國內仿制藥研發概述

中圖分類號：R92 文獻標識碼：C 文章編號：1006—1533(2009)08-0369-02

按國家食品藥品監督管理局(sFDA)的最新定義，仿制藥是指仿制已批準上市的已有國家標準的藥品，包括中成藥、天然藥物、化學原料藥及其制劑等。國際上仿制藥通常的概念是指與商品名藥在劑量、安全性、療效、質量、作用以及適應證上相同的一種仿制品。所以，目前我國的仿制藥主要有兩種：一種是國內企業仿制國外無專利或已過或即將過專利保護期的藥品，另一種則是國內企業之間已上市產品的相互仿制。

近兩年來，國內企業仿制藥注冊申請與高峰期相比大幅下降。據SFDA對2008年藥品注冊情況的通報，2008年，SFDA共受理藥品注冊申請3 413件，與2006年和2007年相比分別下降75％和18％，主要是由于仿制藥申請和簡單改劑型等申請數量的大幅度下降所致，其中仿制藥申請同比分別下降了85％和46％。

仿制藥申請數量的大幅減少是國家政策對申請人引導作用的體現。在新的政策環境下，業界普遍感覺仿制藥“不好仿”了。原因是多方面的，國家的監管思路在發生改變，仿制藥的技術要求日益提高，知識產權框架下的可仿品種的制約以及投入大幅增加的同時，仿制產品市場的不確定性、利潤的不可預計都讓業界感受到了仿制藥的“不好仿”，也迫使業界認識到仿制藥的“金”越來越難“淘”了。

1 從“仿標準”到“仿品種”

SFDA 2007年頒布了新的《藥品注冊管理辦法》，并相繼出臺了《中藥注冊管理補充規定》、《藥品注冊現場核查管理規定》、《新藥注冊特殊審批管理規定》等一系列的配套文件以及各種藥品研究技術指導原則。《化學藥仿制藥技術指導原則》規定：仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活性成分、給藥途徑、劑型、規格和相同的治療作用。《中藥注冊管理補充規定》指出：仿制藥的注冊申請應與被仿制藥品的處方組成、藥材基原、生產工藝(包括藥材前處理、提取、分離和純化等)及工藝參數、制劑處方保持一致，質量可控性不得低于被仿制藥品。SFDA提出仿制藥應從“仿標準”走向“仿品種”，強調仿制藥應與被仿制藥在安全性、有效性及質量上保持一致，而不能僅符合已有的國家標準。由于被仿品種的質量標準相對容易獲得，而完整的處方、生產工藝及工藝參數在公開資料中難以獲得，加上非公開資料不便用作依據，所以資料不全首先是仿制品的一大障礙，有些品種在這個問題上甚至無法解決。

2 更高的審批門檻

從“仿標準”到“仿品種”，仿制藥研究有了更高的標準，也有了更明確和細化的要求：1)強調立項依據的闡述。規定要求仿制產品的療效應與已上市產品相當，安全性不低于已上市產品。近來，因為立項依據不足而被退審的品種數呈增長之勢，所以在立項時應充分調研，全面了解擬仿已上市產品情況。另外，“臨床必需性”也是立項時必須慎重考慮的因素，可能存在產品因上市價值而遭遇退審的風險。立項依據對擬仿品種的屏蔽性明顯增加，由此產生的較大退審風險將使企業原來幾乎百分之百的仿制成功率大大下降。2)對仿制藥與被仿制藥應進行全面的對比研究。《藥品注冊管理辦法》附件中明確，應根據品種的工藝、處方進行全面的質量研究，按國家標準與已上市產品進行質量對比研究。無法按照國家標準與已上市產品進行質量對比研究的，應按照新藥的要求進行質量研究，必要時對國家藥品標準項目進行增訂或修訂。為保證仿制藥和被仿制藥具有相同的物質基礎，對雜質、溶出度和釋放度等重要指標需做重點比較。可以說，臨床前藥學研究的量大大增加，難度也明顯增大。3)明確了產品的工藝驗證試驗須經三批大生產規模驗證，這意味著企業不具備大生產條件也就不具備仿制資格。要仿制必須投入大生產規模的三批樣品生產，而這三批產品的銷售限制也增加了仿制的成本。4)非常重視現場核查，包括研制現場核查和生產現場核查。藥監部門直接根據申報的生產工藝在樣品批量生產過程中動態抽取三批檢驗樣品，可杜絕企業送檢樣品造假的可能性。5)在有效性方面，應證明仿制藥與已上市藥品生物等效。仿制國外專利過期藥品還需進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機對照臨床試驗。新增的要求基本注定了臨床驗證的必不可少，與以前可以減免臨床研究這種情況比較，極大地增加了仿制的時間和費用。6)在審批時限上，由原來的80個工作日增加到160個工作日，而實際過程還可能超過這個時限。

仿制藥注冊申請技術要求的提高相應地增加了研究項目，增大了研究工作量，增加了研發時間，也使得研發成本大幅上升。同樣的項目，成本和風險數倍甚至數十倍地增加。以最簡單的擬仿某口服固體制劑為例，從開始立項到審批結束，即使一帆風順，至少也需要3年以上的時間。從前那種1年“搞定”一個品種、幾十萬元就可以仿出一個國外過期專利藥的“短平快”時代已一去不復返了。而3年以后市場情況可能發生巨大的變化。未來市場的不確定性以及投入一效益比的不可預期性加大了企業開發仿制藥的疑慮，仿制的動力和熱情大大降低。

3 知識產權糾紛時有發生

與原研藥相比，國內企業避其專利，搶仿國外已進入研發后期、風險相對較小的在研藥物，或者仿制未在中國申請專利或已過專利保護期的已上市產品不失為一條省時、省力的途徑。但隨著跨國藥企在中國專利申請力度的加大以及繞過專利的難度越來越大，國內企業可仿品種的數量大為減少，其中可能引發的專利糾紛也會越來越頻繁。法國賽諾菲公司訴恒瑞醫藥公司“艾素”仿制其“泰索帝”專利侵權一案是比較有代表性的實例。該案歷經5年，雖然最后以國家知識產權局專利復審委員會一紙文書宣告賽諾菲的原研產品“泰索帝”專利全部無效而告終，但是恒瑞醫藥公司也因此費時、費力并損失了很多市場機會。可以預見，越演越烈的市場爭奪將使得未來有關藥品專利的糾紛不斷增加，也使得國內企業可仿品種的選擇難度不斷加大。

4 結語

當然，注冊新政的實施并非國家要限制仿制藥的研發和生產，而是從遏制低水平重復出發，提高審批門檻進而達到提高仿制產品質量，提升研發投入的實際效率的目的。現階段，受資金制約，國內新藥創制仍處于低水平階段，絕大多數企業還不具備新藥創制能力，仿制藥的研發依然是國內藥企值得選擇的一條途徑。