禽流感疑似“有限人傳人”

不必恐慌，不可不防

整整四個多月過去，江蘇省南京市父子感染高致病性（H5N1）禽流感事件仍然是一團迷霧（相關報道見《財經》2007年第26期“江蘇人禽流感之源懸念”）；而關于這個事件的定性，近期又掀起了新的波瀾。

2008年4月8日，中國疾病預防控制中心（下稱中國疾控中心）主任王宇及其同事在國際著名醫學雜志《柳葉刀》（The Lancet）上發表論文，題為“H5N1病毒在中國很可能是有限人傳人”（probable limited person-to-person transmission）。文中指出：“我們相信，父親陸偉在醫院看護期間，首發病例（兒子陸侃）將H5N1病毒傳給了他的父親。”這也是中國學術界首次公開承認中國內地很可能已經出現了禽流感的有限人際傳播。

文章稱，陸偉在兒子入院后的前三天，在病床前與兒子有過未采取保護措施的長時間接觸；而這位父親沒有接觸過活禽，或通過其他傳播途徑接觸到H5N1病毒。因此，“父親陸偉可能因為在看護首發病例期間，密切接觸患者和其污染物而感染。”

由于兩個病例攜帶病毒的基因序列幾乎完全一樣，可能的解釋是兒子將病毒傳給了父親，或者父子倆暴露于同一個傳染源；而實際上，研究人員并未發現父子倆暴露于同一個傳染源的證據。

鑒于疾控中心作為衛生部直屬的國家級醫學研究機構的特殊身份，這一觀點自然引起了眾多媒體的廣泛關注。

不過，4月11日，衛生部新聞發言人毛群安在一次例行新聞發布會上仍然堅持認為，從兩病例呼吸道標本中分離的兩株病毒基因序列的所有關鍵位點，仍是禽源的，“沒有發現人傳人的流行病學和生物學的確切證據”。

世界衛生組織駐華代表韓卓升(Hans Troedsson)博士在接受《財經》記者采訪時表示，嚴格意義上來說，中國衛生部的說法沒有錯；但他也提醒說，另一方面，《柳葉刀》發表的這一論文也表明，中國很可能已經出現了“有限的、非持續性的禽流感人際傳播”。

“有限人傳人”圖景

根據世界衛生組織的統計，自2003年11月至2008年4月17日，全球已有14個國家確認381人感染了高致病性的H5N1禽流感病毒，其中240人死亡。

這當中，大多數的病例屬于單個病例，但約有四分之一的病例是以兩個或更多患者的聚集形式發生。統計顯示，從2004年1月至今，在越南、泰國、巴基斯坦等國家的一些家庭聚集性病例中，都可能發生了有限的人際傳播；在這些病例中，病毒從首發病例傳到其密切接觸者之后，不再繼續往下傳播。

惟一的例外是在2006年5月，印度尼西亞北蘇門答臘省卡羅縣的一個農村家庭中，先后有八位成員感染禽流感。其中，最早發病的女患者將病毒傳給一位侄子之后，這位侄子又將病毒傳給其父親，也就是那位女患者的弟弟。

在中國，之前也發生過不止一起疑似人傳人的病例。

據香港大學微生物學系教授管軼介紹，1997年香港爆發人禽流感時，兩名醫護人員在沒有采取保護措施的情況下，密切接觸人禽流感患者而出現輕微癥狀；后來的檢測表明，這兩名醫護人員的禽流感病毒血清抗體呈陽性。

2003年1月24日，香港一個高姓家庭的母親和四個孩子回老家福建平潭過春節。三天后，八歲女兒出現發熱等癥狀。2月3日，小姑娘病情加重，被送到縣醫院兒科病房，次日上午即停止呼吸。

1月30日，在香港做工的父親也回到老家。2月7日，父親亦出現發熱癥狀。2月8日，一家人返回香港后，小姑娘的哥哥也發病。檢測結果表明，父子倆均感染了H5N1禽流感病毒，此后父親不幸去世。

雖然小姑娘一家在平潭過春節時住在外公家，外公家和鄰居家均散養有雞，但當地農業部門表示，未發現有雞鴨感染禽流感病毒。管軼教授對《財經》記者表示，更大的可能性，是“小姑娘將病毒傳給了她的父親和哥哥”。

但是，遺憾的是，由于未及時采集小姑娘的血清標本，有關這起家庭聚集性病例的來龍去脈，只能成為一樁無頭公案。

在中國內地，最引人關注的疑似有限人傳人案例，莫過于《財經》率先披露的賀茵之死（參見《財經》2005年第22期“賀茵之死”）。

2005年10月17日，湖南省湘潭縣射埠鎮12歲女童賀茵被診斷為死于不明原因的肺炎。當天，九歲的弟弟賀俊堯也住進了醫院，幾經周折之后被診斷為H5N1禽流感病例。但姐姐賀茵的尸體在去世當天即被火化，未采集標本，已經不可能被判定為禽流感病例。

后來，中國疾控中心應急辦主任楊維中及其同事在2006年1月《柳葉刀》雜志發表論文稱，這起家庭聚集性病例中，更大的可能是姐弟倆都被其家養的死禽感染，而不是姐姐傳給了弟弟。不過，這篇論文也并未明確排除賀茵將病毒傳給弟弟的可能性。

此外，北京大學基礎醫學院院長顧江教授的研究團隊，還首次發現禽流感病毒可以從母親傳給胎兒。

2005年11月10日，安徽樅陽縣24歲的周毛婭死于禽流感時，腹中懷有四個多月的胎兒。這個研究團隊的尸檢病理研究表明，胎兒也被感染了H5N1禽流感病毒。顧江教授對《財經》記者表示，目前世界上共有六位孕婦感染禽流感，只有他和同事對感染禽流感的懷孕婦女和腹中胎兒進行了尸體解剖。

這一刊登于2007年9月《柳葉刀》雜志的研究，證明了禽流感病毒具有人傳人的能力。因為胎兒雖然不是通常意義上的人，但其出生后就是一個與母親不同的人，而且四個月的胎兒生下來已經可以存活。

今年1月，世界衛生組織一個專家組在美國《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表的人禽流感最新研究報告也指出，“在一些與重癥患者有過未采取保護措施的密切接觸案例中，可能發生了有限的、非持續性的人際傳播。” 很顯然，有限的人際傳播早已發生，這是各國決策者在應對禽流感時無法回避的一個基本事實。

“警報”是否需要升級？

近年來，世界衛生組織一直擔心禽流感病毒發生變異，獲得人傳人的能力，從而最終釀成全球大流感。

不過，這種人傳人的能力必須可以持續，才有可能從家庭走向社會，由家庭聚集性疫情演變為社區聚集性疫情，從而引發全球大流感。

而中國疾控中心辦公室給《財經》記者提供的材料顯示，從陸家父子呼吸道標本中分離的兩株病毒基，并沒有出現可以導致持續的人間傳播的基因變異，即“尚不具備持續的人傳人的生物學基礎”。因此，兩個病例間可能發生的只是禽流感病毒“有限的人傳人”。

在這一案例中，陸家父子共有91名密切接觸者，其中女友、母親也和陸侃有過長時間的、未采取保護措施的直接接觸。但經過嚴密的醫學觀察和實驗室檢測，均未發現其他感染禽流感的病例。換句話說，即使有密切接觸，禽流感病毒目前也很難造成人際傳播，公眾大可不必為“有限的人傳人”感到恐慌。這一點，也可謂是不幸中的萬幸。

為什么在同樣暴露的情況下，陸侃將病毒傳給了父親，而母親和女友卻安然無恙？對此，中國疾病預防控制中心主任王宇及其同事無法解釋。

值得關注的是，全球出現的聚集性病例中，除了極少數醫護人員被感染的病例，90％以上的感染者都是有血緣關系的家庭成員。有人猜測，或許具有某些血緣或者基因的個體，更容易感染禽流感。不過，北京大學基礎醫學院院長顧江教授對《財經》記者表示，要確定這些關系是否真實存在，還都需要進一步的研究。

目前，全球仍處于世界衛生組織劃分的流感大流行預警期的第三階段，即“發生了人類感染，但未出現人傳人，或僅出現罕見的密切接觸病例”。而中國的大流感流行應急反應分級，則處于黃色預警，即“人類感染新亞型流感病毒并發病，但未發生人傳人”。

鑒于現在已經有多個國家和地區，在不同的時間多次出現有限人傳人的病例，是否需要對流感大流行預案進行升級？

根據世界衛生組織的預案，如果出現有限的人傳人小規模聚集性病例，但傳播范圍高度局限，則意味著該病毒尚未良好地適應在人類中生存，可劃分為預警期的第四個階段。中國衛生部的預案，也將“新亞型流感病毒在人與人之間傳播，但傳播范圍相對局限”定為橙色預警階段。

對于這個問題，香港大學微生物學系教授管軼在接受《財經》記者采訪時強調，劃分流感大流行所處的階段，需要考量科學證據是否充分，是否可能引起社會恐慌，對經濟可能產生多大影響等，是“一個非常棘手的難題”。

世衛組織駐華代表韓卓升博士也對《財經》記者表示，在江蘇出現的可能人際傳播中，由于病毒尚未獲得持續傳播的能力，因此禽流感病毒在中國和世界的流行態勢也沒有發生實質性的變化，不會影響世界衛生組織或中國的流感大流行階段劃分。

“當然，如果出現了病毒的第二代傳播，那位父親又將病毒傳給其他人，則另當別論。”他解釋說。

在越南熱帶病醫院牽頭組織禽流感臨床研究的英國牛津大學法拉(Jeremy Farrar)教授也告訴《財經》記者，雖然已經有證據表明出現了“非常非常有限的人傳人”，但只局限于一些特殊情形。例如，在江蘇這起病例中，父親在醫院照料兒子時有非常密切的接觸。

在他看來，這樣的特殊情形并不意味著大流感即將來臨。因為流感大流行發生的前提是，病毒需要在通常的社會接觸中獲得人傳人的能力，而世界上還沒有哪個地方出現這種情形。

溯源之困

從陸家父子的標本中，研究人員分離出的H5N1病毒株系是“分支2.3.4毒株”。

目前，世界衛生組織將H5N1流行毒株分為多種。例如，分支2.2毒株就與青海湖候鳥的禽流感爆發有關，并造成阿塞拜疆、埃及、巴基斯坦和土耳其等國家的人類感染；分支2.3毒株的遺傳特性則較為多樣，其中的分支2.3.4毒株造成了中國、老撾、緬甸和越南等國家的人類感染。

所謂分支2.3.4毒株，實際上就是2005年3月最早在中國福建分離到的“類福建株”。2006年10月，管軼和著名病毒學家、美國孟菲斯圣猶大兒童醫院的韋伯斯特(Robert Webster)等人在《美國科學院院刊》（PNAS）上發表的論文就指出，這種“類福建株”在中國，尤其是在中國南方，已經取代先前的毒株并逐漸占據優勢。

確定陸侃父子體內的毒株種類，或許并不是一件難事。不過，中國疾控中心主任王宇及其同事在大量調查之后，仍然未能揭示出造成陸侃感染的病毒源頭。迄今為止，能夠了解到的陸侃惟一接觸禽流感病毒的可能，是他在發病前六天去過一個家禽市場。

實際上，在中國國內發生的多起人禽流感病例中，均未尋找到具體的動物傳染源。這種溯源之困，無疑給禽流感防控帶來了巨大挑戰。

韓卓升博士對《財經》記者表示，在中國實行的家禽普遍免疫政策，對于控制家禽中的禽流感爆發非常有效。不過，由于家禽免疫無法做到完全有效，或者說徹底阻斷病毒在家禽中的傳播，人們仍然有可能接觸到病毒。

在這種情況下，這種免疫政策也顯示出其缺陷。因為隨著病死家禽的減少，與死亡家禽有過接觸這個重要的監測指標正在逐漸失效，人禽流感病例的發現也變得更加困難。無疑，這使得溯源之路更加困難。

此外，有研究人員認為，隸屬于農業部的動物防疫系統，與隸屬于衛生部的疾控系統之間缺乏足夠的溝通與合作，可能也是難以找到動物傳染源的原因之一。

世界衛生組織駐華代表韓卓升博士在接受《財經》記者采訪時也強調，禽流感不只是一個動物衛生問題或一個公共衛生問題，而是兼具動物衛生與公共衛生雙重屬性。因此，從中央到地方的各個層面，都需要有更好的合作。

畢竟，禽流感人傳人乃至最終演變為大流感的風險依然存在。正是出于這一擔心，4月2日，中國國家食品藥品監督管理局首次批準中國生產大流行流感疫苗，以供國家作為戰略儲備。

在《柳葉刀》雜志為江蘇人禽流感病例論文配發的評論中，法拉教授及其在越南熱帶病醫院的同事就警告說，無論潛在的人傳人決定因素是什么，如果我們繼續聽任在家禽中出現廣泛分布且無法控制的H5N1爆發，出現在人體內適應良好的病毒株，“可能只是時間問題”。