內(nèi)分泌與代謝疾病治療藥物新制劑

中圖分類號(hào)：R97 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2007)11-0500-06

2006年全球內(nèi)分泌與代謝疾病處方治療藥市場(chǎng)規(guī)模為723億美元。據(jù)預(yù)測(cè)，至2011年該市場(chǎng)銷售額將增至964億美元，復(fù)合年增長率為5.9%。釋藥新技術(shù)促進(jìn)了藥物新制劑的開發(fā)，也推動(dòng)了藥品市場(chǎng)的發(fā)展。近年新上市的藥物新制劑、新劑型有納米結(jié)晶濃口服混懸劑、軟膠囊、口腔速崩片、咀嚼片、口服復(fù)方制劑、口腔黏膜黏貼片、控釋注射劑、注射用粉針劑、預(yù)填充注射劑、口腔粉末吸入劑、鼻噴霧劑、透皮控釋貼片、納米粒外用乳劑、外用泡沫劑、玻璃體內(nèi)植入劑、陰道環(huán)和植入劑等。

1 口服制劑

1.1 醋酸甲地孕酮納米結(jié)晶濃口服混懸劑

帕爾制藥 (Par Pharmaceutical) 公司的醋酸甲地孕酮納米結(jié)晶濃口服混懸劑（商品名：Megace ES）125 mg/mL，用于治療艾滋病患者的厭食、惡病質(zhì)或無法解釋的體重明顯下降。

本品為醋酸甲地孕酮新型口服混懸劑，是醫(yī)生處方中最常見的食欲刺激劑。制劑的服藥體積量縮小為原產(chǎn)品的1/4，對(duì)吞咽大容量液體有困難的患者是一重大福音。

本品采用禮來公司的納米結(jié)晶(NanoCrystal )技術(shù)釋藥系統(tǒng)來改善原醋酸甲地孕酮口服混懸劑的溶出度和生物利用度。研究表明，空腹服用原制劑生物利用度降低，而空腹服用本品的生物利用度幾乎不受影響，故患者不需同時(shí)進(jìn)食，因而對(duì)食欲欠佳的患者可謂是一種改善。在進(jìn)食情況下，本品 625 mg/5 mL與原醋酸甲地孕酮口服混懸劑800 mg/20 mL呈生物利用等效性表明新技術(shù)提高了藥物的生物利用度。

1.2 潑尼松龍磷酸鈉口腔速崩片

拜馬林制藥（BioMarin Pharmaceutical）公司與阿聯(lián)特制藥（Alliant Pharmaceuticals）公司聯(lián)合開發(fā)的潑尼松龍磷酸鈉口腔速崩片（商品名：Orapred ODT），用于治療兒童哮喘的急性癥狀加重，還可用于控制嚴(yán)重的持續(xù)哮喘，減輕關(guān)節(jié)炎和癌癥治療中的常伴隨的黏膜炎癥。Orapred ODT采用口腔速崩片專利制備技術(shù)制成，不需用水送服即可在口腔內(nèi)快速崩解，是一種遮味、不需冷藏和使用方便的潑尼松龍新制劑。

1.3 左甲狀腺素鈉軟膠囊

2007年2月，美國FDA批準(zhǔn)生物化學(xué)研究院有限公司（Institut Biochimique SA）的左甲狀腺素鈉軟膠囊（商品名：Tirosint）上市，用于治療甲狀腺功能減退和垂體TSH抑制。劑量規(guī)格有：左甲狀腺素鈉 12.5 mg/粒，25 mg/粒，50 mg/粒，75 mg/粒，100 mg/粒，125 mg/粒，150 mg/粒。

本品獲準(zhǔn)上市的意義特別重大：美國藥品管理部門非常重視甲狀腺素產(chǎn)品的質(zhì)量。早在1997年就有報(bào)道，市售甲狀腺素產(chǎn)品批與批間甚至同批號(hào)內(nèi)質(zhì)量均存在差異。因而，Tirosint獲準(zhǔn)上市意味著對(duì)藥品質(zhì)量提出了非常高的要求。

該公司采用軟膠囊制備新技術(shù)制成的Tirosint，可避免原普通片劑生產(chǎn)過程中常會(huì)遇到的藥物分布不均、標(biāo)示量不一致等情況。藥物溶于液相，因此每批內(nèi)藥物分布均勻，標(biāo)示劑量與實(shí)際劑量相一致，且批與批間質(zhì)量一致；由于有軟膠囊殼保護(hù)，提高了藥物的穩(wěn)定性。

1.4 復(fù)方制劑

自20世紀(jì)60年代口服避孕藥上市以來，制劑有了很大的發(fā)展。傳統(tǒng)的給藥方案是21 d給藥，7 d給予安慰劑，旨在刺激形成自然的月經(jīng)周期。使用較長時(shí)間（7 d）的安慰劑間隔，以對(duì)抗較高的口服雌激素劑量，使每月能停止經(jīng)血。當(dāng)今先進(jìn)的避孕理念是：采用小劑量雌激素，以縮短無藥周期。除降低雌激素用量外，還與各種孕激素聯(lián)合用藥，改變給藥方案。

1.4.1 復(fù)方屈螺酮/炔雌醇制劑

復(fù)方屈螺酮/炔雌醇3 mg/0.02 mg制劑（商品名：Yaz）是首個(gè)和唯一一個(gè)被美國FDA批準(zhǔn)有3種不同適應(yīng)證的口服避孕藥品。

2006年3月，美國FDA批準(zhǔn)德國先靈公司在美國的子公司伯列克斯（Berlex）公司的產(chǎn)品Yaz上市，24 d給藥用于避孕。本品是首個(gè)24 d給藥的口服避孕藥，較21 d給藥的口服避孕藥對(duì)體內(nèi)激素的波動(dòng)小。在一項(xiàng)1 027例婦女完成11 480個(gè)治療周期的大型臨床研究中，確定了Yaz的安全性，顯示避孕有效率達(dá)99％。

2006年10月，美國FDA又批準(zhǔn)Yaz治療欲口服避孕藥的婦女經(jīng)前煩躁不安的情緒和生理癥狀。Yaz是唯一在統(tǒng)計(jì)學(xué)上和臨床療效上可顯著治療經(jīng)前應(yīng)激性情緒、焦慮、腫脹和食欲增加等嚴(yán)重影響婦女活動(dòng)、工作和交際的癥狀。

2007年1月底，美國FDA再次批準(zhǔn)Yaz的新適應(yīng)證，用于治療欲口服避孕藥婦女的尋常痤瘡。兩項(xiàng)對(duì)1 000多例患者6個(gè)月多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究顯示，Yaz治療中度痤瘡在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著有效。本品顯著降低總體、炎癥和非炎癥痤瘡損傷的記分。而且，按全球研究者統(tǒng)計(jì)評(píng)判（ISGA）標(biāo)準(zhǔn)Yaz治療組皮膚癥狀“清除”、“幾乎清除”的約是安慰劑的4倍。

1.4.2 口服復(fù)方避孕藥咀嚼片

百時(shí)美施貴寶公司的口服復(fù)方避孕藥咀嚼片（商品名：Ovcon 35），每片含炔諾酮0.4 mg和炔雌醇0.035 mg，供婦女吞服或咀嚼后吞服。若采用咀嚼吞服的服用方法，應(yīng)在服藥后立即飲1滿杯水使所有藥物均達(dá)到胃部，口內(nèi)不留殘留物。

Ovcon 35采用28 d的給藥方案，服藥方便。每一包裝盒內(nèi)裝有21 d用量的復(fù)方炔諾酮和炔雌醇白色片，隨后7 d為不含藥物的綠色安慰劑片，組成4 wk的療程。

1.4.3 91 d口服避孕片

供婦女服用的91 d口服避孕片(商品名：Seasonale)，每片含左炔諾孕酮0.15 mg和炔雌醇0.03 mg。本品采用91 d的給藥方案。每一包裝盒內(nèi)裝有12 wk（84 d）用量的復(fù)方左炔諾孕酮和炔雌醇粉紅色片，隨后1 wk（7 d）為不含藥物的白色安慰劑片。普通避孕片是28 d給藥方案（21 d服用藥物片劑，隨后7 d服用安慰劑片）。Seasonale的給藥方案可使婦女的經(jīng)期數(shù)從原來的一月1次減少至三月1次。

1.5 睪酮口腔黏膜黏貼片

哥倫比亞公司（ColubiaLaboratories）的睪酮黏膜釋藥系統(tǒng)（商品名：Striant）是首個(gè)通過透口腔黏膜（牙齦表面）睪酮替代治療男性睪酮內(nèi)分泌缺失或無（包括性腺功能減退癥）的制劑。Striant為數(shù)以百萬計(jì)睪酮內(nèi)分泌缺失或無的男性提供了安全、有效和方便的睪酮替代治療。

哥倫比亞公司采用生物黏附釋藥系統(tǒng)（BDS）專利技術(shù)制成的Striant，一日2次口腔黏膜給藥。Striant獲準(zhǔn)上市取得了其口腔黏膜釋藥技術(shù)平臺(tái)的首個(gè)商業(yè)機(jī)會(huì)，該平臺(tái)技術(shù)可用于釋放不能口服的藥物。此睪酮緩釋黏貼片（外形很小的單面凸片）可快速黏附于口腔黏膜。當(dāng)此產(chǎn)品與唾液接觸即軟化成凝膠狀，可舒適地保留在原用藥部位釋藥12h。它通過口腔黏膜釋放睪酮，吸收進(jìn)入血液循環(huán)，直接釋入上腔靜脈（大血管），繞過胃腸道系統(tǒng)和肝臟。Striant能使性腺功能減退癥患者形成的睪酮全身血液循環(huán)濃度接近正常人的生理濃度。

2 注射劑

2.1 控釋注射劑

2.1.1 三月1次的曲普瑞林控釋注射劑

德彪制藥（Debiopharm）公司的三月1次的曲普瑞林控釋注射劑（商品名：Moapar），用于可逆性降低血清睪酮濃度以控制成年男性的性沖動(dòng)。在治療男性性偏差時(shí)，本品每3個(gè)月給藥方案優(yōu)于以醋酸環(huán)丙孕酮（CPA）和醋酸甲羥孕酮（MPA）等雄激素拮抗藥每日口服或每周肌肉注射。Moapar較雄激素拮抗藥（如CPA和MPA）不良反應(yīng)少，對(duì)肝細(xì)胞損傷、血栓形成和男子女性型乳房發(fā)生的危險(xiǎn)性小。與己烯雌酚合用治療未觀察到對(duì)心臟有毒性，也不會(huì)像雄激素拮抗藥氟他胺會(huì)誘導(dǎo)肝臟毒性。

Moapar系一促性腺激素釋放激素同系物，可通過誘導(dǎo)和維持去生殖腺者血清睪酮濃度來有效地治療性偏差。2項(xiàng)研究顯示，每月1次注射曲普瑞林8個(gè)月至7年，在男青年性偏差患者身上呈現(xiàn)良好的安全性和有效性。在第一項(xiàng)研究中，5/6患者的血中睪酮濃度降至去生殖腺時(shí)濃度，從治療前22.9±2.8 nmol/L降至1.2±0.3 nmol/L。在另一項(xiàng)研究中，成功地治療了30例患者，治療6個(gè)月后睪酮血清濃度從治療前18.9±6.8 nmol/L降至0.9±0.5 nmol/L。

2.1.2醋酸甲羥孕酮控釋注射混懸劑

輝瑞公司的醋酸甲羥孕酮控釋注射混懸劑（商品名：Depo-subQ provera 104），用于治療子宮內(nèi)膜異位引起的疼痛（1/10育齡婦女患此病）。在以往15年內(nèi)，此藥首次用于宮內(nèi)膜異位引起的疼痛。臨床研究顯示，Depo-subQ provera 104治療宮內(nèi)膜異位疼痛的療效可與醋酸亮丙瑞林儲(chǔ)庫型長效注射混懸劑（商品名：Lupron Depot）相媲美。本品不影響骨礦物質(zhì)密度，且絕經(jīng)綜合征（如熱潮紅）發(fā)生率低且嚴(yán)重程度輕。

在對(duì)274例患者為期18個(gè)月的研究中，本品每三個(gè)月給藥1次治療所有宮內(nèi)膜異位引起的疼痛和癥狀（如骨盆痛、骨盆觸痛、痛經(jīng)、性交痛、組織硬化或變厚）在統(tǒng)計(jì)學(xué)上與每三個(gè)月給藥1次的Lupron Depot療效相近。以醋酸亮丙瑞林儲(chǔ)庫型長效注射混懸劑治療的患者在18個(gè)月時(shí)股骨和腰脊柱骨礦物質(zhì)密度較基礎(chǔ)值顯著降低，而本品則無這種情況。

本品一年皮下注射4次，可有效地治療停經(jīng)引起的癥狀，使內(nèi)膜組織變薄和致密，繼而中止內(nèi)膜異常組織的生長，解除內(nèi)膜異位疼痛。這種每三月注射1次的避孕藥物制劑，較原Depo-provera療效好而劑量減少30％。

2.1.3 阿倍瑞克儲(chǔ)庫型控釋注射混懸劑

普雷西斯（Praecis）公司的阿倍瑞克（abarelix）控釋注射混懸劑100mg（商品名：Plenaxis），是首個(gè)現(xiàn)有促性腺激素釋放激素拮抗劑儲(chǔ)庫型注射劑。本品用于姑息治療下述晚期前列腺癌男性患者：不適宜于用醋酸黃體激素釋放激素（LHRH）激動(dòng)劑治療、拒絕手術(shù)切除和有一種和多種原因（由于轉(zhuǎn)移的神經(jīng)學(xué)因素；尿路或膀胱出口堵塞，局部受損或轉(zhuǎn)移性疾病）；骨骼轉(zhuǎn)移持續(xù)使用麻醉類鎮(zhèn)痛藥的骨嚴(yán)重疼痛。有5％～10％的前列腺癌患者處于晚期階段，更宜選用Plenaxis。

Plenaxis是促性腺激素釋放激素拮抗劑類藥物，降低男性體內(nèi)與前列腺癌生長關(guān)系密切的睪酮激素。對(duì)81例男性患者的研究顯示，本品可有效地降低晚期前列腺癌患者體內(nèi)睪酮的產(chǎn)生。研究還表明，這些患者至少進(jìn)行2 wk的治療后可避免手術(shù)切除。其中一些患者使用本品還得到其它益處，如減輕疼痛和解除排尿問題。然而，81例中有3例在臨床研究中出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，其中1例失去知覺。

2.1.4 睪酮儲(chǔ)庫型控釋注射劑

先靈公司的睪酮儲(chǔ)庫型控釋注射劑（商品名：Nebido），用于治療男性性功能減退（睪酮缺失）。體內(nèi)睪酮缺少男性患者原先平均每年需注射22次藥物，Nebido一年僅注射4次即可，此外，Nebido制劑可使體內(nèi)睪酮血濃度維持在正常生理范圍內(nèi)，因而更受患者青睞。睪酮缺失可引起相當(dāng)嚴(yán)重的健康問題，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。

2.2 粉針劑

尼科美德（Nycomed）公司的甲狀旁腺素（rDNA源）100 μg粉針（商品名：Preotact；Preos），用于治療絕經(jīng)后婦女有骨折高危險(xiǎn)性的骨質(zhì)疏松癥。

在甲狀旁腺素治療骨質(zhì)疏松（TOP）的Ⅲ期臨床研究中，以多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照評(píng)價(jià)了甲狀旁腺素降低絕經(jīng)后婦女首次和繼發(fā)性椎骨骨折危險(xiǎn)的效果。總共2 532例患者（1 286例使用Preotact，1 246例使用安慰劑），年齡45～94歲（45~54歲者占8.1%，75歲者≥11.4%），隨機(jī)給予甲狀旁腺素100 μg/d或安慰劑（每日鈣700 mg和維生素D 400 IU）。研究表明，甲狀旁腺素顯示在統(tǒng)計(jì)學(xué)上可顯著降低骨質(zhì)疏松癥婦女的椎骨新骨折的危險(xiǎn)性。

2.3 預(yù)填充注射劑

2.3.1 促卵泡素α注射用預(yù)填充筆

雪蘭諾（Serono）公司的促卵泡素α注射用預(yù)填充筆（商品名：Gonal-f），用于治療不孕癥。Gonal-f中填充促卵泡素α為一人重組促卵泡素，與人體內(nèi)的自體促卵泡素結(jié)構(gòu)相同。為了使不孕癥患者治療更容易和劑量更準(zhǔn)確，對(duì)新Gonal-f預(yù)填充筆進(jìn)行了專門的設(shè)計(jì)，有3種劑量規(guī)格：300 IU/0.5 mL（22 μg/0.5 mL）；450 IU/0.75 mL（33 μg/0.75 mL）；900 IU/1.5 mL（66 μg/1.5 mL）。

此藥采用易用型的筆型注射器，適用于以氯米芬治療無效的婦女排卵停止；輔助生殖技術(shù)刺激排卵過度患者生成多卵泡；與黃體激素制劑合用刺激卵泡激素和黃體激素嚴(yán)重缺乏患者產(chǎn)生卵泡；刺激促性腺激素分泌不足的性腺功能減退癥男性生成精子。

2.3.2 促卵泡素β注射用藥液筒

促卵泡素β注射用藥液筒（商品名：Follistim AQ Cartridge），是美國首個(gè)批準(zhǔn)的預(yù)填充、預(yù)混合溶液的促卵泡素制劑。本品設(shè)計(jì)新穎，可與筆型給藥器Follistim Pen合用。美國奧加農(nóng)（Organon USA）公司上市Follistim AQ Cartridge和Follistim Pen。筆型給藥器采用獨(dú)特的劑量標(biāo)示方法，可根據(jù)需要自行選擇劑量，由于藥物已經(jīng)混勻，患者僅需將刻度盤撥動(dòng)至所需的劑量值即可，此新穎的釋放促卵泡素方法使給藥過程更為平穩(wěn)。而且，微針和小容量藥液使患者容易耐受。

Follistim AQ有2種使用方便的劑量規(guī)格：300 IU和600 IU，從單一藥液筒提供多劑量藥物。在一項(xiàng)對(duì)60例患者的研究中，以Follistim Pen自我注射后的第6 天，98.3%的人評(píng)價(jià)為“非常好”至“好”。Follistim Pen給藥劑量準(zhǔn)確，與凍干制劑且以普通注射器和針頭給藥的方式相比，促卵泡素β的釋出量高18％。

2.3.3 絨促性素α預(yù)填充注射器

雪蘭諾公司的絨促性素α預(yù)填充液體注射劑（商品名：Ovidrel），是首個(gè)治療不孕癥一步給藥的注射劑。與其他治療不孕癥藥物制劑不同，使用絨促性素α預(yù)填充注射劑注射前不需患者自行將藥物與溶媒混合，使用方便。該絨促性素α為重組DNA技術(shù)制備的重組人絨促性素（r-hCG），其理化性能、免疫和生物活性可與天然來源的(胎盤、孕婦尿)hCG相媲美。絨促性素α刺激晚期成熟卵泡和恢復(fù)卵母細(xì)胞成熟分裂絨促性素α是促黃體生成素（LH）同系物，與卵巢膜細(xì)胞粒膜的LH/hCG受體結(jié)合，改變內(nèi)源性LH波動(dòng)。

3 吸入劑

3.1 胰島素粉末吸入給藥

輝瑞公司的人胰島素（rDNA源）粉末吸入劑（商品名：Exubera），用于治療成人1型和2型糖尿病。本品是首個(gè)胰島素吸入型制劑，體現(xiàn)了治療糖尿病藥物制劑的重大發(fā)展。

奈克塔（Nektar）公司與輝瑞公司合作開發(fā)了此吸入器和胰島素粉末制劑。輝瑞公司負(fù)責(zé)Exubera的銷售、生產(chǎn)和臨床開發(fā)。奈克塔公司提供Exubera胰島素生產(chǎn)工藝和吸入裝置制備技術(shù)。

Exubera系人胰島素速效干粉吸入劑（1 mg/劑，3 mg/劑），餐前可簡(jiǎn)便地將藥物釋至肺部。吸入器重124 g，大小像一副眼鏡，每次均可釋出精確劑量的胰島素。

研制Exubera是迄今最熱門和創(chuàng)新的治療糖尿病藥物制劑開發(fā)計(jì)劃之一，輝瑞公司已投資10億多美元，并投資開設(shè)了2個(gè)生產(chǎn)企業(yè)：德國法蘭克福世界上日前規(guī)模最大的胰島素原料生產(chǎn)廠和美國印第安納州特雷霍特的高技術(shù)制劑生產(chǎn)廠。

3.2 糠酸莫米松粉霧劑

先靈葆雅公司的糠酸莫米松220 μg粉霧劑（商品名：Asmanex），用于≥12歲哮喘患者哮喘的一線維持治療，還可一日1次用于初始僅采用吸入控制治療哮喘、治療先前只使用過支氣管擴(kuò)張藥或吸入甾體類皮質(zhì)激素的哮喘患者。

一項(xiàng)12 wk對(duì)400例以往依賴使用吸入糖皮質(zhì)激素治療的持續(xù)哮喘患者進(jìn)行多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究顯示，本品能根本改善患者肺功能并減少急救藥品沙丁胺醇的使用。研究結(jié)束時(shí)，Asmanex治療組患者顯著減少夜間醒來次數(shù)，日間癥狀得到改善。

本品曾獲DuPont創(chuàng)新包裝獎(jiǎng)的吸入器具，使用方便，不含拋射劑，患者用藥時(shí)不需手與呼吸配合，并裝有數(shù)字計(jì)量器，使患者可直接知曉剩余劑量。

3.3 布地奈德新氫氟烷拋射劑吸入劑

阿斯利康公司的布地奈德新氫氟烷拋射劑撳壓式定量吸入劑（pMDI，商品名：Pulmicort），用于治療成人和兒童哮喘。目前銷售的氯氟烷pMDI早在1981年12月就面市，按蒙特利爾條約以不破壞臭氧層的氫氟烷拋射劑替代氫氟烷。這種新的氫氟烷pMDI是英國釋藥系統(tǒng)公司斯基制藥（SkyePharma）公司采用其專利制備技術(shù)開發(fā)的，有100 μg和200 μg兩種劑量規(guī)格。

布地奈德pMDI自1981年注冊(cè)以來已在89個(gè)國家獲準(zhǔn)上市，現(xiàn)已有3種類型的吸入劑：干粉吸入劑（商品名：Pulmicort Turbuhaler），混懸液噴霧吸入劑（Pulmicort Respules）和撳壓式定量吸入劑（Pulmicort pMDI）。

3.4 復(fù)方福莫特羅/二丙酸倍氯米松氫氟烷吸入劑

奇希制藥公司（Chiesi Farmaceutici SpA）的復(fù)方福莫特羅/二丙酸倍氯米松氫氟烷（HFA）6 μg/100 μg吸入劑（商品名：Foster），用于哮喘常規(guī)治療。每一噴釋出福莫特羅5 μg和二丙酸倍他米松86.4 μg。

Foster系一固定劑量復(fù)方福莫特羅與倍他米松撳壓式定量吸入劑，采用了Modulite技術(shù)和微粉化工藝，因而本品可減少甾體類藥物成分（倍他米松）的劑量，可望改善風(fēng)險(xiǎn)/療效比。

4 鼻噴霧劑

4.1 小兒用丙酸氟替卡松鼻噴霧劑

葛蘭素史克公司的小兒用丙酸氟替卡松鼻定量噴霧劑（25 μg/噴）（商品名：Flunase），用于過敏性和血管舒縮性鼻炎，常規(guī)給藥方案是一日1次，每次兩鼻孔各噴1下。其成人用鼻噴霧劑1994年已在日本上市，是最廣泛處方用藥的皮質(zhì)激素類藥物鼻用制劑。

4.2 環(huán)索奈德鼻噴霧劑

阿爾塔那制藥（Altana Pharma）公司的環(huán)索奈德鼻噴霧劑（商品名：Omnaris），一日1次200 μg，用于治療≥12歲季節(jié)性和常年性過敏性鼻炎患者的鼻癥狀。美國FDA已決定批準(zhǔn)Omnaris的此適應(yīng)證用于2～12歲患兒，該公司2007年在美國上市本品。

Omnaris獲準(zhǔn)上市為過敏性鼻炎患者提供了新的治療理念。除鼻噴霧劑外，環(huán)索奈德口腔吸入劑已在全球39個(gè)國家用于治療慢性哮喘，該公司也已向美國FDA遞交了口腔吸入劑的上市申請(qǐng)。

鼻腔給予腎上腺皮質(zhì)激素類藥被認(rèn)為是治療過敏性鼻炎的黃金標(biāo)準(zhǔn)，通過減少造成鼻癥狀主要因素的炎癥體現(xiàn)其治療作用。

5 外用制劑

5.1 一周1次的復(fù)方激素透皮控釋貼片

先靈公司的首個(gè)一周1次緩解絕經(jīng)綜合征的復(fù)方激素雌二醇/左炔諾孕酮透皮控釋貼片（商品名：Climara Pro），系一透明的薄貼片，用于治療中度至嚴(yán)重絕經(jīng)后引起的血管舒縮癥狀（如熱潮紅和盜汗等）。

透皮控釋貼片技術(shù)可使其比口服制劑以小得多的劑量持續(xù)釋放激素。Climara Pro每日釋放左炔諾孕酮0.015 mg和雌二醇0.045 mg。本品改變了以往激素治療的傳統(tǒng)給藥途經(jīng)，這是美國首個(gè)以左炔諾孕酮激素治療的復(fù)方透皮貼片，該藥在全世界作為婦女避孕用藥已有20多年，擁有數(shù)以百萬例患者的用藥經(jīng)驗(yàn)。

兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照的臨床研究顯示，Climara Pro控制絕經(jīng)后癥狀迅速有效。許多患者用藥后第1周熱潮紅發(fā)生次數(shù)明顯減少，嚴(yán)重程度也明顯減輕，12周時(shí)90％婦女熱潮紅的發(fā)生率減少80％。

5.2 地奈德凝膠

皮膚藥品（SkinMedica）公司的地奈德0.05%凝膠（商品名：Desonate），用于治療輕至中度特應(yīng)性皮炎。地奈德是一低強(qiáng)度腎上腺皮質(zhì)激素類藥，采用道制藥科學(xué)（Dow Pharmaceutical Sciences）公司水凝膠基質(zhì)專利技術(shù)制成制劑。此專利制劑不含會(huì)刺激或干燥特應(yīng)性皮炎患者皮膚的醇、芳香劑或表面活性劑。Desonate由皮膚藥品公司與道制藥科學(xué)公司聯(lián)合開發(fā)。

地奈德是美國皮膚科藥品市場(chǎng)銷售領(lǐng)先的低強(qiáng)度皮質(zhì)激素類藥品，有安全有效的長期用藥史。在2項(xiàng)總共582例3個(gè)月至18歲輕至中度特應(yīng)性皮炎患者的Ⅲ期臨床研究中，Desonate安全有效。結(jié)果顯示，第一和第二終點(diǎn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上Desonate療效較安慰劑顯著。Desonate是一種用藥舒適無刺激、不留滑膩殘留物且有絲滑感的制劑。

5.3 雌二醇納米粒外用乳劑

諾瓦瓦克斯（Novavax）公司和金（King）公司聯(lián)合開發(fā)的首個(gè)處方藥雌二醇外用乳劑（商品名：Estrasorb），用于短期減輕絕經(jīng)婦女中度至嚴(yán)重血管舒縮癥狀。Estrasorb獲準(zhǔn)上市標(biāo)志著該公司微膠納米粒（MNP）專利技術(shù)釋藥平臺(tái)9年工作的成果。由此，使得它有機(jī)會(huì)在美國16億美元雌激素治療市場(chǎng)占有特殊的地位。此種非貼片類新穎的洗劑樣雌二醇透皮乳劑上市是治療停經(jīng)期間血管舒縮癥狀的一大進(jìn)步。Estrasorb為婦女提供了獨(dú)特的釋藥系統(tǒng)，可顯著減輕絕經(jīng)后的熱潮紅癥狀。

在關(guān)鍵的Ⅲ期臨床研究中，Estrasorb對(duì)200多例患者隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照治療13 wk。結(jié)果表明，Estrasorb組減少熱潮紅發(fā)生率與安慰劑組有顯著差異。

5.4 雌二醇凝膠

安塔瑞斯制藥（Antares Pharma）公司的雌二醇凝膠（商品名：Elestrin，原名：Bio-E-Gel），用于治療絕經(jīng)后婦女的中度至嚴(yán)重血管舒縮癥狀。本品是首個(gè)美國FDA批準(zhǔn)的該公司先進(jìn)的透皮釋藥（Advanced Transdermal Dilivery，ATD）凝膠平臺(tái)產(chǎn)品。有兩種劑量規(guī)格：雌二醇 0.87 g/d，1.7 g/d，不需批準(zhǔn)后再進(jìn)行臨床開發(fā)。Elestrin 0.87 g/d是目前FDA批準(zhǔn)治療中度至嚴(yán)重血管舒縮癥狀最小劑量的雌二醇外用制劑。

5.5 地奈德泡沫劑

康內(nèi)替克斯（Connetics）公司的地奈德泡沫劑0.05%(商品名:Verdeso，原名：Desilux)，用于治療輕至中度特應(yīng)性皮炎。包裝規(guī)格：50 g/罐，100 g/罐。本品是首個(gè)獲準(zhǔn)的采用康內(nèi)替克斯公司乳化泡沫（VersaFoam-EF）釋藥基質(zhì)制成的藥品。

VersaFoam-EF中的低強(qiáng)度腎上腺皮質(zhì)激素類藥在臨床研究中顯示對(duì)小至3個(gè)月兒童用藥也安全有效。Verdeso中無醇基質(zhì)旨在提供可迅速被皮膚吸收而無軟膏和乳膏膠粘感的舒潤無刺激藥品。在關(guān)鍵的臨床研究中，報(bào)道應(yīng)用部位有灼熱感的占所有接受治療患者的3％，3個(gè)月至3歲患兒中僅1％。

5.6 丙酸氯倍他索泡沫劑

斯蒂菲爾公司（Stiefel Laboratories）的0.05％丙酸氯倍他索泡沫劑（商品名：Olux-E），用于治療≥12歲患者用皮質(zhì)激素類藥物治療有效的炎癥和瘙癢、銀屑病和濕疹。包裝規(guī)格：50 g/罐，100 g/罐。治療不多于2周，每周使用劑量不多于50 g。

在臨床研究中，本品顯示能減輕銀屑病和濕疹引起的癥狀，安全有效。患者認(rèn)為Olux-E使用方便，使用后藥物快速進(jìn)入皮內(nèi)，皮膚外表不留殘留物，無軟膏和乳膏的油膩感。因而，患者對(duì)泡沫劑的接受度勝過凝膠、乳膏、軟膏或洗劑。

新泡沫劑可方便、有效地治療皮膚病。本品使用含有潤濕成分、無刺激的載體，不僅適用于治療銀屑病，而且也適合治療濕疹。

6 眼用制劑

6.1 復(fù)方比馬前列素/噻嗎咯爾滴眼液

阿勒甘（Allergan）公司的復(fù)方比馬前列素（bimatoprost）/噻嗎咯爾0.03%/0.5%滴眼液（商品名：Ganfort），用于治療青光眼。

本品適用于降低對(duì)局部使用β受體阻滯藥或前列腺素類藥療效不明顯的開角型青光眼或眼內(nèi)高壓患者的眼內(nèi)壓（IOP）。Ganfort降低IOP的作用顯著較單一用藥大。本品在臨床上還可一日1次用藥控制IOP，對(duì)改善患者的順應(yīng)性具有重要意義。患者對(duì)Ganfort還具有非常好的耐受性，如充血較單一使用比馬前列素減少40％。

6.2 氟輕松玻璃體內(nèi)植入劑

博士倫（Bausch Lomb）公司的氟輕松玻璃體內(nèi)植入劑（商品名：Retisert）0.59 mg，用于治療影響眼后節(jié)慢性非感染性眼色素層炎，此種威脅視力的炎癥疾病多發(fā)生于20～50歲人群。本品是世界上首個(gè)獲準(zhǔn)上市治療此種惡性疾病的玻璃體內(nèi)藥物植入劑。

Retisert微技術(shù)釋藥系統(tǒng)由微小儲(chǔ)藥庫組成，緩緩釋出氟輕松直接輸至眼后長達(dá)約2.5月。本品顯示了治療眼后節(jié)色素層炎領(lǐng)域中的重大醫(yī)療進(jìn)步。它可有效地治療此種疾病，可使原需長期使用甾體激素類藥或免疫抑制藥的患者避免因使用這些藥物引起的全身性不良反應(yīng)。美國FDA批準(zhǔn)此單一適應(yīng)證是基于兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲多中心臨床研究的結(jié)果：（1）接受氟輕松植入劑治療的患者眼色素層炎復(fù)發(fā)率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低，34 wk前為40%～54%，治療34 wk后為7%～14%。（2）在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著減少采用全身性使用甾體激素類藥或免疫抑制藥輔助治療，植入時(shí)為47%～63%，植入34wk后為5%～10%。植入前為50％～65％的患者需眼周注射皮質(zhì)激素類藥，植入34 wk后為3％～6％。（3）在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著改善視力，植入34 wk后19％～21％受試眼睛視敏度提高視力表3欄或3欄以上。

7 醋酸雌二醇陰道環(huán)

蓋倫霍爾丁斯（Galen Holdings）公司的醋酸雌二醇陰道環(huán)(商品名：Femring)，是首個(gè)適宜于治療絕經(jīng)引起的熱潮紅和陰道癥狀的局部用藥制劑。它向婦女提供了有效、方便和容易控制癥狀的方法，僅用1次即可穩(wěn)定地持續(xù)釋放雌二醇3個(gè)月。

Femring系一柔韌的自塞環(huán)，是滿足當(dāng)今絕經(jīng)婦女需要的創(chuàng)新產(chǎn)品。數(shù)據(jù)表明，75％絕經(jīng)后婦女出現(xiàn)血管運(yùn)動(dòng)性癥狀（如熱潮紅、夜盜汗），高達(dá)3/4的患者有陰道癥狀（即干燥、性交痛）。許多使用雌二醇片和貼片的婦女仍有陰道癥狀。Femring是唯一被證明可治療熱潮紅和陰道癥狀的陰道用雌二醇制劑。此外，單個(gè)Femring在3個(gè)月用藥期間以持續(xù)穩(wěn)態(tài)釋藥速率釋放雌二醇，向婦女提供解除兩種癥狀和方便用藥的新制劑。Femring有2種劑量規(guī)格：0.05mg/d或0.1mg/d。

臨床研究報(bào)道，F(xiàn)emring的有效、舒適和使用方便這些特點(diǎn)使患者的滿意率很高。在美國對(duì)近6 000例婦女采用安慰劑對(duì)照研究顯示，采用Femring陰道給藥被婦女高度接受。

8 植入劑

8.1 依托孕烯植入劑

歐加農(nóng)（Organon）公司的依托孕烯（etonogestrel）68 mg植入劑（商品名：Implanon） ，是首個(gè)和唯一可有效避孕長達(dá)3年的單棒避孕植入劑。

Implanon直徑為2 mm，長4 cm，由柔軟的醫(yī)用聚合物制成，植入婦女上臂內(nèi)側(cè)皮下。本品以獨(dú)特的植入劑技術(shù)可持續(xù)、穩(wěn)定釋放小劑量依托孕烯長達(dá)3年。Implanon植入后外表觀察不出，使其可成為秘密計(jì)劃生育的方法。按植入者要求可隨時(shí)取出本品，隨后婦女的生育能力可恢復(fù)到其原有生育能力。

自1998年以來，Implanon已在全球30多個(gè)國家250萬例婦女中使用過。認(rèn)識(shí)到Implanon與美國現(xiàn)市售該藥的其它制劑均不同，歐加農(nóng)公司正積極推廣全美醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行植入和取出本品的臨床訓(xùn)練計(jì)劃。本品的不良反應(yīng)為月經(jīng)無規(guī)則出血、頭痛、痤瘡、痛經(jīng)、情緒波動(dòng)以及應(yīng)用部位腫脹、紅腫、血腫和疼痛。

8.2 組胺瑞林植入劑

維勒拉制藥（Valera Pharmaceuticals）公司的組胺瑞林植入劑（商品名：Vantas）50 mg/劑，用于晚期前列腺癌的姑息治療。本品采用維勒拉制藥公司的Hydron植入劑制備技術(shù)制成，可持續(xù)12個(gè)月釋放合成的非肽類促黃體生成激素釋放激素（LHRH）激動(dòng)藥組胺瑞林。LHRH激動(dòng)藥已成為局部治療晚期和轉(zhuǎn)移性前列腺癌的新藥。在美國，此市場(chǎng)的年銷售額為10億美元。然而，目前該市場(chǎng)由TAP制藥公司的四月1次和較短時(shí)間的儲(chǔ)庫型注射劑Lupron Depot（醋酸亮丙瑞林儲(chǔ)庫型注射混懸劑）或阿斯利康公司的植入劑Zoladex （醋酸戈舍瑞林植入劑）等主宰。Valera獲準(zhǔn)上市標(biāo)志著維勒拉制藥公司已從研究型公司轉(zhuǎn)為專業(yè)制藥公司。

9 展望

隨著人們的飲食、生活習(xí)慣改變和工作節(jié)奏的加快，某些疾病的發(fā)病率不斷上升，也給治療藥市場(chǎng)帶來了機(jī)會(huì)。1985年全世界糖尿病患者估計(jì)為3 000萬例，2000年上升至1.50億例，預(yù)測(cè)2025年將達(dá)3.50億例。至2010年，全球胰島素市場(chǎng)規(guī)模約為118億美元，按重量計(jì)所需胰島素從目前的0.5 t增至1.60 t。加拿大SemBioSys基因公司以植物紅花專利制備技術(shù)制備的胰島素在理化性質(zhì)的分析和生理學(xué)方面與人胰島素相同，可降低目前的生產(chǎn)成本達(dá)70％，產(chǎn)品價(jià)格降低40％或以上。該公司希望能在2010年將植物胰島素推向市場(chǎng)。

同時(shí)，全球正在研發(fā)各種新穎釋藥系統(tǒng)和給藥新途徑，將進(jìn)一步推動(dòng)內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物市場(chǎng)的不斷發(fā)展。

(收稿日期：2007-07-10)