吡格列酮/二甲雙胍緩釋片的處方篩選及工藝研究

·制劑研究·

吡格列酮/二甲雙胍緩釋片的處方篩選及工藝研究

張春紅1，劉東2,3，龍朦朦2，韓邦興2,3，陳乃富2

(1.江蘇豪森藥業股份有限公司,江蘇 連云港 222069；2.皖西學院生物與制藥工程學院,安徽 六安 237012；

3.皖西學院中藥研究與開發工程技術研究中心，安徽 六安 237012)

摘要：目的確定吡格列酮/二甲雙胍緩釋片處方及制備工藝。方法分別以釋放度及溶出度為指標對二甲雙胍緩釋骨架層及吡格列酮速釋層進行處方和工藝研究，并對吡格列酮/二甲雙胍緩釋片的釋放度進行考察。結果吡格列酮/二甲雙胍緩釋片緩釋層體外釋放行為與模型藥物Glucophage XR(格華止)相似，速釋層吡格列酮與模型藥物Actos(艾可拓)體外溶出行為不相似，但30 min累計溶出藥物總量相似。結論所制備的吡格列酮/二甲雙胍緩釋片處方組成合理，工藝可行。

關鍵詞：吡格列酮；二甲雙胍；緩釋片；釋放度

基金項目：國家級大學生創新創業訓練計劃項目(No.20141037609)

作者簡介：張春紅，女，研究方向：藥物制劑開發，E-mail:zch76@163.com

通訊作者：劉東，男，研究方向：藥物新劑型，Tel：0564-3305073，E-mail:liudong3000@126.com

中圖分類號：R944.9文獻標識碼：A

Study on the formulation and preparation of Pioglitazone/Metformin Sustained-release Tablets

ZHANGChun-hong1，LIUDong2,3，LONGMeng-meng2，HANBang-xing2,3，CHENGNai-fu2

(1.JiangsuHansohPharmaceuticalCo.，Ltd.，Lianyungang222069，China;2.SchoolofBiologyand

PharmaceuticalEngineering，WestAnhuiUniversity，Liuan237012，China;3.CenterofTraditional

ChinesemedicineR&D，WestAnhuiUniversity，Liuan237012，China)

Abstract：ObjectiveTo ascertain the formulation and preparation of Pioglitazone/Metformin Sustained-release Tablets.MethodsThe releasing rate and dissolution rate were used as indicators to investigate the formulation and preparation of metformin layer as well as pioglitazone layer，and to investigate the releasing rate of Pioglitazone/Metformin Sustained-release Tablets.ResultsThe release behavior in vitro of sustained release layer was resemble to Glucophage XR.Though the behavior of quick release layer wasn′t resemble to the model drug，the cumulative amount of dissolution of 30 min was similar.ConclusionThe formulation of Pioglitazone/Metformin Sustained-release Tablets were feasible，and the process was reasonable.

Key words:Pioglitazone;Metformin;Sustained-release tablets;Releasing rate

吡格列酮/二甲雙胍緩釋片(商品名Actoplus Met XR)是一種新型的用于2型糖尿病治療用藥物[1]。本品是首個和唯一的含有緩釋二甲雙胍的固定劑量口服糖尿病治療藥物[2]，一方面可以達到每天1次的緩釋給藥，另一方面可以有效改善單獨使用鹽酸二甲雙胍治療效果不佳病人的血糖水平。本文對吡格列酮/二甲雙胍緩釋片進行了處方篩選及制備工藝研究，分別對二甲雙胍層及吡格列酮層的釋放度和溶出度進行了考察。

1儀器與試藥

1.1儀器TDP-單沖壓片機(山東青州精誠機械公司)；RC-8D溶出度測試儀(天津市國銘醫藥設備公司)；Alqha-1500p紫外可見分光光度計(上海譜元儀器公司)；78x-2片劑四用測定儀(上海黃浦藥檢儀器公司)；JA2003B電子分析天平(上海越平科學儀器公司)。

1.2試藥鹽酸二甲雙胍(廣西宇泰醫藥科技有限公司，批號：110823，純度：>99%)；鹽酸吡格列酮(西安瑞銀生物科技有限公司，批號：120917，純度：>99%)；二甲雙胍緩釋片(Glucophage XR，美國百時美施貴寶制藥公司，規格：1 000 mg，批號：MKC 90)；鹽酸吡格列酮片(艾可拓，日本武田制藥公司，規格：15 mg，批號：0B025)；歐巴代(美國卡樂康公司)；乳糖(上海運宏化工有限公司，批號：K121001)；微晶纖維素(MCC)(德國JRS公司，批號：120501)；聚維酮(PVP-K30)、羥丙甲纖維素(HPMC-K100M，HPMC-E5)、硬脂酸鎂(MS)均為安徽山河藥用輔料有限公司生產；其余輔料均為藥用規格，試劑均為分析純。

2方法與結果

2.1緩釋層處方篩選根據二甲雙胍緩釋片配方，以HPMC-K100M為緩釋材料，制備規格為1 000 mg的緩釋片，考察緩釋效果。釋放度限度以卡樂康公司初始配方庫中格華止體外釋放數據為依據，初步定為2 h:30%～40%，4 h:55%～65%，8 h:75%～85%。鹽酸二甲雙胍釋放度檢測方法參考《中國藥典》2010年版鹽酸二甲雙胍片的溶出度檢測方法[3]，槳法，轉速為50 rpm，介質為水，介質體積1 000 mL，取樣時間點為2、4、8 h。由于緩釋層二甲雙胍層片重過大(2.0 g)不利于速釋層制備，并且前期考察結果顯示僅依靠HPMC作為緩釋骨架在滿足釋放度要求的前提下，片重達到2.0 g并且無法進一步減少片重，因此選擇對緩釋材料硬脂酸、山崳酸甘油酯進行考察[4,5]。

處方及試驗結果如表1所示，處方2、4未能達到預定的緩釋效果，處方1、3在限定片重(1.5 g)下釋放度符合預定要求。結果表明，HPMC-K100M 與山崳酸甘油酯或硬脂酸在一定比例混合使用緩釋效果較好。但硬脂酸熔點較低，容易在高速壓片過程中產生黏沖現象。最終篩選山崳酸甘油酯作為混合骨架材料。 由于顆粒的堆密度較低，不利于高速壓片，且會造成最終片劑的體積偏大，不利于順應性的提高。在處方基本確定的情況下，擬通過制備工藝改進對顆粒的堆密度進行改善。

表1　鹽酸二甲雙胍緩釋片處方及評價(批量：20片)

續表1：

處方123480%乙醇(w/w)適量適量適量適量硬脂酸鎂0.3g0.3g0.3g0.3g休止角(°)36373634堆密度(g·mL-1)0.350.380.370.40顆粒水分(%)2.612.162.332.47釋放度(%)2h36.541.436.840.34h59.664.164.359.88h87.584.885.382.5

2.2緩釋層工藝篩選考慮通過黏合劑增加物料間結合力從而改善顆粒堆密度，將鹽酸二甲雙胍粉碎后，采用40% 的PVP-K30水溶液作為黏合劑，濕法工藝制備樣品，結果如表2所示。加入PVP-K30水溶液可以增加顆粒堆密度，但所加入PVP-K30比例過高，并且PVP-K30對緩釋片整體的釋放作用無改善作用，增加其用量反而使得片重增加，降低患者使用的依從性。處方6通過考慮引入干法制粒工藝增加物料間結合緊密度，增加堆密度。結果分析：引入干法制粒后，顆粒堆密度增加，但干法制粒過程中得粒率偏低，生產效率低下。處方7中鹽酸二甲雙胍占總重的60%，參考Glucophage XR的處方工藝，采用40% PVP-K30水溶液對鹽酸二甲雙胍進行濕法制粒來改善其表面性質，增加可壓性。因此將鹽酸二甲雙胍粉碎過200目篩后，以高濃度PVP-K30溶液先行制粒再混合其他成分進行干法制粒。結果顯示該工藝在保證釋放度的同時增加了干法制粒過程中的得粒率，提高了生產效率，故最終的制備工藝定為先對鹽酸二甲雙胍濕法制粒再混合其他成分進行干法制粒[6,7]。

2.3速釋層處方及工藝研究速釋層制備工藝為將處方量的氯化鈉溶于20%的純化水中，再加入80%的乙醇(w/w)，邊攪拌邊緩緩加入處方中其他成分，持續攪拌約1 h后，過100目篩，備用。取已包隔離層的緩釋片芯置包衣鍋中，開啟熱風，片芯預熱至35 ℃左右，開始包衣。包衣過程中，含藥包衣液要持續進行攪拌。進風溫度控制到60～80 ℃，片床控制在30～40 ℃左右，霧化壓力為0.2～0.3 MPa，流量5～10 mL·min-1，中控含量，直至含量到達95%～105%范圍內。以歐巴代為包衣材料，以溶出度為考察指標，處方篩選中分別考察了致孔劑的種類及比例，結果見表3。試驗結果顯示不同種類致孔劑對溶出度有明顯的影響，氯化鈉作為致孔劑效果要優于乳糖， 同時氯化鈉用量增加可以提高速釋層溶出度。

表3　鹽酸吡格列酮速釋層處方篩選(批量：150片)

2.4體外釋放試驗

2.4.1鹽酸二甲雙胍層體外釋放試驗選擇純化水為釋放介質，介質體積為1 000 mL，采用槳板法，轉速為50 rpm，對自制制劑及Glucophage XR進行釋放度曲線的測定。取樣時間點分別為1、2、4、6、8、12 h，取樣時間點時分別取溶液10 mL濾過，精密量取續濾液適量，加入釋放介質定量稀釋為每1 mL含5 μg鹽酸二甲雙胍的溶液。按照釋放度測定項下的方法測定[3]，以f2因子作為指標，評價自研處方與模型藥物Glucophage XR體外釋放行為相似性，溶出曲線見圖1。結果顯示，鹽酸二甲雙胍層體外釋放行為與模型藥物Glucophage XR相似。

圖1　鹽酸二甲雙胍層與Glucophage XR體外釋放曲線對比

2.4.2鹽酸吡格列酮層體外溶出度試驗取本品[規格為15 mg·(1.0 g)-1]6片，按照鹽酸吡格列酮二甲雙胍緩釋片溶出度測定法，選擇0.1 mol·L-1鹽酸溶液為溶出介質，采用轉籃法，轉速為50 rpm，經5、10、15、30、45 min分別取溶液10 mL，并及時補充相同體積的溶出介質。按照溶出度測定項下的方法測定不同時間點的溶出度結果[8]，并以f2因子作為指標，評價自研處方與模型藥物Actos體外溶出行為相似性。試驗結果顯示緩釋層鹽酸二甲雙胍與模型藥物Glucophage XRf2因子為75，體外溶出行為相似，速釋層鹽酸吡格列酮與模型藥物Actosf2因子為37，體外溶出行為不相似，溶出曲線見圖2。

圖2　鹽酸吡格列酮層層與Actos體外溶出曲線對比

3討論

本研究中鹽酸二甲雙胍分別采取干、濕制粒相結合的工藝與單獨采用濕法或干法制粒相比，顆粒堆密度更大，更利于減小片芯體積。自研制劑速釋層鹽酸吡格列酮與Actos體外溶出行為不相似，其主要原因推測為兩種制劑的溶出原理不同：Actos的溶出機理以崩解為主，自研制劑的溶出機理以溶解為主，機理的不同導致二者溶出行為出現一定差異，但兩種制劑在30 min時溶出度均達到90%之上，累計溶出藥物總量相差不大。

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