右旋糖酐40氯化鈉注射液沉淀物形成的影響因素及控制措施

·工業藥學·

右旋糖酐40氯化鈉注射液沉淀物形成的影響因素及控制措施

許文東1,2，張雪梅2，秦文明2

(1.山東大學，山東 濟南 250014;2.山東齊都藥業有限公司，山東 淄博 255400)

摘要：目的分析右旋糖酐40氯化鈉注射液沉淀物的來源，查找影響因素，并提出控制措施。方法通過分析產品中沉淀物的性質及其產生的因素，并結合試驗及生產經驗，確定控制措施。結果右旋糖酐40氯化鈉注射液沉淀物為右旋糖酐40結晶析出；產品的原料藥質量、運輸和儲存條件對右旋糖酐40氯化鈉注射液沉淀物產生有直接的關系。結論通過提高原料質量及保證運輸和儲存條件等可減少析出結晶，并修訂藥品說明書明確結晶的處理方式。

關鍵詞：右旋糖酐40氯化鈉注射液；析出；結晶；因素；控制措施

作者簡介：許文東，男，工程師，研究方向：制藥工程，E-mail:853120365@qq.com

中圖分類號：R927.11文獻標識碼：A

The factors affecting and control measures of Dextran 40 Sodium Chloride Injection precipitate

XUWen-dong1,2,ZHANGXue-mei2,QINWen-ming2

(1.ShandongUniversity,Jinan250014,China;2.ShandongQiduPharmaceutical

Co.,Ltd.,Zibo255400,China)

Abstract：ObjectiveTo analyze the precipitate source of Dextran 40 Sodium Chloride Injection and find the factors affecting，propose control measures.MethodsBy analyzing the factors in the nature of the product precipitate，and combined test,production experience,to determine the control measures.ResultsDextran 40 Sodium Chloride Injection precipitate was crystallized dextran 40;API product quality，transport and storage conditions on the Dextran 40 Sodium Chloride Injection precipitate had a direct relationship.ConclusionBy improving the quality of API and to ensure that transport and storage conditions can reduce precipitation crystallization，and revise the package insert to identify the approach of crystal clear.

Key words:Dextran 40 Sodium Chloride Injection;Precipitation;Crystallization;Factors;Control measures

右旋糖酐40氯化鈉注射液在臨床上使用廣泛，適應于各種原因引起的休克、血栓性疾病、肢體再生和血管外科手術等[1]。該產品主要原料右旋糖酐40是蔗糖經腸膜狀明串珠菌LM-1226發酵后生成的高分子葡萄糖聚合物，平均相對分子質量為4 000[2]。右旋糖酐40氯化鈉注射液在生產和貯存過程中個別產品會出現乳白色片狀沉淀物，造成產品可見異物檢查不合格，影響臨床使用，同時會使醫務人員和患者對藥品質量產生疑惑。因此，研究分析右旋糖酐40氯化鈉注射液中沉淀物的來源及影響因素，并提出控制措施是十分有必要的。我們通過對沉淀物進行分析確定了沉淀物就是右旋糖酐40結晶析出，提高原料藥的質量及確保運輸和儲存條件等可減少析出結晶，提高產品質量。

1儀器與試藥

SPD-20A型高效液相色譜儀(日本島津公司)；IRPrestige-21紅外分光光度計(日本島津公司)；右旋糖酐40(山東金洋藥業有限公司，批號：140640)；氯化鈉(中鹽宏博集團云夢云虹制藥有限公司，批號：20140429)。

2方法與結果

2.1右旋糖酐40氯化鈉注射液中沉淀物鑒別實驗取數瓶存在沉淀物的右旋糖酐40氯化鈉注射液，使用微孔濾膜進行過濾，將過濾后的沉淀物物使用注射用水沖洗3遍，然后烘干，對烘干樣品進行紅外鑒別，同時取右旋糖酐40原料進行對比試驗，紅外光譜見圖1和圖2。

圖1　右旋糖酐40氯化鈉注射液中沉淀物的紅外色譜圖

圖2　右旋糖酐40原料藥的紅外色譜圖

結果分析：右旋糖酐40氯化鈉注射液中沉淀物與右旋糖酐40原料藥紅外色譜特征峰基本一致，試驗證明沉淀物即為右旋糖酐40，與國內、國外相關研究結論一致。結晶析出產生的主要原因是分子間氫鍵的作用。右旋糖酐40分子中含有較多的羥基，右旋糖酐40分子之間、右旋糖酐40分子與水分子之間，都有強烈的親和力，如果右旋糖酐分子之間的親和力大于右旋糖酐40分子與水分子之間的親和力，右旋糖酐40就以氫鍵的方式結合，形成沉淀物[3]。

2.2影響右旋糖酐40氯化鈉注射液沉淀物產生的試驗有關文獻報道[4]，右旋糖酐40氯化鈉注射液的儲存溫度對結晶析出有影響。《中國藥典》2010年版儲存條件規定：儲存條件應為25 ℃以下[5]。我們各取20瓶產品選擇4種條件進行試驗。條件一：夏季將樣品放置在室外，經晝夜溫度變化(最高39 ℃，最低17 ℃)60 d；條件二：將樣品放置在陰涼庫內(溫度低于20 ℃)；條件三：將樣品放置在烘箱中40 ℃ 60 d；條件四：進行凍融試驗(-10 ℃冷凍12 h，45 ℃放置12 h)。對以上個條件進行觀察，具體結果見表1。

表1　右旋糖酐40氯化鈉注射液儲存實驗結果

從以上試驗結果可以看出：試驗條件一產品中有結晶析出，試驗條件四產品中有絮狀物產生，以上兩個條件均是溫度變化較大的條件。右旋糖酐40氯化鈉注射液在溫度變化較大的環境中不穩定，產品在夏季晝夜溫差大時易結晶析出，同時通過凍融試驗發現該產品凍融后可見異物不合格。該產品的儲存條件應為25 ℃以下且溫差不得波動過大。儲存條件是影響右旋糖酐40氯化鈉注射液結晶析出的一個因素。

2.3右旋糖酐40原料對結晶的影響乙醇沉淀法是工業上對右旋糖酐進行分級精制的傳統方法，但所得產品分子量分布很寬[6]，通過與原料供應商溝通，他們采用同樣的精制方法。為確定原料分子量分布對沉淀物的影響選擇使用3批分子量分布不同的原料生產產品進行對比試驗，夏季分別將右旋糖酐40樣品放置在室外，經晝夜溫度變化60 d，試驗結果見表2。

表2　右旋糖酐40氯化鈉注射液分子量分布試驗實驗結果

結果分析，右旋糖酐40分子量的分布對結晶析出有一定影響，10%小分子部分重均分子量高的結晶析出小。右旋糖酐40分子量的分布范圍應嚴格控制[7]，分子量的分布是影響右旋糖酐40氯化鈉注射液結晶析出的一個因素。

2.4右旋糖酐40氯化鈉注射液結晶溶解試驗通過試驗發現產品析出的結晶再次溶解困難，需水浴煮沸30 min方可溶解，或在121 ℃ 8 min滅菌的條件下也可溶解，溶解后藥液回復澄清。取溶解后藥液進行檢測，發現結晶復溶后的注射液所有指標均與結晶前一致。

3討論

3.1右旋糖酐40氯化鈉注射液中沉淀物為結晶析出，為了方便臨床的使用，建議將該產品的結晶析出現象在藥品說明書中加以標注，并對復溶的方法條件加以說明。

3.2右旋糖酐40氯化鈉注射液結晶析出受溫度波動影響大，建議產品在運輸及儲存過程中嚴格控制溫度，減少波動，同時防止產品結凍。

3.3右旋糖酐40是經發酵后生成的高分子葡萄糖聚合物[8]，發酵的溫度及精制處理所得分子量分布的情況均影響產品的質量。故實際生產過程中一定要關注原料藥的質量。

參考文獻：

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[2]楊賢,葛衛紅.右旋糖酐40氯化鈉注射液致過敏性休克1例[J].臨床薈萃,2013,28(12):1404.

[3]薛忠良.右旋糖酐注射液的結晶沉淀物問題探討[J].中國藥業,2000,9(9):37.

[4]雷琨.右旋糖酐40注射液質量與安全相關性的研究[D].西安：陜西中醫學院,2013.

[5]國家藥典委員會.中國人民共和國藥典2010年版(二部)[S].北京:中國醫藥科技出版社，2010:921.

[6]陳山,郭祀遠,楊曉泉.采用分級超濾法精制右旋糖酐[J].食品與發酵工業,2004,30(6):42-45.

[7]馮燕,李潔.影響右旋糖酐40氯化鈉注射液質量的主要因素及改進措施[J].齊魯藥事,2011,30(7):422-423.

[8]支興蕾，李存玉，李紅陽，等.右旋糖酐40中細菌內毒素超濾去除工藝[J].醫藥導報,2014,33(7):922-925.