我國藥用輔料標準中存在的問題及改進對策

摘 要 目的：對我國目前藥用輔料標準中存在的問題進行分析。方法：結合國內藥品制劑科研生產的實際和發達國家的成功經驗，對健全我國藥用輔料標準中的重要性進行闡述，并提出具體的改進方法。結果與結論：目前我國藥用輔料標準存在的問題已經嚴重影響了醫藥科研與生產，必須進行改進。

關鍵詞 藥用輔料 質量 標準

中圖分類號：R951 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2007)12-0537-02

我國《藥品管理法》（修訂案）第一百零二條規定：輔料是指生產藥品和調配處方時所用的賦形劑和附加劑。藥用輔料作為生產藥品必不可少的輔助材料，直接關系到藥品質量的諸多因素，包括安全性和有效性。我國藥用輔料標準建設雖然取得了一定成績，但與醫藥行業的迅猛發展實際情況相比，目前藥用輔料標準發展滯后，內容不健全，這給輔料的銷售、使用和監督管理帶來了一定的困擾，也制約了醫藥行業的健康發展。

1 藥用輔料標準的內涵

2005年12月7日頒布的藥用輔料注冊管理辦法（征求意見稿）第七十七條指出，國家藥用輔料標準，是指國家為保證藥用輔料質量制定的質量指標、檢驗方法以及生產工藝等技術要求，包括國家食品藥品監督管理局（以下簡稱SFDA）頒布的《中華人民共和國藥典》和其他藥用輔料標準。

由SFDA國家藥典委員會組織制定和修訂，并由SFDA頒布實施的輔料標準即為國家藥用輔料標準，這些標準是為保證藥用輔料質量而規定的藥用輔料必須達到的最基本的技術要求。不能達到藥用輔料標準的藥用輔料，即意味著其質量不符合國家對其安全性、質量可控性的要求。《藥品管理法》第十一條規定，生產藥品所需的輔料必須符合藥用要求。按照這個條款，藥品生產企業不能使用不符合藥用要求的輔料進行藥品生產。

而現實情況是，我國藥品生產企業生產藥品所用的輔料標準存在多樣性，既有國家法定標準，如藥典標準、局頒標準，又有地方藥品標準，還有其他標準，如國家標準、化工標準、企業標準等。

2 藥用輔料標準存在的問題

2.1 標準品種不足

2005年版中國藥典二部雖將藥用輔料另設為正文品種第二部分，收載藥用輔料72種，而實際上在制藥行業廣泛使用的羧甲基纖維素鈉、二氧化硅等常用品種2005年版藥典卻并沒能收錄。目前，羧甲基纖維素鈉因其增黏特性好，已被廣泛應用于口服和局部用藥物制劑的生產，二氧化硅也以其良好的助流性在藥品生產中廣泛采用。

2004年SFDA對上海、北京、天津等11個省市的550余家藥品生產企業使用藥用輔料實際情況進行了調研。

調查結果表明，我國藥典收錄的輔料品種只占總的輔料使用數的28.4%，即便算上局頒標準、地方藥品標準和進口標準，比例也不足50％，說明我國藥用輔料標準收載的品種已不能滿足藥品制劑發展和質量監管的需要。這就給藥品生產質量管理帶來很多問題。

2.2 輔料標準制定研究工作滯后

我國藥典從1977年開始收載輔料，當時品種很少，只有石蠟、凡士林、白陶土、乳糖、淀粉、糊精等幾個品種，1990年版收載31種，1995年版收載48種，2000年版收載62種，2005年版收載72種。從這些數據來看，我國現行藥典較前一版藥典收載輔料的數量在不斷增加，但是收載的品種多為傳統的藥用輔料，新型輔料標準很少涉及，如甲殼素，它經化學修飾能生成多種衍生物，如其部分脫乙酰化可得甲殼胺，完全脫乙酰化可得殼聚糖，是一種很有應用價值的新型藥用輔料。與藥品原料及藥品制劑標準相比，藥用輔料標準不能充分滿足制藥工業的需要，致使我國制劑產品難以達到國際通行的制劑標準要求，直接影響了產品及市場競爭能力，也不能給藥用輔料的科研開發指明方向和提供開發創新的途徑。

2.3 缺乏品種系列標準

我國現有輔料標準中，除聚乙二醇（PEG）有PEG 400、PEG 600、PEG 1000、PEG 1500、PEG 4000、PEG 6000系列，聚丙烯酸樹脂有聚丙烯酸樹脂Ⅱ、聚丙烯酸樹脂Ⅲ、聚丙烯酸樹脂Ⅳ系列，聚甲丙烯酸銨脂有聚甲丙烯酸銨脂Ⅰ、聚甲丙烯酸銨脂Ⅱ系列標準外，其他輔料基本上都是一個規格，標準較為單一，難以適應藥品生產要求，與國際上有很大的差距。如在美國，輔料應用對乙醇的要求就有近百個規格，而我國藥典僅收載了1種規格。再如卡波姆，中國藥典只收載了1個品種，而美國藥典收載了6個系列品種，其他的品種如羥丙甲纖維素、聚維酮等均根據相應的參數制定了系列品種的質量標準。不同系列品種由于性質不同，其用途和給藥途徑也隨之不同。如卡波姆934P能用于口服給藥，而其他卡波姆系列只能外用給藥。我國目前輔料收載品種單一，與近年來我國輔料向系列化、精細化方向發展趨勢不協調，沒能做到對一些輔料進行系列化收載，不便于制藥企業選用輔料。

2.4 標準收載項目不全

目前我國藥典中，輔料品種項下內容包括化學名、漢語拼音、英文名稱、分子式、性狀、鑒別、檢查、含量測定、類別、貯藏等項目。實際生產中藥物與輔料之間、輔料與輔料之間、輔料與設備表面之間都可能存在相互作用，例如，硬脂酸鎂作為片劑和膠囊劑的潤滑劑得到廣泛應用， 但它與強酸溶液、可溶性鐵鹽以及一些其他金屬如鋁、汞和鋅等有配伍禁忌，如果在乳膏劑配方中其它物料含有可溶性鐵鹽超標，會引起乳膏顏色的改變；在制劑中如與95%的乙醇混合時，會產生沉淀。再如低取代羥丙纖維素與堿性物質可發生反應；羥丙甲纖維素和一些氧化劑有配伍禁忌。像這類有關配伍禁忌等信息將對藥物處方設計時的藥用輔料選擇具有指導作用。然而，標準中卻沒有這些配伍禁忌、相互作用或使用注意事項等項目，這就給藥品生產質量管理和產品質量帶來隱患。

2.5 《藥品管理法》有關藥用輔料管理的規定缺乏可操作性

我國《藥品管理法》（修訂案）第十一條規定，生產藥品所用輔料必須符合藥用要求，國家要求藥品生產企業購進輔料時，若藥典有收載的應按照藥典標準采購，但是有的輔料雖然在藥典里有收載，但是藥品生產企業在市場卻找不到提供藥用級別的輔料生產廠家，這種供需脫節的狀況使得企業不得不選擇其他如試劑級別的輔料。這說明我國藥典收載的標準缺乏可操作性。

3 輔料標準的改進對策

3.1 擴充品種數量

美國藥典收載300余種，歐洲藥典與英國藥典收載品種數量與美國大致相同。從某種程度上說，藥典收載輔料的數量也能從一個側面反映一個國家輔料的發展狀況、制劑水平和藥品生產質量監督管理水平。因此，針對我國目前藥典或國家標準收載數量較少的情況，參考國外藥典，增加已經在生產中廣泛使用的輔料品種，如羧甲基纖維素鈉、二氧化硅等，以利于藥用輔料的應用，提高制劑水平，也便于藥品生產質量的監管。

3.2 加大對新型輔料的收載

隨著制劑的發展，新輔料已發展到包括微囊、毫微囊、微球、毫微球、脂質體載體材料、前體藥物載體材料、固體分散體載體材料、磁性載體材料、成膜材料、增塑劑、拋射劑、透皮吸收促進劑、表面活性劑等40多類上千個品種，這些新型輔料的開發不僅促進藥品制劑及療效的提高，還能實現工藝及設備發展的相互推動，因此，完善藥用輔料的質量標準，增加不斷涌現的新型輔料也就具有重要意義，除了能給藥用輔料的發展指明方向，起指導或引導性作用之外，也能對制劑工業的發展起推動作用。

3.3 增加收載規格

對于高分子化合物，美國國家處方集根據分子量、黏度、取代度對輔料等進行系列化收載。隨著國外輔料企業進入國內市場，我國的輔料企業也在朝著精細化、專業化方向發展，因此，輔料的開發也呈現出越來越豐富的規格和品種，面對這種發展趨勢，我國藥典對于一些系列化的產品可以考慮進行系列化收載，以適應生產發展，滿足科學研究的需要。

3.4 增加收載項目

健全標準的收載項目，也是當務之急。如對于低取代羥丙纖維素、羥丙甲纖維素等輔料，建議增加配伍禁忌等條目，以指導藥物處方設計時的藥用輔料的選擇。又如聚山梨酯80已包括性狀、鑒別、檢查、類別和貯藏等項目，建議增添含量測定、脂肪酸檢查、包裝、給藥途徑、使用限量和藥物配伍禁忌等項目，以有利于藥品注冊和輔料注冊以及使用的管理。再如硬脂酸鎂，藥典上沒有比容指標，但比容的大小對其在制劑中所起的潤滑效果影響很大，國內大部分產品比容都在65以下（即每10 g占容積65 mL），而實際上有些國內企業的公司的標準能達到80~100。因此建議將輔料的一些性能指標，如比容、休止角、堆密度、溶脹度等增添到藥用輔料的質量標準中。 

4 結語

隨著新型劑型的不斷開發，輔料越來越受到藥品科研生產方面的高度關注，與此同時，國家也不斷開展完善輔料標準的工作。2004年2月12日SFDA頒發了《提高國家藥品標準行動計劃》，2006年有關部門已經開始醞釀修訂藥用輔料質量標準，2007年4月11日藥典委員會起草并發布了《“注射劑中16種常用輔料及相關雜質測定方法”征求意見》，作為新版《中國藥典》對輔料及注射劑質量控制的內容的一部分向行業內征求意見。目前國家藥典委員會已初步篩選了500多種藥用輔料，并起草了46種藥用輔料的質量標準。從這些舉措可以看出，國家越來越重視輔料的管理，相信在不久的將來，輔料的質量標準將會得到進一步完善和提高。

(收稿日期：2007-06-06)