Medicine ，1997 ，127 (11) :1043.

8 Birck R ，Keim V ，F(xiàn)iedler F ，et al. Pancreatitis after losartan［J］ . Lanet ，1998 ，351 (9110) :1178.

9 Bosch X. Losartan induced hepatotoxicity ［J］. JAMA ， 1997 ， 278(19) :1572.

10 和立， 劉美蓉， 田美仙. 氯沙坦致嚴重心動過緩1 例報告［J］. 新醫(yī)學， 2003， 34 (4) : 211.

11 白順滟， 江鳳. 伊貝沙坦致皮疹1 例［J］. 四川醫(yī)學， 2003， 24 (2) :155.

12 黃國勇， 陳開紅， 方勇， 等. 常規(guī)劑量纈沙坦致首劑低血壓一例［J］.贛南醫(yī)學院學報， 2005， 25 (1) : 99.

13 李搏， 魏民， 張獻杰， 等. 纈沙坦致血管性水腫1 例［J］. 醫(yī)藥導報，2004， 23 (10) : 782.

14 李錦燕， 熊愛珍， 章智華. 纈沙坦膠囊致肌肉疼痛1 例［J］. 世界臨床藥物， 2006， 27 (2) : 85.

15 楊剛，嚴銘玉．血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療充血性心力衰竭的近況．國外醫(yī)藥（合成藥生物藥制劑分冊），2000，21（6）：354．

（收稿日期：2007-09-21）