文拉法辛與其它藥物的相互作用

（內蒙古醫學院，內蒙古呼和浩特010059）

摘要：目的：總結新型抗抑郁藥文拉法辛與其它藥物合用時可能發生的不良藥物相互作用，旨在提醒臨床注意避免或謹慎合用。方法：通過檢索Medline、中國期刊全文數據庫（CNKI）等檢索源，總結和分析藥物之間的相互作用情況。結果：文拉法辛（venlafaxine，VF）是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑，主要是由具有高度多態性的細胞色素P450酶CYP2D6代謝，還有一小部分是由CYP3A4代謝，可同時阻滯5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，對合用的部分藥物可能產生有臨床意義的不良相互作用。結論：臨床應該謹慎或避免這些藥物合用，并且在更換治療藥物時要充分考慮藥物的清洗期長短，做到安全、有效、合理用藥。

關鍵詞：文拉法辛；藥物相互作用；p450酶；TCAs；SRRI

中圖分類號：R969文獻標識碼：A文章編號：1673-2197（2008）10-0040-03

文拉法辛（venlafaxine，VF）是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑，用于抑郁癥的一線治療。它主要是由具有高度多態性的細胞色素P450酶CYP2D6代謝，產生有藥理學活性的代謝物O-去甲基文拉法辛（ODV）。還有一小部分是由CYP3A4代謝，生成N-去甲基文拉法辛（NDV）^［1］。

以文拉法辛為代表的一類新型抗抑郁藥可同時阻滯5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，其對5-羥色胺重攝取的抑制作用弱于SSRI，對去甲腎上腺素重攝取的抑制作用弱于TCA，對單胺氧化酶無抑制作用，對M膽堿受體、苯二氮受體、多巴胺受體、腎上腺素α1、α2及β受體幾乎沒有親和力，因而沒有與這些受體相關的不良反應。與其他抗抑郁藥相比，此類藥物具有以下特點：①起效快（用藥1周左右見效）；②安全性高、耐受性好；③抗抑郁譜廣，對焦慮伴抑郁癥有效；④與其他藥相互作用少；⑤可使注意力集中、增強記憶力、加快反應速度和改善智力等。本篇就文拉法辛與其他藥物的相互作用做一介紹以供參考。

1影響藥物相互作用的因素

藥物相互作用經常被分為藥動學相互作用和藥效學相互作用。絕大多數與抗抑郁藥物的藥動學相互作用發生在代謝這一環節，并且通常與肝臟細胞色素氧化酶（cytochromeP450，CYP酶）有關。主要與藥物代謝有關的CYP酶包括CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。如果合并使用CYP酶抑制劑或誘導劑導致抗抑郁藥物血漿濃度達到了中毒濃度或低于治療濃度水平，那么這些相互作用將會有臨床意義。當停用CYP抑制劑或誘導劑后則會發生相反的作用，臨床表現可能會相當復雜^［2］。當然，不是所有的理論上可能的藥物相互作用都有臨床意義，正如Sproule^［3］等指出，當評估一種潛在的相互作用的臨床意義時需要考慮下列一些因素：①每一種藥物在酶位點作用活動的特性（底物，抑制劑或誘導劑）；②作為抑制劑/誘導劑的強度；③在酶位點抑制劑/誘導劑的濃度；④酶的飽和度；⑤酶對相應底物的代謝程度；⑥活性代謝產物的出現；⑦底物的治療窗；⑧個體酶的活性及表現型/基因型信息；⑨個體發生不良反應的危險程度（如老年人）；⑩同時應用的可能性。抗抑郁藥引起的藥效學相互作用是各不相同的，主要取決于各自的代謝活動和受體特點。與年輕人相比，老年患者藥物相互作用的發生率高并且后果更為嚴重，所以應引起特別的關注。老年抑郁患者往往同時服用許多藥物，這會導致一些潛在的危險，加大發生不良反應的可能性^［4，5］。

2文拉法辛與藥物的相互作用

2.1TCAs抗抑郁藥

TCAs抗抑郁藥（如阿米替林、阿莫沙平、氯氮、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、去甲替林）對多種受體及鈉通道都有作用，所以易發生抗膽堿能、鎮靜和心血管異常等不良反應，與其它藥物合用時產生相互作用的可能性非常高，現被用作二線藥物。TCAs主要經肝臟CYP2D6酶代謝，文拉法辛是該酶的弱抑制藥，同時它本身也通過該酶代謝，因此兩者合用會競爭性抑制TCAs的代謝，使TCAs的血漿濃度升高，可能會導致嚴重的不良反應如抗膽堿能作用、心率失常、抽搐、意識錯亂和譫妄等。

2.2MAOI

用于治療抑郁癥的MAOIs包括老的、非選擇性藥物，如苯乙肼、苯環丙胺和異卡波肼以及新型選擇性藥物，如嗎氯貝胺和托洛沙酮。非選擇性MAOIs能夠對MAO-A和MAO-B產生持續性和非特異性的抑制作用，所以它們可能與MAO代謝有關的藥物發生相互作用，或者通過其他途徑使中樞神經系統的胺類增加。

文拉法辛與MAOI有明顯的不良藥物相互作用，能誘發5-羥色胺綜合征。該綜合征可能的病理生理學機制為5-HT1A受體的激活和整個5-羥色胺能傳遞的增強，導致中樞和外周5-羥色胺能作用的加強。其主要癥狀為肌陣攣、腹瀉、意識模糊、輕癥躁狂、激越、反射亢進、顫抖、共濟失調、發熱和出汗。單用或聯合應用5-羥色胺能藥物如SSRIs、MAOIs，TCAs和色氨酸時都可能會發生5-羥色胺綜合征^［6］。SSRIs與鋰鹽合用時也會發生5-羥色胺綜合征。曾報道的大多數5-羥色胺綜合征致死病例都是一種SSRI與一種非選擇性的MAOI聯合應用。停用MAOIs后的14d內，不應使用文拉法辛。同樣在停用文拉法辛后的7d內不應使用MAOIs，據報道，有人同時服用本藥75mg和異卡波肼（isocarboxazid）30mg，引起焦慮不安、輕度躁狂、出汗、震顫、瞳孔放大，減量后仍有焦慮、幻視等^［7］。

2.3SSRISSRIs

這是一類新型抗抑郁藥物，包括氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林和西酞普蘭，它們的療效和耐受性相當，但藥動學和藥物氧化代謝不同。這些藥物在CYP同酶作用下進行氧化代謝。氟西汀和帕羅西汀主要由CYP2D6代謝，氟伏沙明的代謝與CYP1A2和CYP2D6有關。CYP2D6和CYP2C19對西酞普蘭的代謝起作用，舍曲林主要由CYP3A4催化。抑制SSRIs代謝的藥會導致血漿濃度增高以及不良反應增加的危險性；相反，誘導SSRIs代謝會導致血漿濃度下降，可能會失去臨床療效。由于這些藥治療指數比較寬，因此大多數情況下抑制和誘導不是主要問題，但氟西汀是例外，因為其半衰期長，血漿濃度維持時間較長。SSRIs會引起與臨床相關的CYP酶抑制，當在多種藥物治療情況下加用SSRIs時需要進行監測。5種已經上市的SSRIs對CYP酶的抑制是不同的（表1）。氟西汀及其主要代謝物去甲氟西汀顯著抑制CYP2D6，中度抑制CYP2C9，輕、中度抑制CYP2C19和CYP3A4。帕羅西汀對CYP2D6強抑制，但只是輕度抑制其他同工酶。氟伏沙明主要抑制CYP1A2和CYP2C19，中度抑制CYP3A4和CYP2C9，舍曲林和西酞普蘭對這些CYP同工酶抑制很弱。對這些酶的抑制依賴于藥物濃度。潛在的藥物相互作用在老年人中是很強的，特別是一些半衰期受年齡影響的藥物，如西酞普蘭和帕羅西汀，和那些表現為非線性動力學的藥物，如氟西汀和帕羅西汀。

由于此類藥物對p450酶的作用，臨床也不推薦文拉法辛與SSRI合用，如果要更換治療藥物，需根據半衰期的長短，經7~14d的清洗期方能換用其他類型的抗抑郁藥^［8］。

表1SSRIs對CYP450同工酶的抑制程度^［9］

0：極輕或無抑制；+：輕度抑制；++：中度抑制；+++：強抑制

2.45-羥色胺激動劑

5-羥色胺激動劑（如右旋苯丙胺、芬氟拉明）與文拉法辛合用，也可導致中樞神經毒性或5-羥色胺綜合征。

2.5文拉法辛對美沙酮鎮痛作用的影響

實驗表明，低劑量的文拉法辛對美沙酮的鎮痛作用影響不明顯，中劑量或高劑量的文拉法辛可明顯增強美沙酮對小鼠化學刺激法和熱板法致痛的鎮痛作用，有劑量依賴性。分析其機理，文拉法辛抗痛機制可能與下列因素有關：①阻斷感覺神經元上鈣通道；②可能與鉀通道的激活有關；③與內源性阿片肽受體激活有關；④與激動突觸前膜α2受體有關^［10］。美沙酮是阿片受體激動藥，有中樞性鎮痛作用，而文拉法辛在中樞和外周均有鎮痛作用，但二者協同的詳細機制尚有待進一步研究。故理論上二者可合用于臨床復合麻醉和癌痛的鎮痛治療，并可減少成癮性鎮痛藥的用量，消除患者緊張焦慮情緒，減少不良反應的發生，但其實際的臨床療效還有待進一步觀察和驗證^［11］。

2.6其它藥物

西咪替丁、茚地那韋、利托那韋能減少文拉法辛的清除，增加其毒性（引起惡心、嗜睡、頭暈、射精障礙等），HIV感染患者通常伴發抑郁癥狀，同時服用文拉法辛和茚地那韋時可以出現明顯的不良藥物相互作用。9名健康志愿者的自身對照實驗^［12］顯示，文拉法辛可以降低茚地那韋的AUC（28%）和ρmax（36%），從而影響了茚地那韋的抗病毒療效。但是具體的機制不清楚。另英國藥物安全委員會曾報道6例因用本品而致血小板減少的病例。Benazzi報道文拉法辛在與西酞普蘭和或米氮平聯合使用時要特別注意其引起的出血^［13］。Gareri等報道一例文拉法辛在與普羅帕酮合用時產生幻覺及精神活動興奮的病例^［14］。

3結語

文拉法辛（venlafaxine，VF）可抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的突觸前重攝取，而對多巴胺重攝取的抑制作用非常弱。和三環抗抑郁藥不同的是，其對腎上腺素能、膽堿能和組胺受體僅有極輕微、甚至根本不存在親和力。VF至少和氯米帕明一樣易于耐受。約有1/3的用藥者會發生惡心，特別在開始用藥的幾周中較為明顯。文獻指出合并西沙必利可減輕惡心反應^［15］。但也有認為西沙必利與其它藥物的不良相互作用譜正在擴大，為安全計，似應以多潘立酮替代為佳。據一數據庫對收集的3000病例所作的分析，表明VF所致頭暈、頭痛、睡眠障礙、口干和神經過敏也較常見，其發生率分別為：惡心31%，頭暈17%，嗜睡15%，失眠10%，口干12%。超量使用可致心血管毒性，中樞抑制和癲癇發作，如再并用乙醇或影響中樞的其它藥物，可能導致死亡。有些患者使用VF會使血壓升高，最常見于日劑量大于200mg的患者，舒張壓可高于105mmHg，日劑量大于300mg時，血壓上升者占13%，因此VF禁用于高血壓患者；日劑量大于200mg時，應常監測血壓。西咪替丁可抑制本品的首過代謝。傳統的MAOIs不可與VF合用，因可導致5-羥色胺綜合征。必須先后使用時，應在停用任一MAOI兩周后始可使用本品。突然停用VF可能發生撤藥反應，特別在劑量≥150mg/d時更易發生。一般在撤藥后2天內癥狀加重，停藥一周后可見癥狀消失，有些患者的反應可能持續4周甚至更久。綜上所述，臨床應用VF應多加注意藥物間的相互作用，避免藥物不良反應的發生。

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（責任編輯：陳涌濤）

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