非胰島素類降糖藥的臨床應用和研發進展

糖尿病是一種常見的代謝性疾病。我國目前糖尿病患者達3 100萬人，其中20到74歲居民的糖尿病患病率已達到3.21%，年增長率達10%以上，平均每年增加150萬人以上。隨著人口老齡化、工作節奏加快，物質生活水平提高而文化和保健意識相對滯后，使糖尿病患病率逐年升高，兼之目前糖耐量降低（IGT）的患病率已高達4.42%，意味著將來會有更多的人會受糖尿病的困擾。

糖尿病共有4種類型：胰島素依賴型、非胰島素依賴型、營養不良型和其他類型，其中非胰島素依賴型占90%以上，主要是通過服用口服降糖藥來治療。本文對目前臨床常用的非胰島素類降糖藥和處于研發中的非胰島素類降糖藥作一闡述。

1 目前臨床常用的口服降糖類產品

目前臨床常用的口服降糖藥有5類：雙胍類、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、磺脲類和餐時血糖調節劑。

1.1 雙胍類

該類產品包括苯乙雙胍和二甲雙胍，前者由于有引起乳酸性中毒的危險因而在歐美國家已被淘汰，我們國內也極少使用。二甲雙胍導致乳酸性中毒的報道很少，且引起低血糖的副作用發生率低，因此更為安全。目前二甲雙胍是臨床一線用藥，可單獨用于治療2型糖尿病，尤其是肥胖、血脂異常、高血壓或高胰島素血癥的2型糖尿病患者可首選二甲雙胍；單用磺脲類或雙胍類有效，但未達到良好控制者，可兩類藥物聯合應用。

此外，二甲雙胍可防治微血管及大血管并發癥，有關文獻報道，二甲雙胍具有直接和間接的心血管保護作用：降低血糖，改善心臟舒張期功能，降低總膽固醇，降低極低密度脂蛋白膽固醇，增加高密度脂蛋白膽固醇，降低氧化應激；改善血管順應性，降低纖溶酶原激活物抑制劑，降低血小板凝集性和黏著性等。二甲雙胍可用于多囊卵巢綜合征伴有胰島素抵抗和雄激素增多者，但不適用于妊娠或哺乳婦女，可抑制消化道對維生素B12的吸收，導致大細胞性貧血。

1.2 α-糖苷酶抑制劑

α-糖苷酶抑制劑是于20世紀80年代上市，目前臨床常用阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等，其中，阿卡波糖應用最廣泛。

該類藥物的主要適應證為單獨應用于單純飲食控制的2型糖尿病，或與磺脲類和雙胍類聯合應用治療2型糖尿病，無心血管副作用，不易發生低血糖。其中阿卡波糖對餐后血漿胰島素及甘油三酯降低有關，可減輕體重，對代謝綜合征各組成部分均有益，從而降低心血管病病死率。阿卡波糖可防止糖耐量降低轉化為糖尿病，國內楊文英醫生報道該品種能使糖耐量降低轉化為糖尿病的發生率降低87.8%。

該類產品不宜用于炎癥性腸道疾病、結腸潰瘍、腸麻痹、胃腸梗阻、消化道吸收障礙的胃腸病患者;禁用于肝硬化者，腎功能減退(血肌酐> 177μmol/ L) ，不用于妊娠、哺乳期婦女及兒童患者。使用時若發生低血糖，應補充葡萄糖而不宜補給碳水化合物和蔗糖類，不良反應有腹脹、腹瀉和缺鐵性貧血等。

1.3 噻唑烷二酮類

該類產品是新一代糖尿病治療藥物，能改善胰島素抵抗，故又稱為胰島素增敏劑。這類藥物的主要適應征為2型糖尿病，單獨或與其他口服降糖藥聯合應用對肥胖和嚴重胰島素抵抗的患者效果較好；適用于非糖尿病胰島素抵抗狀態，如肥胖、高血壓、多囊卵巢綜合征等，治療糖耐量降低，干預其向糖尿病發展。該類藥物還有改善脂質譜、提高胰島素敏感性、保護血管、抑制炎癥、降低血凝和促進纖溶的作用。目前臨床常用羅格列酮和吡格列酮。該類產品的主要不良反應為心臟毒性作用，FDA已要求在羅格列酮和吡格列酮的標簽上增加關于心衰風險的警告。

1.4 磺脲類

磺脲類是經典的口服降糖藥，于1956年開始應用，目前已廣泛用于臨床。在目前常用的磺脲類產品中，格列本脲作用最強，但易引起低血糖；格列吡嗪作用快而短，適合老年糖尿患者；格列喹酮對腎臟作用最小，可用于糖尿病腎病患者；格列齊特和格列美脲是新一代磺脲類藥，除了能刺激胰島素分泌外，還有模擬或增強胰島素的作用。該類產品的主要不良反應為低血糖。

1.5 餐時血糖調節劑

餐時血糖調節劑是一種模擬生理性胰島素分泌的新型降血糖藥，目前臨床上常用瑞格列奈和那格列奈。該類產品的優點是:短效，低血糖發生率低；腎功能不全者可以使用；進餐時服用，不進餐不服用，依從性好。禁忌范圍:妊娠及哺乳婦女，12 歲以上兒童以及嚴重肝功能不全的患者。

2 口服降糖類產品研發進展

2.1 二甲雙胍新型制劑

二甲雙胍作為口服降血糖藥，具有半衰期短(2～6 h) ，生物利用度低（40％～60％），給藥劑量大（1 000～2 550 mg/d），每日服藥次數多，胃腸道不良反應發生率高等特點。因此目前市場上已出現了各種制劑可供患者選擇。

2.1.1 口服溶液劑

根據流行病學調查，隨著年齡的增長，糖尿病發病率越來越高，60歲以上患者達18.3%，且老年人吞咽藥片困難，其中有45% 的患者有吞咽困難癥狀。500 g/L鹽酸二甲雙胍口服液改善了不能或不愿吞咽藥片患者的依從性，且具有生物利用度高、吸收快的特點。進餐時或進餐后服用，可減少胃腸道反應。

2.1.2 口服緩釋固體制劑

二甲雙胍的緩釋固體制劑每日1次給藥， 經臨床試驗表明，緩釋制劑在血糖控制上與速釋制劑具有對等的療效。速釋制劑和緩釋制劑不良反應（腹痛、胃腸功能紊亂、便秘、食欲降低、腹瀉、腹脹、消化不良、腸胃氣脹、胃腸炎、胃食管反流、惡心／嘔吐）的發生率分別為39%和29%，且緩釋制劑具有較好的順應性。

2.2 腸促胰島素1受體引發的新機制產品

GLP1是腸促胰島素（又稱腸降血糖素，是一種在餐后分泌，有助于控制血糖的激素）家族中的一員，具有促進胰島素分泌，抑制胰升糖素釋放，抑制胃排空，增加β細胞數量等作用。有關研究發現，GLP1類似物僅在血糖升高時增加胰島素分泌，更平穩地控制血糖水平，從而減少低血糖反應的發生。此外，GLP1類似物還能維持甚至改善2型糖尿病患者的基礎和葡萄糖刺激后的β細胞功能，延緩疾病進程。以GLP1為靶點，產生2種新型的藥物治療途徑：一種是以GLP1類似物為藥物，另一種則是阻斷體內GLP1的分解，由此產生GLP1類似物和二肽基肽酶Ⅳ（DDPIV）抑制劑兩種新型藥物。

2.2.1 GLP1類似物

Amylin/禮來公司研制的GLP1類似物Byetta（Exenatide），是一種注射型藥物，劑量固定，無需根據血糖水平再作調整。2005年已經上市，能夠安全、有效地控制口服降糖藥治療無效的2型糖尿病患者的血糖水平，不增加體重，不會產生低血糖。

位于大阪的Brewery Suntory公司和位于東京的Sankyo制藥公司聯合開發一種治療糖尿病的滴鼻劑，大約在2010年能夠上市。這種新藥是人體類胰高血素肽-1(GLP-1)的重組體。對于2型糖尿病有療效。可免除患者必須在醫院內進行注射給藥的不便。這也將是全球首個用滴鼻劑來治療糖尿病的GLP-1。

2.2.2 二肽基肽酶Ⅳ（DDPIV）抑制劑

默克公司的Januvia，2006年10月獲準在美上市，是第一個獲批的口服DDPIV抑制劑。批準用于2型糖尿病中控制飲食與鍛煉效果不佳的患者，Januvia可以單獨使用，也可與二甲雙胍、噻唑烷二酮類(TZDs)糖尿病藥物聯用。 本藥不會引起患者體重增加，導致低血糖的風險也非常小。2007年4月默克公司的Januvia與二甲雙胍組成的復方制劑Janumet已在美國獲得上市批準。

瑞士制藥公司諾華的Ｇａｌｖｕｓ預計2007 年底將獲得歐洲審批。歐洲藥品管理局（EMEA）2007年9月表示支持Novartis公司的新型復方糖尿病藥Eucreas，該片劑成分為Galvus(vildagliptin)+二甲雙胍。Eucreas將成為首個在歐洲上市的DDPIV抑制劑與二甲雙胍組成的復方制劑。

二肽基肽酶Ⅳ（DDPIV）抑制劑的優勢：1)給藥途徑為口服，服用方便。2)DPPIV抑制劑的效果沒有二甲雙胍類藥物好，后者是目前臨床糖尿病治療首選藥物。但由于DPPIV抑制劑藥物降低低血糖反應的發生，不會引起患者體重增加，且副作用小，可提高患者的依從性，可能會作為二甲雙胍的輔助藥物，代替原來會導致患者體重增加，并有高危的低血糖癥或低血糖現象的磺脲類糖尿病藥物。

2.3 葡萄糖激酶(GK)激活劑

葡萄糖激酶在控制血糖平衡和代謝中扮演著重要角色，通過調節胰島素釋放和促進肝臟葡萄糖代謝的雙重作用機制來降低血糖。正常生理狀態下，當血糖超過正常閾值時，肝臟可維持葡萄糖的平衡以使血糖恢復至正常范圍。糖代謝過程中各階段的酶可作為高效有力的靶點來控制血糖平衡。GK作為催化糖酵解的第一個關鍵酶，使葡萄糖轉變為6-磷酸葡萄糖，從而參與糖代謝的各條途徑。 糖尿病個體中也普遍存在GK活性下降，肝臟GK活性降低可能參與胰島素抵抗機制，導致血糖升高，胰島功能受損和胰島素抵抗加重，而GK激活劑提高GK的活性，恢復其功能，可治療由于GK活性低下引起的糖尿病。

目前GK激活劑處于臨床前階段，研究發現許多化合物，如生物素、有機釩、硒酸鹽等，可通過改善GK的活性來治療糖尿病。國外研究人員已經篩選出3個有潛力的GK激活劑，代號分別為RO-28-0450、GKA1和GKA2。

GK激活劑的前景十分樂觀，憑借在胰島素釋放和肝臟葡萄糖代謝中的重要作用，在不久的將來，它不但可以成為安全有效的臨床治療藥物，還能作為新的藥物工具來闡明GK在葡萄糖動態平衡中所起的復雜功能。

GK激活劑的主要問題是該類藥物可能造成低血糖，另一個潛在問題是肝臟可能會出現糖原蓄積，尤其是當組織攝入大量糖時會更加嚴重。同時，該藥物有明顯的作用局限性，它可能對1型和嚴重的2型糖尿病無效，因為這兩種疾病患者的胰島素分泌極少或分泌不足。

2.4 胰淀素類似物

胰淀素(amylin)，也稱胰島淀粉樣多肽(IAPP)，在糖尿病形成過程中參與胰島素抵抗的形成，而隨著病程進展，胰島細胞衰竭。胰島素分泌減少，IAPP分泌也下降，血糖升高，加重糖尿病病理過程。近年研究發現， Amylin與2型糖尿病密切相關，具有生理作用，在2型糖尿病發病與形成中起重要作用。補充胰淀素類似物能延緩糖尿病病理進程。

2.5 一氧化氮合酶抑制劑(NOSI)

研究表明，給予NOSI可阻止實驗誘發的糖尿病進展，抑制活化巨噬細胞對胰島細胞的損害。它在糖尿病的治療中有應用前景，不良反應明顯小于免疫抑制劑環孢素。白介素（IL）-1等炎癥因子能誘導一氧化氮合酶(NOS)的過度表達，生成過量一氧化氮，可能是導致糖尿病胰島β細胞受損的主要原因，且與糖尿病血管和神經并發癥的發生、內皮和神經中一氧化氮功能不足有關。因此，抑制NOS活性，促進生理狀態下一氧化氮的釋放均有利于糖尿病的治療。 

2.6 腎上腺素受體拮抗劑

研究表明，咪唑啉衍生物咪格列唑不僅有α2受體阻斷作用，還能抑制胰島β細胞上ATP敏感性鉀通道，胰島β細胞上亦有咪唑啉結合位點，可促胰島素分泌，能改變具有胰島素抵抗和肥胖的輕度高血壓患者的胰島素敏感性。

2.7 糖異生抑制劑

糖異生增強是由于胰島素不足、胰升血糖素過多、底物供給充足、肝臟酶活性改變及長鏈脂肪酸氧化增強所致，是引起高血糖的一個主要因素。此類藥物主要是抑制長鏈脂肪酸的氧化，從而抑制糖異生，增強葡萄糖的氧化，具有明顯的降糖作用，并有一定程度降低血脂及抗酮血癥的作用。在糖尿病動物和患者中短期應用，具有降低血糖和減輕酮血癥的作用。

(收稿日期：2007-11-09)