關于抗精神病藥物所致閉經－泌乳綜合征的探討

發生機理

抗精神病藥主要是通過阻斷中腦邊緣系統、中腦皮質的DA通路而發揮抗精神病作用。然而一些抗精神病藥物對DA通路的阻斷作用常常缺乏特異性。由于它們阻斷了漏斗-結節DA通路的D₂受體，對垂體分泌催乳素的抑制作用減輕，導致催乳素的大量分泌。

催乳素有自身的短反饋，當催乳素水平升高時，它能增加正中隆起突觸小體釋放DA的量，從而使進入垂體的DA量增加，這就是自身調節。抗精神病藥阻斷了這一通路的多巴胺受體(D₂R)，使得這個負反饋不能起作用。

臨床表現

催乳素值存在很大的個體差異，正常值一般<30ng/ml(或490mIU/L)。當血中催乳素水平>30ng/L時稱為高催乳素血癥。一般當催乳素水平>30～60ng/L時出現閉經-泌乳綜合征。

溢乳：血催乳素的升高促使乳腺細胞分泌亢進，從而出現溢乳。抗精神病藥物引起的溢乳癥在臨床上頗為多見，不少學者曾作過報道，發生率5%～56%，這并不能代表實際的發生率，因為女性病人很少會主動告訴醫生溢乳的癥狀。女性患者乳房增大，有觸痛和泌乳，泌乳量多少不等，少者擠壓乳房可見白色乳汁，多者自覺內衣有乳滯，甚至可達200ml。分泌的乳汁性狀與正常乳汁相似，可以似清水狀、初乳樣微黃或乳白色液體。男性可呈現乳房女性化，可有多少不等的泌乳。溢乳的發生與高催乳素血癥的嚴重程度沒有直接關系。

月經紊亂甚至閉經：女性血中催乳素水平60～100ng/L時可出現閉經。對于一個生育年齡的非妊娠期婦女，當催乳素過度分泌時，抑制了GnRH的正常的脈沖式分泌，使LH和FSH的分泌也減少。輕時月經周期延長，月經不規則，經量減少，痛經，重時大多因催乳素水平升高，下丘腦的周期性中樞功能障礙，使黃體生成素沖動性分泌功能減退而停止排卵，閉經。催乳素尚有抑制卵巢和垂體促性腺激素的作用，致使促性腺激素濃度下降而引起卵巢功能低下，所以可引起閉經。

生殖道癥狀：由于性激素水平降低，患者可出現子宮等生殖器官痿縮，有人對閉經6～10個月病人進行B 超檢查，有10%子宮小于正常，子宮內膜發育不良。陰道涂片呈雌激素低落表現。陰道萎縮、干燥，可引起性交困難。對于男性，與女性相同，GnRH由下丘腦脈沖式的分泌，刺激垂體前葉FSH和LH的分泌，這些激素以協同的方式刺激睪酮分泌和精子生成。當催乳素過度分泌時，會降低睪酮的水平，精子生成減少，出現性欲減退和陽瘺。在男性由于催乳素不完全地阻斷促性腺激素對性腺的興奮作用，引起性功能減退，血中睪丸酮濃度降低，致陽痿與性欲下降；催乳素水平越高，陽痿越明顯，射精量減少或精子數減少，性欲喪失。

軀體不適：催乳素升高導致雌激素水平下降。潮熱出汗是雌激素缺乏所特有癥狀，表現為突然在面-頸與胸部有熱感，隨之擴散至大面積或局部的皮膚。熱感從上身開始，向上下擴散至全身。也常伴有心跳與突發身體不適感，持續約3分鐘。出現熱感時血管擴張，癥狀消失后持續約5分鐘。有的病人還表現下腹墜脹、肢體沉重等。

相關影響因素

藥物種類：傳統抗精神病藥物由于多巴胺受體作用的選擇性差，很多藥物都能引起血催乳素濃度升高。例如氯丙嗪、三氟拉嗪、奮乃靜、氟哌啶醇、太樂登、舒必利、泰必利、利血平、氯丙咪嗪、甲疏達嗪等。其中以甲硫達嗪和舒必利最受關注。在一項研究中，接受甲硫達嗪治療的婦女中50%出現了閉經，在減藥或停藥后，閉經大多得到了恢復。而苯甲酰胺類藥物舒必利，有研究證實了較其他藥物更易引起催乳素升高，對女性患者內分泌影響明顯。催乳素水平升高程度與經典抗精神病藥的效價強度呈正相關。

而現在大多數非典型抗精神病藥物(如氯氮平、奧氮平、奎硫平)，都不引起明顯的催乳素升高，可能的解釋是它們更加特異性的阻斷中腦-邊緣系統和中腦-皮質通路，對漏斗-結節通路幾乎不阻斷。即使有催乳素增高，也常是一過性的。很多研究結果都提示氯氮平、奧氮平、奎硫平升高催乳素水平明顯低于傳統抗精神病藥物。

利培酮作為一種非典型抗精神病藥物卻引起明顯的催乳素升高，發生率甚至超過典型抗精神病藥物。有人認為這還是因為利培酮對D₂受體的作用與其他非典型藥物不同，特別是存在受體部位選擇性的不同。還有研究表明利培酮引起催乳素的升高，并不是完全受DA的影響，可能還有某些因素直接作用于垂體的泌乳細胞。

藥物劑量：一般認為抗精神病藥所致閉經-泌乳綜合征在減藥或停藥后會減輕或消失。多數病人停藥、減藥至維持量3～6個月后可逐漸恢復，但從服治療量至減量到月經恢復，病人閉經可長達4～10個月，會給病人造成心理壓力。所以有一定的劑量相關性。

治療方法

激素補充療法：安宮黃體酮是人工合成孕激素。孕激素與催乳素間有相互抑制作用，從而達到停止溢乳與恢復月經。用法：4mg 每日3次，連服5日；或20mg肌注，每日1次，用5天。注射和口服效果相同。

中醫治療：祖國醫學認為抗精神病藥所致的閉經-泌乳綜合征并非血海空虛，無血可下，致月經停閉，而是久服抗精神病藥物，導致脾失運化，痰濕內生，阻滯沖任；或濕從熱化，侵擾肝經，疏泄失常，影響腎之藏瀉；或肝失條達，氣滯血瘀，影響沖任之暢行。沖任不調，經血不能下趨而上溢為乳。痰濕內盛，肝氣郁滯，痰氣阻絡，故乳房腫脹，遂生本病。治法重在通達。氣滯、血瘀、痰濁、濕熱雖壅于局部，但治療時要著眼于整體，治病本，尤其必須抓住化瘀通經這一環節。故在處方中常用逐瘀通絡之品。采用的方劑有通達湯、龍膽瀉肝湯、導痰湯、逍遙散、生化湯、血府逐瘀湯、膈下逐瘀湯等，多根據病人的情況辨證加減，或方劑間合并治療，一般有效率85%～94%，而成方或丸藥有效率40%左右，其療效遠不及辨證治療之中藥組。