重型肝炎的治療研究

266071 濟南軍區青島第一療養院 趙 華266071 濟南軍區青島401醫院 賈桂芝

·綜述·

重型肝炎的治療研究

266071 濟南軍區青島第一療養院 趙 華266071 濟南軍區青島401醫院 賈桂芝

重型肝炎是短期內大量肝細胞壞死致肝功能衰竭的一類綜合征，包括黃疸進行性加深、凝血功能障礙、肝性腦病等，病情發展迅速、兇險，臨床預后差，病死率高。導致重型肝炎的原因較多，我國以肝炎病毒(尤以乙型肝炎病毒為主)為多，西方國家則以丙型肝炎、各種毒物、藥物為主，如撲熱息痛等。重型肝炎一般分為急性重型肝炎、亞急性重型肝炎和慢性重型肝炎。由于發病機制復雜且尚未闡明等原因制約了重型肝炎的臨床療效。目前，臨床仍然以綜合性治療為主，減少肝細胞壞死，促使肝細胞再生，預防和治療肝性腦病、腦水腫、出血、腎功能不全和感染等各種并發癥，清除各種有害的代謝產物，補充肝臟制造的各種必需物質，加強監護，千方百計維持患者生命，促進肝臟功能恢復或進行肝移植治療?，F結合我們的臨床實踐，將重型肝炎治療簡述如下。

1 基礎支持治療

這是最基本和最重要的治療。一旦診斷為重型肝炎，應立即在重癥監護病房加強護理和觀察?；颊邞^對臥床休息，維持水、電解質和酸堿的平衡，及時糾正低蛋白血癥和凝血功能障礙。對有些達不到重型肝炎診斷標準的患者，若病情進展迅速，有重型肝炎傾向者，也應積極按重型肝炎治療。營養和支持是重型肝炎治療的重要部分和基礎，不容忽視。由于重型肝炎患者食欲極差，消化吸收不良，肝臟合成能力低下甚至并發感染、出血等并發癥，患者熱量攝入不足，基礎代謝低下，且存在顯著的負氮平衡、低血容量等。同時，患者存在多種維生素、微量元素的缺乏。這些因素均會引起肝臟細胞再生修復能力下降、低蛋白血癥與水腫、凝血酶凝血因子缺乏與出血、免疫功能減退、感染、氨基酸代謝異常，導致臨床上出現感染、出血、腹水和肝性腦病，以及誘發肝腎綜合征等并發癥。要給予以碳水化合物為主的營養支持治療，以減少脂肪和蛋白質的分解，并使血糖維持在正常水平，以利于肝細胞的修復和再生，促進肝臟功能恢復。患者熱量每天應達到1 500 kcal以上，碳水化合物占60%，蛋白質占熱量的10%～15%，脂肪占熱量的25%～30%。靜脈給予清蛋白或血漿，以維持正氮平衡、血容量和膠體滲透壓，預防腦水腫和腹水的發生。清蛋白可提高血漿膠體滲透壓，參與物質的轉運、吸附和解毒功能，直接被機體利用而減輕肝臟的負擔，促進肝組織的修復，因此在治療中有重要作用，可根據病情1次/d或每周2～3次，每次10 g。清蛋白可以產生氨，導致肝性腦病，必須限制清蛋白用量。新鮮血漿含多種凝血因子，特別是V因子的唯一來源，促進肝細胞再生，且能提高膠體滲透壓，可隔日1次或每周2～3次，與清蛋白交替應用，對于重型肝炎患者起支持治療的作用。脂類補充應選擇對膽紅素與凝血功能影響較小的含8～12個碳原子的中長鏈脂肪乳。應常規補充足量維生素K[1]。

2 促進肝細胞再生治療

2.1 促肝細胞生長因子(HGF) 可啟動肝細胞DNA的合成，促進肝細胞的再生，能增強枯否細胞的功能，減輕內毒素血癥的發生，從而促使肝細胞功能恢復，使病情好轉。目前我國應用較廣泛[2-3]。

2.2 胰高血糖素-胰島素療法 可促進環磷酸腺苷(cAMP)增加，促進蛋白合成，有利于肝細胞的再生，但目前對其療效尚存爭議，國內應用較少?？傮w來說，對急性和亞急性肝炎可能有效，對慢性重型肝炎效果不理想。該治療花費較少，但應密切監測血糖水平，預防低血糖及高血糖癥，偶可見過敏反應。

2.3 前列腺素E(PGE) 可抑制肝臟變性壞死，舒張血管，抑制細胞因子增加血容量，從而改善微循環，可作為重型肝炎綜合治療的一種有效藥物。但因其價格較昂貴，且具有較強的血管刺激作用，可能出現面紅、疼痛、過敏等不良反應，臨床使用受一定限制[4]。

3 免疫調節治療

3.1 免疫抑制劑 糖皮質激素可抑制各種炎癥介質，緩解非特異性免疫反應，從而減輕重型肝炎劇烈的免疫反應造成的肝損害。早期使用糖皮質激素是治療重型肝炎的方法之一，但目前國內外對該治療尚存爭議。我們認為，結合我國國情及患者經濟狀況，在嚴格掌握激素應用的適應證(疾病早期無腹水、感染及出血等并發癥)、劑量、療程以及密切觀察和預防并發癥的基礎上，在重型肝炎早期可試用激素治療。依據我院治療經驗，初始劑量一般不超過地塞米松10 mg/d，療程不超過1周，可有效減輕肝臟損害，同時最大限度避免并發癥的發生。

3.2 免疫增強劑 胸腺肽等有較好的免疫調節功能，可增強機體免疫力，減少重型肝炎嚴重感染的發生率，臨床應用效果較好，但少數患者在重型肝炎早期使用中發現肝臟炎癥加重的情況，故該藥主要用于重型肝炎中晚期及合并難以控制的腹腔感染的患者。日本生產的日達仙療效較好，因其費用昂貴，可根據患者經濟情況選擇性使用[5]。

4 抗病毒治療

隨著國內外學者對重型乙型肝炎治療研究的深入，發現在綜合治療措施的基礎上適時進行抗病毒治療可以提高療效，因而抗病毒治療重型乙肝日益受到臨床工作者的重視。一般認為重型肝炎發病機制中重要的因素之一是由于機體對HBV的細胞免疫反應過強所致，而HBV在肝細胞內持續復制是誘導強烈細胞免疫反應的重要誘因?？共《舅幬锬苁笻BV復制迅速受到抑制，減少病毒在肝細胞間的相互傳播，同時肝細胞膜上的靶抗原表達減少，并使新生的肝細胞免受HBV感染，降低了細胞毒性T淋巴細胞(CTL)對感染肝細胞的攻擊，這是抗病毒治療對重型肝炎治療有較好療效的主要原因。

4.1 拉米夫定 拉米夫定是一種嘧啶核苷類抗病毒藥，能抑制DNA合成和HBV逆轉錄酶活性，可使HBV復制迅速受到抑制。國內臨床研究表明，在常規護肝、支持治療的基礎上，聯合口服拉米夫定能有效、迅速地抑制HBV-DNA的復制，使患者獲得病毒學、肝組織學和肝臟生化功能的改善，提高存活率，且患者耐受性好，無明顯的不良反應，具有很好的臨床應用前景[6]。國外研究也顯示，伴有HBV復制的重型肝硬化失代償患者，用拉米夫定抗病毒治療后能有效阻止或延緩病情惡化，減輕機體的損傷，為殘存肝細胞再生、修復贏得寶貴時間，使保肝治療成為可能，并使部分患者病情穩定以獲得實施肝臟移植的機會，長期使用拉米夫定還能夠預防肝性腦病復發。用拉米夫定治療重型肝炎應及早開始。拉米夫定用法為100 mg/d口服，有腎功能損害者，可根據肌酐清除率酌情減量[7]。

4.2 阿德福韋 阿德福韋是嘌呤核苷類抗病毒藥，與拉米夫定類似，能抑制DNA合成和HBV逆轉錄酶活性。體內外研究表明阿德福韋可明顯抑制HBV野生型和拉米夫定誘導的病毒變異株的復制。肝功能失代償患者聯合使用拉米夫定和阿德福韋，絕大多數獲得病毒學和肝臟生化指標改善，且耐受性好，無腎臟功能損害。特別是對由拉米夫定耐藥病毒株引起的急性或亞急性重型肝炎，較早加用阿德福韋，能減緩或終止病情惡化，降低死亡率[8]。對肝移植術后患者，當再感染且對HBIG+LMV耐藥的HBV而導致移植肝發生急性衰竭時，迅速加用阿德福韋可使之獲救。目前，根據美國胃腸病和肝病專家提出的慢性HBV感染的治療規則，阿德福韋可單獨或與拉米夫定聯合使用，用法為阿德福韋酯10 mg/d，有腎功能損害者可根據肌酐清除率適當延長用藥間隔。

4.3 膦甲酸鈉 膦甲酸鈉商品名可耐，簡稱PFA，是一種非核苷類廣譜抗病毒藥物。近年來的大量研究表明，對乙型肝炎病毒DNA聚合酶具有抑制作用，可直接作用于HBV-DNA多聚酶的焦磷酸結合部位，通過非競爭性機制抑制逆轉錄酶，而不影響細胞內DNA、RNA及蛋白質的合成。臨床實驗顯示，膦甲酸鈉有抑制CTL和NK細胞活性及IFN2γ、IL22等細胞因子的產生，對免疫亢進有抑制作用，因此可應用于重型肝炎的治療。自從Hedin等報告用膦甲酸鈉治療重型乙型肝炎或丙型、丁型肝炎病毒感染所致重型肝炎取得明顯療效以來，近年，國內學者[9]報告在綜合治療的基礎上加用膦甲酸鈉治療重型乙肝患者，結果發現膦甲酸鈉能迅速改善癥狀、消退黃疸，并能減少并發癥，改善預后，降低病死率。用膦甲酸鈉患者病情多在治療2周開始好轉，4周內明顯緩解，從而縮短病程。臨床上主張在病情早期使用，常用劑量為2.4 g 或3.0 g，2次/d，療程30 d，在該用量范圍內不良反應輕，未見腎功能損害。

4.4 干擾素 由于干擾素可增加肝細胞表面HLA表達，加重CTL對肝細胞的殺傷，而有使病情加重的危險，目前國內外學者均不主張使用。

重型肝炎抗病毒治療是一個有待深入研究的課題。在上述幾種抗病毒藥物中，藥物本身就存在一些不足之處，如拉米夫定僅能阻斷肝細胞內HBV復制的逆轉錄過程，對整合入人類基因組的HBV-DNA不起作用。因此，重型乙型肝炎抗病毒治療在綜合治療措施中所占的地位如何，如何巧妙地運用抗病毒藥物提高治療效果，如何聯合目前有限的抗病毒治療藥物，如何開發新一代的抗病毒藥物應用于重型肝炎的治療等這些問題均有待在臨床工作中進一步研究、總結和思考[10-11]。

5 人工肝支持治療

人工肝支持治療是一種暫時性代替肝臟功能的治療手段，系在體外采用某種具有解毒、代謝等作用的裝置來代替肝臟功能，對重型肝炎及肝移植圍手術期起輔助支持治療作用。目前已用于重型肝炎治療的人工肝技術如血漿置換、血液灌流和分子吸附等均已證明了較好的臨床療效。重型肝炎患者是否需要人工肝治療目前尚無統一標準，臨床醫生多根據患者肝功和全身情況，依據經驗進行判斷，因此不可避免地出現病情過輕或過重的患者無謂地進行人工肝治療，加重患者負擔，浪費寶貴的血液資源。因此，選擇人工肝治療前需對預后進行客觀性預測。目前對人工肝療效的預測已進行了許多研究，2006年全國感染病學術會議上，李蘭娟院士也對重型肝炎人工肝治療的對象及效果進行了總結，結果提示對早中期重型肝炎患者療效較好，病死率可降至30%～40%，對晚期重型肝炎療效不佳，僅能作為支持治療手段之一，不能作為其根本的治療方法[12-13]。進行何種人工肝治療應依據患者病情進行個體化選擇。目前認為，血液灌流對減輕體內毒素和肝性腦病有肯定作用，與其他人工肝聯用效果較好。血漿置換在清除體內毒素、代謝廢物、膽紅素、膽汁酸同時可補充蛋白和凝血因子，效價比較高，但該方法需消耗大量血漿，受血漿供給影響較大，且易發生過敏反應，存在血液感染的風險。分子吸附再循環系統(MARS)對膽紅素、膽酸、色氨酸、中短鏈脂肪酸、血氨等清除效果較好，特別適用于肝性腦病、肝腎綜合征，但其治療費用昂貴，普通患者難以承受。生物型人工肝是目前研究的熱點，理論上說，以肝細胞為生物材料最能代替肝臟的功能，但目前肝細胞的來源問題還未得到滿意的解決，目前還停留在研究階段[14-16]。

6 并發癥的治療

重型肝炎常常由于各種并發癥而死亡，主要并發癥包括各種感染、肝性腦病、肝腎綜合征和上消化道出血等。重型肝炎并發感染中以腹腔感染最為常見。一旦確診自發性腹膜炎(SBP)，除積極加強綜合支持治療外，應立即予敏感抗生素治療。腹水培養顯示，SBP以單一的細菌感染為主，革蘭氏陰性與革蘭氏陽性細菌的比例分別為70%與30%左右。腸源性細菌感染則以炎鏈球菌最為常見，其他還包括腸球菌、其他鏈球菌以及金黃色葡萄球菌等。相對而言，厭氧菌的感染率較低，約占總感染病例的10%以下。臨床研究結果顯示，單用頭孢噻肟的臨床治愈率較高且二重感染的發病率明顯降低。其他三代頭孢菌素(如頭孢曲松等)亦可取得類似療效。β2內酰胺酶抑制劑可以增加療效。喹諾酮類抗生素抗菌譜廣、耐受性好，在治療SBP中也可取得一定的臨床療效。除非發生敗血癥，否則對于抗生素聯合用藥的必要性仍難下定論。由于厭氧菌感染發生率較低，在初期用藥時通常不聯合應用抗厭氧菌藥物?？垢腥镜寞煶虘鶕R床表現與實驗室檢查的變化而定，一般推薦為3周，至少為2周。由于許多抗菌素都對腹腔有良好的滲透性，故一般不需腹腔穿刺注射給藥。腹膜炎在治療過程中應同時加強支持療法，可使用胸腺肽α1或胸腺素、新鮮血漿或全血等，以提高機體的免疫功能，對預防和控制嚴重感染有較好的幫助。同時注意糾正水電解質紊亂和酸堿平衡，促進肝功能改善。適當地清潔腸道有助于減少SBP的發生。喹諾酮類抗生素用于SBP的預防最為廣泛，復方新諾明也可作為預防SBP的一種選擇。肝性腦病是重型肝炎常見的并發癥之一。治療原則是加強基礎治療，降低血氨及清除血中有毒物質；糾正氨基酸比例失衡，減少假性神經遞質形成；控制并發癥等。在消化道出血時，應立即排除胃腸道內積血，減少血中有毒物質的吸收。傳統治療中，谷氨酸鹽已趨于淘汰，微生態制劑有了新的發展。應用乳果糖保留灌腸，降低腸道的pH值，阻止氨的吸收，有較好的療效。同時應用一些腸道不吸收的抗菌藥物，如新霉素、萬古霉素、氨基糖苷類等。一些新藥也顯示了應用前景：鳥氨酸和天門冬氨酸的復合制劑能使血氨下降，有利于肝性腦病的治療。納絡酮經臨床應用證明可促進肝性腦病患者蘇醒，可作為治療肝性腦病的有效藥物之一。以支鏈為主的復合氨基酸均可增加支鏈氨基酸，減少芳香族氨基酸，糾正氨基酸比例失衡；左旋多巴和溴隱亭理論上可在腦內代謝后形成真性神經介質，以拮抗假性神經遞質，但臨床效果欠佳。苯二氮卓拮抗劑——氟馬西尼臨床試用對肝性腦病患者可減輕昏迷程度[17]。肝性腦病伴腦水腫的重要治療原則是控制水、鹽的入量，提高血管內膠體滲透壓，脫水、利尿降低顱內壓，提高氧供和氧攝取率，改善重要臟器的代謝、促進功能的恢復，應用地塞米松穩定溶酶體膜和細胞膜通透性，促進血腦屏障的恢復，防治血管源性腦水腫[18-19]。

重型肝炎一旦并發肝腎綜合征(HRS)，病情惡化，往往不可逆轉。因此，早期預防治療尤為重要。多巴胺和酚妥拉明是最早用于治療HRS的血管活性藥物。早期、小劑量應用可選擇性擴張腎血管、降低門靜脈壓、增加腎血流量，改善腎功能。但如果12 h內未見明確療效則應停用。人工合成的短肽類縮血管藥物，如八肽加壓素、鳥氨酸加壓素和甘氨酸加壓素(特利加壓素)，為加壓素衍生物或抗利尿激素類似物，對體循環和內臟縮血管作用較強，而對冠狀動脈和腎動脈收縮作用較弱，可提高腎灌注壓，增加腎小球濾過率，進而改善腎功能。多組報道特利加壓素副作用小，作用持久，與清蛋白合用效果較好。還有報道用特利加壓素和羥乙基淀粉治療HRS獲得了良好效果。米多君和奧曲肽亦可選擇性收縮內臟血管，二者合用可改善腎血流量，對HRS的防治有一定的效果。另外，抗氧化劑乙酰半胱氨酸可增加尿鈉排出，提高腎小球濾過率，耐受性好。其他藥物如去甲腎上腺素、內皮素受體拮抗劑等療效尚難肯定[20]。

重型肝炎合并HRS出現高鉀血癥、肺水腫時，應考慮行替代治療。目前應用較多的MARS以及清蛋白和活性碳交換柱，不僅可排除過多的水分，還可清除毒素，降低血中膽紅素、血氨、芳香族氨基酸等，臨床報道可顯著延長患者的生存時間，是重型肝炎合并HRS患者接受肝移植前最有效、最安全的過渡治療方法[21-22]。外科治療近年應用較少：腹腔靜脈分流術對HRS的療效不肯定，已很少應用。頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)對于提高腎小球濾過率，改善腎功能有肯定療效，但容易誘發肝性腦病和出現分流通道的堵塞。肝移植術后患者的腎功能可完全恢復，3年生存率可達60%。因此肝移植仍是提高患者生存率的最有效方法。隨著器官移植技術的發展和術后抗排異措施的完善，目前肝移植術已較為成熟，應用報道也逐年增多。移植前通過應用血管活性藥物、替代治療或TIPS等方法改善腎功能和全身狀況也是提高術后生存率的重要措施。

7 肝移植治療

目前，肝移植是肝衰竭的最終治療手段。自從Starzl等于1963年開展第一例原位肝移植以來，肝移植治療重型肝炎已日益增多。1980年前原位肝移植術后1年存活率為30%～50%。到20世紀90年代，原位肝移植術后1年存活率提高到80%～90%，術后5年存活率為70%左右。

目前仍有大量的重型肝炎患者無法通過內科綜合治療挽救生命，對于這些患者，若條件許可，應考慮采用肝移植進行搶救治療。雖然肝移植術近年來有了長足的發展，但仍存在治療費用昂貴、肝源不易獲得、手術風險較大、術后并發癥多(如排斥反應、再感染)等許多問題。因此合理選擇肝移植治療非常關鍵[23]。目前肝移植治療的選擇受醫師對病情的主觀判斷影響較大，臨床上尚無十分可靠的客觀性參考指標。近年來國內外學者對此進行了許多研究，總結出一些客觀性指標和方法，但因重型肝炎病因多樣，病情嚴重程度不一以及患者家庭經濟實力等多種因素影響，臨床實施較為困難。我們認為，重型肝炎的患者在積極進行內科綜合治療和人工肝輔助支持治療的同時，若條件許可，也應積極進行肝移植術前相關準備，以便在上述治療無效的情況下能及時行肝移植術，挽救患者的生命。綜上，我們認為，重型肝炎的治療原則為早期診斷、及時治療，特別是早期抗病毒治療值得重視，中期強調并發癥的防治，為肝臟再生爭取時間，晚期則應正確處理并發癥，積極為肝移植創造條件。此外，重型肝炎治療方案的選擇還應考慮患者本人及家屬的治療愿望及患者家庭的經濟承受力。醫務人員應在病情嚴重程度、預后好壞及各種治療方法的療效評價方面探索更多合理的量化標準，提出適當的治療方案供患者及其家屬理性選擇，以期達到合理、有效和經濟的目的。

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2009-03-10)

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