惡性腫瘤患者與血栓癥

關(guān)鍵詞 腫瘤 血栓癥

血栓形成的病理生理

血液高凝狀態(tài)：腫瘤細胞導(dǎo)致的高凝狀態(tài)是最重要的因素。凝血系統(tǒng)的激活是腫瘤細胞的直接促凝作用和腫瘤反應(yīng)性單核細胞、內(nèi)皮細胞和血小板的促凝作用共同作用的結(jié)果。

腫瘤細胞引發(fā)血小板黏附、聚集、釋放的機制有：①腫瘤細胞產(chǎn)生和釋放ADP、TF，誘導(dǎo)產(chǎn)生凝血酶；②腫瘤細胞膜和從腫瘤細胞膜上自發(fā)脫落的囊泡的促血小板聚集活性；③腫瘤細胞合成表達組織蛋白酶；④腫瘤急性期血清血管性假性血友病因子的明顯升高也引起血小板的高反應(yīng)性。

血管壁損傷：血管壁損傷與以下因素有關(guān)：①腫瘤生長侵及血管壁：腫瘤細胞內(nèi)陷性生長在絨毛膜細胞癌和血管肉瘤中非常多見。②化療藥物對血管壁的損傷。③多數(shù)惡性腫瘤患者者存在的機體缺氧狀態(tài)，亦會損傷血管內(nèi)皮細胞。④腫塊壓迫、手術(shù)和介入治療器械對血管壁的直接損傷。⑤腫瘤細胞還可分泌一種血管通透因子，使微血管通透性增加。

血流改變：正常血流可以預(yù)防血液的淤滯。腫瘤患者長期臥床、活動減少、血管局部受腫塊壓迫會導(dǎo)致血流速度減慢，血液黏滯度增加，易于發(fā)生血栓。

抗凝作用和纖溶活性降低：腫瘤患者的抗凝血酶Ⅲ、蛋白質(zhì)S和蛋白質(zhì)C水平均明顯下降，使機體抗凝作用降低。另外，腫瘤細胞還能夠產(chǎn)生纖溶抑制物，使纖溶活性也降低。在肺癌、膀胱癌、腎癌、和結(jié)腸癌中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在高水平的纖溶抑制物。

血栓形成對腫瘤的影響

腫瘤周圍血凝的激活在腫瘤生物學(xué)上具有重要意義。纖維蛋白沉積在腫瘤細胞的周圍能夠促進血管新生，促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。持續(xù)的纖溶和纖溶酶形成增強了腫瘤細胞的侵襲性。腫瘤細胞上的TF-Ⅶa復(fù)合物能夠?qū)е录毎羌艿闹貥?gòu)。這一過程主要是由胞質(zhì)范圍的組織因子調(diào)控的。這些細胞骨架重構(gòu)引起腫瘤細胞動員和黏附。組織因子增強了一些腫瘤細胞血管內(nèi)皮生長因子的表達，同時減弱了血小板反應(yīng)素的表達，從而增強了腫瘤血管新生。

臨床表現(xiàn)

血栓癥的癥狀隨栓塞的部位不同而不同。在臨床上，患者多同時表現(xiàn)有惡性腫瘤本身的癥狀。

肢體血栓：肢體動脈血栓肢體疼痛有皮膚顏色發(fā)紺或難治性潰瘍，動脈搏動減弱或無搏動，肢端缺血壞死。靜脈性栓塞，為凹陷性不對稱性腫脹。Trousseau's綜合征：即胸壁和上肢的反復(fù)發(fā)作的游走性無菌性血栓性靜脈炎為特征。這一綜合征與胰腺癌和肺癌關(guān)系尤其密切。

內(nèi)臟血栓：①肺栓塞：腫瘤最常見的血栓性發(fā)癥表現(xiàn)為突然出現(xiàn)的胸悶、胸痛、憋氣、呼吸困難、暈厥和粉紅色泡沫痰。②肝、脾、腸系膜靜脈栓塞肝靜脈血栓：以迅速發(fā)展的腹水和肝腫大為特征。常見于骨髓增生性疾病和肝細胞癌的患者。脾栓塞表現(xiàn)為惡心、嘔吐、脾區(qū)疼痛、發(fā)熱，亦可有腹膜炎、胸腔積液和腹水。腸系膜靜脈栓塞多有腹部不適、食欲不振等前驅(qū)癥狀，表現(xiàn)為劇烈腹痛伴消化道出血及全身癥狀，查體腹膜刺激征陽性，輔助檢查有腸梗阻、腸壞死表現(xiàn)。③腦栓塞主要表現(xiàn)為：半側(cè)肢體麻木及活動障礙、言語不清。

實驗室診斷

90%以上的惡性腫瘤患者可出現(xiàn)凝血功能障礙、系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)異常，這一發(fā)生率遠高于臨床癥狀。血漿纖維蛋白原、血漿纖維蛋白原降解產(chǎn)物、凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ的升高是常用的指標(biāo)。而且，在大多數(shù)惡性腫瘤患者血漿纖維蛋白肽A、血漿凝血酶原片斷1+2、凝血酶抗凝血酶復(fù)合物、纖溶酶原抗纖溶酶原復(fù)合物和D-二聚體也是升高的。FPA可敏感地反映凝血活性。晚期腫瘤患者FPA持續(xù)增高，提示腫瘤進展，對治療反應(yīng)差，預(yù)后差。TAT的臨床意義與其相同。纖溶酶原抗纖溶酶原復(fù)合物可作為患腫瘤時纖溶活躍的標(biāo)志，疾病活動時可達正常范圍的50倍以上，治療后即下降，這對估計惡性腫瘤的預(yù)后有幫助。凝血時間、全血黏滯度檢測有一定意義。PT、APTT水平對高凝狀態(tài)的診斷意義不大。

腫瘤患者深部靜脈血栓和肺栓寨的診斷方法與非腫瘤患者沒有顯著不同。雙向掃描、通氣灌注掃描、對比靜脈造影和MR血管造影是常用的輔助診斷方法。但值得注意的是，靜脈B超掃描不能發(fā)現(xiàn)接受化療的惡性腫瘤患者的無癥狀的靜脈血栓。

惡性腫瘤患者血栓癥的預(yù)防

惡性腫瘤患者凝血功能正常時，不必進行預(yù)防性抗血栓治療。當(dāng)凝血功能異常時預(yù)防性治療的必要性尚無定論。抗血栓形成藥物，如低分子肝素LMWH，可用于控制血液的高凝狀態(tài)，降低惡性腫瘤患者血栓癥的發(fā)病率。對接受手術(shù)的惡性腫瘤患者進行預(yù)防性治療，能顯著降低深靜脈血栓發(fā)病率。

惡性腫瘤患者血栓癥的治療

惡性腫瘤患者一旦確診有血栓形成就必須進行抗凝治療。以往的治療是先應(yīng)用普通肝素或低分子肝素治療，然后口服抗凝藥物維持。目前，皮下應(yīng)用低分子肝素成為急性血栓癥的一線起始治療方法。低分子肝素可以縮短住院時間，減少治療費用。抗凝治療中須注意并發(fā)出血和血栓復(fù)發(fā)。有研究顯示，在起始的低分子肝素給藥后，后續(xù)給予長效的低分子肝素治療在減少靜脈血栓復(fù)發(fā)方面優(yōu)于口服抗凝劑，而且不增加出血危險。

低分子肝素和丙酮芐羥香豆素還可以抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，延長腫瘤患者的生存時間。這主要是通過抑制腫瘤血管新生實現(xiàn)的。

抗血栓治療的最佳持續(xù)時間，過去推薦持續(xù)進行3～6個月，目前認為對有腫瘤活動和正在接受抗腫瘤治療的患者是不夠的。第七屆美國胸人科學(xué)會會議推薦，癌癥患者靜脈血栓抗凝治療的持續(xù)時間可以不確定或只要存在腫瘤活動就持續(xù)進行。

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