惡性黑素瘤的最新動(dòng)態(tài)（三）

1惡性黑素瘤的病理分期[1-3]

美國(guó)癌癥聯(lián)合學(xué)會(huì)（AJCC）MM分期委員會(huì)是由許多MM中心組成，包括美國(guó)、歐洲、澳大利亞和國(guó)家癌癥合作組織。他們收集了17 600例MM的臨床資料、病理檢查及隨診信息。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用于查明MM患者的存活率。將結(jié)果并入2002年AJCC的MM TNM分期表（見(jiàn)表1），并結(jié)合病理學(xué)上的微型分期屬性—包括Breslow厚度、Clark層面、潰瘍，構(gòu)成新的MM分類(lèi)及分期標(biāo)準(zhǔn)。認(rèn)定其中腫瘤的厚度（mm）及潰瘍的出現(xiàn)是影響MM患者存活率最重要的參數(shù)；而腫瘤侵及的組織層面只在很薄的MM（ 1.0mm）中才有意義。有關(guān)參數(shù)意義如下：

1.1 MM侵襲的深度[4-6]：MM侵及組織的深度，幾十年來(lái)，一直是作為預(yù)測(cè)患者預(yù)后的重要參數(shù)。1953年，Alien等認(rèn)為表淺MM預(yù)后好于深者，許多學(xué)者也有同樣認(rèn)識(shí)。由Clark描述的用變化參數(shù)（包括腫瘤侵及的層面、分期）進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，I期MM侵及表皮基底膜平面以上（原位MM）；II期MM瘤細(xì)胞侵及部分真皮乳頭層，并延伸至皮膚附件周?chē)籌II期MM侵及真皮乳頭層全層；IV期MM侵及真皮網(wǎng)狀層；V期MM則侵入到皮下脂肪組織。用Clark分層法分析208例MM的病死率：II期MM有8.3%死于MM、III期為35.2%、IV期為46.1%、V期為52%。1970年，Alexander Breslow 用眼部測(cè)微計(jì)測(cè)量MM瘤體的厚度，計(jì)錄從表皮顆粒層頂部到瘤基底的厚度（mm），發(fā)生潰瘍者則以瘤細(xì)胞侵及的最高點(diǎn)至最深處為記錄，對(duì)于從表皮附件延伸至真皮附件者忽略不計(jì)，除非瘤細(xì)胞已真正侵犯至真皮。Breslow認(rèn)為MM的厚度(而不是侵襲的組織層次)才是判斷MM患者預(yù)后的最重要參數(shù)。1997年，惡性腫瘤TNM分期法曾把Clark 平面作為T(mén)期分類(lèi)首選的參數(shù)，Breslow厚度僅作為第二參考指標(biāo)。2002年，AJCC對(duì)MM進(jìn)行分類(lèi)、分期時(shí)，則將Clark平面僅限于T1期( 1.0mm)的參考指標(biāo)，而將MM厚度(mm)作為T(mén)期的首選參數(shù)。薄的MM定義為腫瘤厚度少于或等于1mm者。分期擋次由1997年的0.75mm、 1.50mm、4.0mm改變?yōu)?002年的1.0mm、2.0mm及4.0mm 三個(gè)擋次。至今，Breslow 厚度仍然是MM分期的首選參數(shù)。

1.2 潰瘍：MM發(fā)生潰瘍與否，是僅次于腫瘤厚度的第二個(gè)判斷患者存活率的重要指標(biāo)。根據(jù)17 600病例分析，薄的MM潰瘍出現(xiàn)率僅有6%，而厚度＞4mm的MM，發(fā)生潰瘍者可達(dá)63%。有潰瘍的MM其存活率只相當(dāng)于更大的一個(gè)厚度MM的水平，也就是說(shuō)，一個(gè)II期但出現(xiàn)潰瘍的MM，患者存活期只相當(dāng)于III期MM患者的存活率。

1.3 衛(wèi)星病灶、過(guò)度性轉(zhuǎn)移[7]：衛(wèi)星病灶指與原發(fā)MM相距5cm以?xún)?nèi)但不連續(xù)的病灶；而過(guò)渡性轉(zhuǎn)移(in-transit metastases)指離原發(fā)灶5cm以外的病灶，考慮為經(jīng)淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移，這兩者的臨床表現(xiàn)及預(yù)后相當(dāng)。在沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，它們分期為N2c，當(dāng)同時(shí)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者、無(wú)論受侵淋巴結(jié)的多少，則歸入N3期。

1.4 淋巴結(jié)病理分期[8]：區(qū)域淋巴結(jié)的受累與否，對(duì)MM的預(yù)后判斷至關(guān)重要。在組織學(xué)上，受累淋巴結(jié)的大小與之有關(guān)，但轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的多少才是影響預(yù)后最重要的因素。有1個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，劃入N1期，2～3個(gè)淋巴結(jié)受累則為N2，4個(gè)或4個(gè)以上淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移者、出現(xiàn)無(wú)光澤的淋巴結(jié)或者有衛(wèi)星灶或過(guò)渡性轉(zhuǎn)移灶又有淋巴結(jié)受累者，則歸入N3。有潰瘍病灶又有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者后果不佳，因此，潰瘍伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者無(wú)論淋巴結(jié)的數(shù)量多少，都納入N3期。對(duì)N1、N2期病例，又進(jìn)一步劃分為微型轉(zhuǎn)移（組織查明者）和大體轉(zhuǎn)移（臨床上可觸及病變淋巴結(jié)者并經(jīng)治療性切下的標(biāo)本證實(shí)者）作為治療細(xì)化的參考。有III期MM者、有潰瘍MM者、同時(shí)有4個(gè)以上查明淋巴陽(yáng)性者，其5年存活率只有13%；而無(wú)潰瘍者，只有1個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)者，5年存活率為69%。

前哨淋巴結(jié)的活檢要通過(guò)組織學(xué)及免疫染色加以確認(rèn)，如免疫染色陽(yáng)性、而金姆沙-伊紅染色為陰性者，其分類(lèi)為N0。莢膜痣(capsular nevi)需要與轉(zhuǎn)移性MM區(qū)別，痣細(xì)胞巢及良性的細(xì)胞學(xué)形態(tài)有助于鑒別。免疫染色可用于查明前哨淋巴結(jié)的微型轉(zhuǎn)移。

1.5 遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移：原發(fā)性MM遠(yuǎn)位皮膚、皮下或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者屬于M1a，轉(zhuǎn)移至肺部者為M1b，轉(zhuǎn)移到其他器官者為M1c。遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移的MM患者其1年存活率明顯降低。

2對(duì)原發(fā)性腫瘤預(yù)測(cè)的附加因素

有些影響預(yù)后的附加因素，雖然并未納入AJCC的分期表內(nèi)，但對(duì)預(yù)后仍有一定的影響。

2.1 生長(zhǎng)方式[9]:據(jù)Clark等觀察，認(rèn)為MM生長(zhǎng)有輻射式生長(zhǎng)(radial)、垂直式生長(zhǎng)(vertical growth)兩種形式。輻射式生長(zhǎng)是指MM細(xì)胞沿著表皮-真皮結(jié)合處平面生長(zhǎng)，如果有瘤細(xì)胞侵及真皮乳頭層，但真皮沒(méi)有有絲分裂現(xiàn)象者，仍屬于此型。一般是相當(dāng)于Clark II層面。所有MM除結(jié)節(jié)型MM外，都有一個(gè)輻射性生長(zhǎng)相，它被認(rèn)為是生長(zhǎng)過(guò)程中的一個(gè)階段。輻射生長(zhǎng)一般并不伴有轉(zhuǎn)移。垂直式生長(zhǎng)在真皮內(nèi)有有絲分裂活動(dòng)，早期垂直生長(zhǎng)MM在真皮內(nèi)有明顯的細(xì)胞巢，它比表皮中者或真皮周?chē)咭蟆＝y(tǒng)計(jì)211例皮膚MM，其中輻射式生長(zhǎng)型占65例；垂直生長(zhǎng)者146例。5年無(wú)病存活率，垂直生長(zhǎng)相者為63.7%；輻射生長(zhǎng)相者為100%。統(tǒng)計(jì)資料顯示：I期MM，垂直相生長(zhǎng)者8年成活率為71.2%，而有122例輻射式生長(zhǎng)者未發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移性病變。另一研究報(bào)道161例MM，純輻射式生長(zhǎng)者隨診平均13.7年，無(wú)1例發(fā)生轉(zhuǎn)移者。有一個(gè)對(duì)照研究資料，屬于Clark II期垂直式生長(zhǎng)的MM，其厚度為0.76mm或更薄，并且發(fā)現(xiàn)垂直生長(zhǎng)相是預(yù)測(cè)預(yù)后的惟一有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素。新近，另一研究提示，對(duì)77例厚度＜1mm的皮膚MM者行前哨淋巴結(jié)活檢，6例呈現(xiàn)陽(yáng)性。并發(fā)現(xiàn)垂直式生長(zhǎng)、潰瘍、有絲分裂高分裂率與陽(yáng)性轉(zhuǎn)移有相關(guān)性。雖然大多數(shù)無(wú)垂直式生長(zhǎng)相的MM未發(fā)生轉(zhuǎn)移，但有垂直式生長(zhǎng)的MM并不都能證實(shí)有轉(zhuǎn)移發(fā)生。加之，大多數(shù)垂直生長(zhǎng)的MM并無(wú)轉(zhuǎn)移，而輻射式生長(zhǎng)的MM出現(xiàn)退行性變者卻有轉(zhuǎn)移發(fā)生。提示生長(zhǎng)方式在預(yù)測(cè)MM轉(zhuǎn)移方面有相當(dāng)?shù)牟淮_定性。垂直生長(zhǎng)的MM有上皮樣細(xì)胞者比有梭形細(xì)胞者的預(yù)后要差。

2.2有絲分裂[10]:有絲分裂率是指在皮膚組織的腫瘤每平方毫米的有絲分裂數(shù)。雖然Brelow厚度是判斷MM預(yù)后最主要的因素，但許多研究表明有絲分裂率也是重要指標(biāo)。據(jù) 650個(gè)皮膚MM資料分析，腫瘤的厚度與有絲分裂是預(yù)測(cè)預(yù)后的兩個(gè)重要參數(shù)。有絲分裂比潰瘍對(duì)預(yù)后影響更大。據(jù)3 661例MM資料分析，有絲分裂為0/mm2 者的預(yù)后比1/mm2者好。不過(guò)每平方毫米有絲分裂數(shù)1～2，2～3，3～4，4～5之間其存活率并無(wú)明顯差異。雖然MM的厚度、潰瘍及有絲分裂都是預(yù)后預(yù)測(cè)的重要因素，但分析結(jié)果認(rèn)為，有絲分裂是僅次于厚度的參數(shù)。

有絲分裂率同樣是預(yù)測(cè)臨床上厚的MM及薄的MM結(jié)果的重要指標(biāo)。臨床上140例大于3mm厚的I期皮膚MM的結(jié)果，總的5年及10年無(wú)病存活率分別為55.3%和47.7%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，證實(shí)腫瘤的厚度、浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、潰瘍和有絲分裂率是重要的預(yù)后預(yù)測(cè)參數(shù)。現(xiàn)代研究證實(shí)，對(duì)于薄的MM，有絲分裂率是預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素。一個(gè)前瞻性884例薄的MM分析提示，腫瘤的生長(zhǎng)相、有絲分裂率、男性是預(yù)后的重要因素，并有助于對(duì)轉(zhuǎn)移性的預(yù)測(cè)。

2.3 退行性變[11]:MM有時(shí)可出現(xiàn)退行性改變。其在組織學(xué)上的表現(xiàn)是：在MM的表皮和真皮的一側(cè)或兩側(cè)，缺失MM的病理改變，在此區(qū)真皮內(nèi)有輕微的纖維性變，有散在的淋巴細(xì)胞和噬黑素細(xì)胞。完全退化性MM是少見(jiàn)的，但在解釋某些有轉(zhuǎn)移性MM而未發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶時(shí)，可能認(rèn)為是原發(fā)MM完全性退化了。退行性改變也可見(jiàn)于原位MM及轉(zhuǎn)移性病灶。一些研究提示，退行性變伴隨著不良的預(yù)后和較低的存活率。與退化程度較輕者比，明顯退化者和全部退行性變者預(yù)后更差。退行性改變出現(xiàn)在薄的MM時(shí)，要特別注意。對(duì)比研究表明，在部分＜1mm厚度的有轉(zhuǎn)移MM中，退行性變的出現(xiàn)率高達(dá)42%，而對(duì)照組只有5%。復(fù)習(xí)＜0.76mmMM的資料，發(fā)生轉(zhuǎn)移者的原發(fā)灶，有嚴(yán)重退化現(xiàn)象者占40%，而無(wú)轉(zhuǎn)移者只有17%出現(xiàn)退化性改變。另一資料報(bào)道，薄的(0.76mm)MM103例中有30例出現(xiàn)部分退行性改變，此30 例中有6例發(fā)生轉(zhuǎn)移并病死。這6 例的原發(fā)灶都有超過(guò)75%的退行性改變。73例薄的MM無(wú)退行性變者無(wú)1例發(fā)生轉(zhuǎn)移。有一個(gè)輻射式生長(zhǎng)相和垂直生長(zhǎng)相的MM研究報(bào)告，沒(méi)有退行性變的垂直生長(zhǎng)相的MM患者，可以有較長(zhǎng)期的存活率。回顧性研究1 716例皮膚MM患者，1mm或者更薄的MM 證實(shí)轉(zhuǎn)移者有67例，這67例中有13例屬于第II期MM。在這13例II期有轉(zhuǎn)移的病例中，有8例有另1個(gè)皮膚MM原發(fā)灶者，在轉(zhuǎn)移發(fā)生前，至少已發(fā)生III層的侵犯，其余的5例有退行性改變。作者的結(jié)論是，II期的MM發(fā)生轉(zhuǎn)移而沒(méi)有退行性改變者是很少見(jiàn)的。

2.4 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞[12]：這類(lèi)細(xì)胞有活躍的、不活躍的及缺乏的三種狀態(tài)。72例臨床I期厚度為1.51～3.99mm者，隨診5年發(fā)現(xiàn)，低的有絲分裂率及有浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞反應(yīng)者，有良好的預(yù)后。有6個(gè)因素對(duì)I期MM預(yù)后預(yù)測(cè)有意義，包括：腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、有絲分裂率、瘤體厚度、原發(fā)病灶的位置、性別及退行性變。關(guān)于腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞對(duì)285例原發(fā)性皮膚I、II期垂直生長(zhǎng)相MM預(yù)后的影響分析，其5年、10年成活率：有活躍的腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞反應(yīng)者分別為77%和55%；腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞不活躍者分別為53%和45%；而腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞缺乏者，分別只有37%和27%。多變量分析顯示，腫瘤厚度及腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞是兩個(gè)獨(dú)立的、重要的預(yù)后因素。作者結(jié)論：對(duì)垂直生長(zhǎng)相的MM，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞反應(yīng)是判斷預(yù)后的重要參數(shù)。

2.5 血管淋巴侵入及血管趨向性[13]:由于MM比較薄的特性，要查明血管的長(zhǎng)入狀況比較困難。但研究表明血管淋巴的侵入對(duì)預(yù)后有影響。在102個(gè)結(jié)節(jié)性MM中查明有15例存在血管侵入現(xiàn)象，而且與腫瘤厚度、直徑、潰瘍、淋巴結(jié)受累及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。回顧性研究215個(gè)I、II期MM，46例前哨淋巴結(jié)為陽(yáng)性。淋巴結(jié)受累的危險(xiǎn)因素有：潰瘍、高有絲分裂率、腫瘤血管淋巴侵入及微型衛(wèi)星病灶。瘤體厚度＞1mm，沒(méi)有上述危險(xiǎn)因素者，只有14%發(fā)生轉(zhuǎn)移。血管的趨向性，在皮膚MM顯示有預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)的意義。

2．6新近Vaisanen等（Hum Pathol，2008.1）報(bào)道，曾經(jīng)認(rèn)為基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9的表達(dá)與MM的病情、預(yù)后有關(guān)，而且MMP-2的過(guò)度表達(dá)與MM血液轉(zhuǎn)移相關(guān)。作者通過(guò)對(duì)157例原發(fā)性MM患者的檢測(cè)，認(rèn)為MMP-2過(guò)表達(dá)（＞20%惡性細(xì)胞陽(yáng)性者）MM10年存活率為51%，而低于此值者為79%。特別是在男性中，這種差異更明顯。MMP-2高表達(dá)的男性MM患者，10年存活率只有41%，而低表達(dá)者可為77%。不過(guò)MMP-9與此關(guān)系并未顯示。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Markovic SN，Erickson LA，Rao RD，et al. Melanoma Study Group of the Mayo Clinic Cancer Center.M alignant melanoma in the 21st century，part 1: epidemiology， risk factors， screening， prevention，and diagnosis[J]. Mayo Clin Proc，2007，82:364-380.

[2]Markovik SN，Erickson LA，Roa RD，et al.M alignant Melanoma in the 21st century，part 2: Staging ，prognosis，and treatment[J].Mayo clin Pro，2007，82:490.

[3]Balch CM，Soong SJ，Gershenwald JE，et al.Prognostic factors analysis of 17 600 melanoma patients:validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system[J].J Clin Oncol，2001，19:3622-3634.

[4]Retsas S，Henry K，Mohammed MQ，et al. Prognostic factors of cutaneous melanoma and a new staging system proposed by the American Joint Committee on Cancer (AJCC): validation in a cohort of 1284 patients[J].Eur J Cancer，2002，38:511-516.

[5]Marghoob AA，Koenig K，Bittencourt FV，et al. Breslow thickness and Clark level in melanoma: support for including level in pathology reports and in American Joint Committee on Cancer Staging[J].Cancer，2000，88:589-595.

[6]Balch CM，Buzaid AC，Atkins MB，et al.A new American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma[J].Cancer，2000，88:1484-1491.

[7]Rao UN，Ibrahim J，F(xiàn)laherty LE，et al.Implications of microscopic satellites of the primary and extracaspular lymph node spread in patients with high-risk melanoma: pathologic corollary of Eastern Cooperative Oncology Group Trial E1690[J].J Clin Oncol，2002，20:2053-2057.

[8]Yan S，Brennick JB.False-positive rate of the immunoperoxidase stains for MART1/MelanA in lymph nodes[J].Am J Surg Pathol，2004，28:596-600.

[9]Lefevre M，Vergier B，Balme B，et al.Relevance of vertical growth pattern in thin level II cutaneous superficial spreading melanomas[J].Am J Surg Pathol，2003，27:717-724.

[10]Azzola MF，Shaw HM，Thompson JF，et al.Tumor mitotic rate is a more powerful prognostic indicator than ulceration in patients with primary cutaneous melanoma: an analysis of 3661 patients from a single center[J].Cancer，2003，97:1488-1498.

[11]Guitart J，Lowe L，Piepkorn M，et al.Histological characteristics of metastasizing thin melanomas: a case-control study of 43 cases[J]. Arch Dermatol，2002，138:603-608.

[12]Masback A，Olsson H，Westerdahl J，et al.Prognostic factors in invasive cutaneous m alignant melanoma: a population-based study and review[J]. Melanoma Res，2001，11:435-445.

[13]Lugassy C，Haroun RI，Brem H，et al.Pericytic-like angiotropism of glioma and melanoma cells[J].Am J Dermatopathol，2002，24:466，473-478.

[收稿日期]2008-02-20

編輯/李陽(yáng)利