磷酸奧司他韋（達(dá)菲）的藥理及不良反應(yīng)分析

磷酸奧司他韋具有抗流感病毒的作用，其治療成人和兒童流感的效果在國內(nèi)外均已得到證實^[1，2]，也是目前惟一證實有效的禽流感治療藥物。我國于2004年批準(zhǔn)上市。

磷酸奧司他韋的藥理作用及耐藥

磷酸奧司他韋是一種白色至黃白色粉末，采用膠囊制劑，商品名為達(dá)菲(Tamiflu)。磷酸奧司他韋經(jīng)胃腸道吸收后迅速代謝為奧司他韋羧酸鹽。口服劑量中至少75%的量是以奧司他韋羧酸鹽的形式參與系統(tǒng)循環(huán)的。該藥活性成分是一種強效而又獨特的神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑，作用于流感病毒感染的所有環(huán)節(jié)，阻止所有與臨床相關(guān)的流感病毒A株或B株的復(fù)制。

每日2次，每次75mg，連續(xù)服用5天奧司他韋，可以將癥狀的嚴(yán)重程度減少40%。癥狀首發(fā)24小時內(nèi)口服該藥，可以將病程縮短40%，早期使用奧司他韋會將其藥效發(fā)揮到最大程度。癥狀首發(fā)12小時內(nèi)服用奧司他韋比癥狀首發(fā)48小時才服用本藥，可將病程再縮短3.1天。它可使流感的高熱迅速緩解，療效明顯，藥物依從性好。使用奧司他韋并不抑制機(jī)體對流感病毒感染的免疫反應(yīng)。奧司他韋幾乎不會引起任何有明顯臨床意義的藥物間相互反應(yīng)。

新華網(wǎng)2007年4月8日報道日本一項研究顯示，與對甲型流感的療效相比，“達(dá)菲”對15歲以下患乙型流感兒童的療效較不滿意。另一項試驗用奧司他韋治療148例甲型流感與66例乙型流感的病人，結(jié)果后者比前者體內(nèi)流感病毒存活時間長，IC50值也是后者高于前者，這一點也證明了奧司他韋對甲型流感患者療效要優(yōu)于乙型流感患者。

耐藥：對奧司他韋耐藥的病毒極少，但禽流感病毒目前已在人類感染者體內(nèi)發(fā)生變異，變異后的病毒對“達(dá)菲”產(chǎn)生了明顯的抗藥性，致使該藥物的療效一落千丈。報告稱在治療越南2例感染禽流感病毒患者過程中，有關(guān)專家驚訝地發(fā)現(xiàn)，禽流感病毒在2例患者的體內(nèi)已經(jīng)發(fā)生了變異，對“達(dá)菲”產(chǎn)生了非常明顯的抗藥性，以致不治身亡。有關(guān)專家呼吁各國積極開展新的抗禽流感藥物的研發(fā)。

不良反應(yīng)

胃腸系統(tǒng)：一項口服達(dá)菲75mg，1次/日或2次/日的病人依從性觀察(n=1559)研究顯示，無明顯不良反應(yīng)，僅有輕微胃腸道不適，并且多見于用藥開始階段，常于首次給藥2天后自然消失，而且同時進(jìn)食常可避免。我國對此藥也進(jìn)行了藥物使用安全性的研究，臨床研究證實，在成人流感治療過程中磷酸奧司他韋不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、惡心、嘔吐和上腹部不適，發(fā)生率僅為5.18%。

精神錯亂：自“達(dá)菲”1999年獲準(zhǔn)生產(chǎn)到2005年9月，在全球范圍內(nèi)總共只記錄了126起與精神錯亂等不良反應(yīng)相關(guān)的病例，主要發(fā)生在日本，因為日本是使用“達(dá)菲”最為頻繁的國家。

不良反應(yīng)原因探討：日本荻原琢男教授等分別給不能合成P糖蛋白的實驗鼠和正常實驗鼠投食達(dá)菲。對比結(jié)果顯示，前者腦內(nèi)達(dá)菲的濃度達(dá)到血液中達(dá)菲濃度的65%～85%，而后者僅為14%～17%。P糖蛋白在成年鼠可以限制“達(dá)菲”進(jìn)入血腦屏障(BBB)，但“達(dá)菲”可以通過新生鼠的BBB。東京大學(xué)的科學(xué)家在類似的實驗中也得到了相同的結(jié)果。因此懷疑“達(dá)菲”就有可能侵入大腦從而影響腦神經(jīng)細(xì)胞，這可能是日本報告的未成年人服用“達(dá)菲”后出現(xiàn)異常行為，甚至精神失常而自殺的原因之一。

參考文獻(xiàn)

1 李龍蕓，蔡柏薔，王孟昭，等.磷酸奧司他韋治療流行性感冒的多中心臨床研究.中華內(nèi)科雜志，2001，40：838-842.

2 Whitley RJ，Hayden FG，Reisinger KS，et al.Oral oseltamivir treatment of influenza in children.Pediatr Infect Dis J，2001，20：127-133.