脂聯素、神經－內分泌－免疫調節與運動

摘要：采用文獻資料法，依據近年來對脂聯素的研究成果，總結脂聯素的結構和生物學功能，概述脂聯素在神經一內分泌一免疫網絡中的調節作用，并探討了運動對脂聯素的影響。研究發現，脂聯素為胰島素抵抗的一個可信賴的標記物，它在機體代謝動態平衡中起中心作用，對于肥胖及相關代謝性疾病的控制極為重要，它將成為代謝綜合癥診斷和治療的新靶點。

關鍵詞：脂聯素；神經-內分泌-免疫網絡；運動

中圖分類號：G 804，7文章編號：1009-783X(2008)06-0053-03文獻標志碼：A

脂聯素(Adiponectin)是脂肪細胞分泌的膠原樣細胞因子，是所有脂肪細胞因子中唯一的負性調節激素。它參與葡萄糖和脂質的代謝調節。眾多研究表明脂聯素在能量代謝、胰島素抵抗和動脈粥樣硬化的形成等生理及病理過程中發揮著重要的調節作用。運動可以迅速顯著地增加能量消耗，是長期控制體重程序的重要組成部分，對調節能量代謝有顯著作用。能量攝取和消耗如果長期處于一個慢性的不平衡狀態，則會導致肥胖的發生，這將會影響個體特異性和非特異性的免疫反應，從而造成神經內分泌失調。脂肪細胞分泌的脂聯素對神經一內分泌一免疫網絡具有調節作用，從而協助神經系統和其他內分泌器官維持機體的內平衡。目前對該領域的研究十分活躍，文章將對脂聯素——這個新發現的具有重要功能的脂肪因子的生物學功能和在神經一內分泌一免疫網絡中的調節作用進行綜述，探討其與運動相關的調節作用。

1、脂聯素的結構和生物學功能

脂聯素(Adiponectin，Adipo)也稱脂肪細胞補體調節蛋白，僅由脂肪細胞分泌，位于染色體3q2 7，全長17 kb，屬于colectin家族，由一個N端(氨基酸)類似膠原序列與c端(羧基端)球狀序列組成。血液脂聯素的生理濃度為5—30μg／ml占循環中總血漿蛋白的O.01％。脂聯素分泌無明顯的晝夜節律，也不受進餐的影響。作為脂肪組織分泌最多的脂肪因子，它的作用很像胰島素，在糖代謝和脂代謝中發揮著重要的調節作用，是機體脂質代謝和血糖穩態調控網絡的重要調節因子。它在糖代謝方面的作用有2條。

1)抑制肝臟葡萄糖異生酶(磷酸丙酮酸激酶與葡萄糖-6-磷酸酶)，抑制丙酮酸生成葡萄糖。

2)刺激肌肉利用葡萄糖，增加GLUT4轉位到細胞膜，增加GLUT4基因轉錄。

脂聯素它在脂肪代謝方面的作用也有2條：

1)抑制肝內脂肪酸與膽固醇合成，加強對乙醛輔酶A羧化酶(ACC-ase)抑制，增強HMG-CoA還原酶，減少脂肪酸合成酶基因轉錄。

2)刺激肌肉對脂肪酸(FFA)攝取，加強FFA氧化，增強FFA進入線粒體。減少脂肪酸形成，抑制丙酮酸變成葡萄糖。脂聯素在骨骼肌內，促使肌肉利用葡萄糖，促使脂肪酸氧化降解。

2、脂聯素在神經-內分泌-免疫網絡中的調節作用

近些年研究已充分表明脂肪組織不僅是一個貯能的倉庫(脂庫)，而且是一個十分重要的內分泌器官。脂肪細胞通過其所分泌的諸多信號分子，可以分別和內分泌神經中樞、腎上腺、胰島、肌、肝、心肌及血管內皮等細胞進行脂-腦、脂-胰、脂-肌及脂-肝之間的相互作用，形成復雜的神經-內分泌-免疫網絡。而在脂肪細胞所分泌的調節因子中，脂聯素是通過進入血循環，作用于遠處器官，起到經典的內分泌激素的作用。

2.1脂聯素與下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)

最近研究發現，脂聯素可能通過作用下丘腦一垂體來影響性腺功能。最近有文獻報道，脂聯素可以通過調節下丘腦攝食中樞，影響機體的能量代謝。小鼠腦脊液中可測得脂聯素濃度為外周血中的1％～4％，提示脂聯素可通過血一腦屏障發揮生物學效應。該研究同時發現，側腦室注射脂聯素可明顯刺激小鼠促腎上腺皮質釋放激素，提示在下丘腦存在脂聯素受體。此研究組采用免疫組化和逆轉錄一聚合酶鏈反應的方法進一步證實了大鼠下丘腦存在脂聯素受體。另外，在下丘腦來源的分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)的GT1-7細胞株中也發現有脂聯素受體表達。GT1-7細胞株具有分泌GnRH的功能，是研究GnRH神經元及HPG軸較為理想的細胞模型。此研究組發現脂聯素可增加GT1-7細胞分泌GnRH，由此推測脂聯素可能作用于下丘腦的GnRH細胞，增加GnRH釋放頻率，使產生促性腺激素的垂體細胞在長時間高頻GnRH刺激下產生耐受抑制，與GnRH類似物作用相似。

然而脂聯素對HPG軸的作用及其機制尚不十分清楚，還需要通過更多的體內實驗，如脂聯素基因敲除小鼠的HPG表型分析和干預研究，以及大量的臨床研究證據，才能進一步揭示脂聯素與HPG之間的相互作用及其意義。

2.2調節胰島素分泌和肌細胞胰島素受體的敏感性

嚙齒動物研究顯示脂聯素是胰島素增敏劑，它主要是通過減少肝糖原輸出來調節糖代謝平衡。研究發現，脂聯素水平降低預示著高胰島素和高血糖的發生。

Combs等研究提示脂肪細胞脂聯素表達和血循環中脂聯素水平的增加是過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator ac-tivated receptors，PPARs)介導的引起胰島素敏感性得到改善的機制之一。胰島素增敏劑(TZDs)是合成PPARr的選擇性激動劑，它與過氧化物酶體增殖蛋白激活性受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ)結合后，改變脂肪組織中與胰島素抵抗有關的脂肪因子，如脂聯素的表達和釋放，使胰島素敏感性得到改善。

脂聯素(Adiponectin)可增加胰島素的敏感性，減少肝糖原的產生(HGP)，從而降低血糖水平。用磁共振分光鏡研究人體肌細胞內脂含量發現，它與脂聯素濃度呈負相關，可能與其引起脂肪酸氧化有關。脂聯素的胰島素敏感性效應的顯現是通過AMP激活的蛋白激酶(AMP-K)調節的，其結果是增加骨骼肌氧化脂肪酸(FAOx)，降低肝臟甘油三酯和肌細胞內脂質(IMCL)含量。

Yatnauchi等研究了在胰島素敏感性改變的小鼠中脂聯素表達下降與胰島素抵抗的相關性。通過降低肥胖鼠肌肉和肝臟中甘油三酯的濃度，脂聯素可減輕胰島素抵抗。

2.3對血管內皮功能的影響

內皮功能紊亂是動脈硬化及糖尿病血管并發癥的始動和關鍵環節，NO和內皮素(ET-1)是血管內皮細胞釋放的相互拮抗的血管活性物質，在調節和維持內皮功能方面有重要作用。

最近Motoshima等報道脂聯素可抑制氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導的內皮氧自由基(ROS)產生，提示脂聯素具有抗氧化作用，而抗氧化劑是核轉錄因子(nuclearfactor of kappa B，NF-kB)的有效抑制劑。因此，脂聯素很可能通過抑制NF-KB通路逆轉腫瘤壞死因子(TNF-a)的損傷作用。

近期葛倩等通過體外培養人臍靜脈內皮細胞(HU—VEC)，觀察脂聯素對HUVEC在基礎狀態和腫瘤壞死因子(TNF-a)刺激下的NO合酶(NOS)，NO和內皮素1(ET-1)的變化。研究表明：脂聯素通過影響內皮細胞NOS活性、NO和ET-1的分泌，維持正常內皮細胞的功能，并對TNF-a損傷下的內皮細胞有保護作用，這可能是脂聯素抗糖尿病血管并發癥的又一機制。

2.4調節免疫系統平衡

現已有許多證據顯示脂肪細胞及其內分泌和旁分泌功能與免疫細胞正常行使功能，免疫系統平衡調節密切相關。

脂聯素其鼠同源物是ACRP30(adipocyte complement-related protein of 30 ku or AdipoQ)。脂聯素促使脂肪燃燒為能量，導致血糖降低。在肥胖病人和I型糖尿病人的血清中，脂聯素的水平低于正常值。

脂聯素由244個氨基酸組成，肽段中部與膠原的序列有較高的同源性和相似的空間結構，可形成三螺旋結構，使脂聯素在體內以三聚體的形式循環。這樣的結構特征非常類似于膠原凝集素(collectin)-蛋白質家族分子，此類分子N端頭部具有凝集素特征，而C端尾部具有膠原蛋白的特征。膠原凝集素包括膠固素(conglutinin)、肝表面蛋白A(SP-A)、甘露糖結合凝集素(mannose-bidingleetin，MBL)等，這類蛋白質分子和補體蛋白Clq都屬于可溶的防御性膠原蛋白家族，主要在天然免疫效應中發揮作用，參與識別入侵微生物的表面，從而促使病原微生物與吞噬細胞以及補體系統相互作用，成為被殺死和清除的目標。

脂聯素和大多數防御性膠原蛋白家族分子一樣，減少脂多糖誘導的腫瘤壞死因子的表達，但與其他防御性膠原蛋白家族分子不同的是，脂聯素抑制成熟巨噬細胞的功能，減弱他們的吞噬能力。并且，脂聯素強烈抑制骨髓單核細胞系的增殖和生長，機制之一是誘導其凋亡。因此，對于造血免疫系統，脂聯素被看作是一種負調控因素，可能參與炎癥反應的中止。

3、運動與脂聯素

脂聯素主要通過單磷酸腺苷酸激酶(AMPK)起作用。AMPK是細胞內調ATP/ADP比例的一種蛋白質。AMPK就像一個起動開關，起動時通過氧化磷酸化把ADP轉化為ATP，給細胞“電池充電”，供體育鍛煉等所需能量，維系著能量的釋放、儲存和利用。

運動訓練可以引起骨胳肌胰島素作用的提高與胰島素信號傳導能力的提高，并伴隨有胰島素信號傳導前期蛋白IRS-1/2表達的下降、胰島素刺激的IRS-1酪氨酸磷酸化和IRS-1介導的P13激酶活性增加；運動訓練促進葡萄糖轉運載體GLUT4向質膜的募集。

研究發現：正常男、女健康者在固定的自行車上以65％V02max強度，一次急性運動60 min；或以79％VO2max強度，跑步運動30 min后，血漿Adiponectin濃度沒有變化。健康男性周期性訓練6周(60 min/d，5 d/周)后發現，胰島素敏感性增強，而血漿Adiponectin濃度沒有增加；而II型糖尿病患者運動干預3周后，改善了胰島素的作用，但血漿Adiponectin濃度沒有變化。以65％～80％V02max強度、45 min/d、4 d/周運動6個月，干預體重，發現胰島素敏感性增強98％，但血漿Adiponectin濃度沒有變化。還有研究發現，6個月的膳食干預結合運動訓練可減少體脂3％，身體總脂肪重量減少13％，但仍未影響血漿Adiponectin水平。

目前Hisayo研究了有氧運動對Ⅱ型糖尿病患者脂聯素及胰島素抵抗的影響，實驗中40名Ⅱ型糖尿病患者分為2組，對照組的11名患者只進行控制飲食的治療，運動組同時控制飲食，運動方案為功率自行車40 min/d，5 d/周，平均(50.6+8.6)％最大心率；步行10 000步/d；結果3周后2組的血漿脂聯素均無變化。

眾多的研究提示運動對脂聯素無影響，而Campbell研究[22]19名超重男性被試，年齡(37.1+O.3)歲，以55％～70％V02max強度運動4～5 d／周，40 min／次，共10周，發現Adiponectin水平升高26％(P

這些自相矛盾的研究結果可能是由于在實驗中所選取的研究方案不同，如運動強度和時間、研究對象的訓練水平和性別以及運動過程中的飲食和營養狀況。

研究表明肥胖患者機體脂聯素水平明顯下降，但當體質量減輕后，脂聯素的水平又會升高。李斌等研究表明Ⅱ型糖尿病肥胖患者在中等強度運動后，血漿脂聯素水平明顯升高。由此推測，中等強度運動促進血糖穩定和提高機體對胰島素敏感性的機制可能是：減輕體質量，減少機體脂肪組織并使脂肪重新分布，提高血漿脂聯素水平，從而改善機體對胰島素的敏感性以及促進血糖的控制。這個研究表明：運動雖不能直接增加脂聯素的水平，但與有氧運動所致人體測量學指標的變化密切相關，而體重的顯著性降低可導致血漿脂聯素水平增高。因此，當胰島素敏感性由體脂減少而有所改善時，脂聯素可能在胰島素活性的調節中起著重要作用。運動可以減體重，從而增加脂聯素的水平。

4、結語

脂聯素是由脂肪細胞分泌的促使脂肪燃燒為能量，導致血糖降低的補體調節蛋白，被推薦為胰島素抵抗的一個可信賴的標記物。研究脂聯素在神經一內分泌一免疫網絡中的作用機制，有助于了解它在機體代謝動態平衡中的中心作用，而且對于肥胖及相關代謝性疾病的控制極為重要，它將成為代謝綜合癥診斷和治療的新靶點。另外，探討運動與脂聯素之間的關系有助于解釋運動減肥的機制，從而為全民健身服務。然而，許多問題還有待深入研究，例如：運動對脂聯素的確切影響；如何用脂聯素來衡量對糖尿病患者施與運動干預的效果。