新型類風濕性關節炎治療藥物托西珠單抗

中圖分類號：R979.9 文獻標識碼：A 文章編號：1006—1533(2009)08-0358-03

2009年1月，歐盟委員會批準了由中外制藥和Roche兩公司共同開發的托西珠單抗(toeilizumab／RoActemra)，用于治療成人中至重度活動性類風濕性關節炎。托西珠單抗屬人源化單克隆抗體，具有新型作用模式，為白介素(IL)－6受體(IL6R)阻滯劑。本文就該藥的作用原理、研究數據、臨床地位和市場潛力作一簡要介紹。

1 領域背景

類風濕性關節炎是一種慢性炎癥性疾病，以關節疼痛、腫脹和進行性的損毀直至因此病殘為特征。過去十幾年中，已有多種生物學疾病緩解性抗風濕病藥物(DMAtLD)相繼獲準上市。這些藥物以類風濕性關節炎的基礎免疫一炎癥過程為作用靶的，臨床證實能夠延緩患者的關節損毀進程，故已極大改善了該疾病的治療結果。不過，相當比例的患者對現有DMAR9治療沒有響應或不能達到持續的響應，從而提示臨床對新的、更有效的類風濕性關節炎治療藥物仍存在著客觀需求。

2 作用原理

類風濕性關節炎的疾病進程除涉及α－腫瘤壞死因子外，還與其它前炎癥性細胞因子如IL—1和IL－6等直接相關。其中IL－6是一多效性細胞因子，在廣泛生物學過程(包括調控免疫應答和炎癥過程)中起著重要作用。

IL-6的信號傳導是通過一種由配基結合的膜蛋白IL一6R(naiL-6R)和信號傳導膜蛋白gp 130組成的受體系-統介導的。一種缺乏胞質域的可溶性IL 6R(sIL一6R)形態也能在與IL-6結合后再結合至gp 130，由此觸發下游-信號傳導事件。

一些證據已指出，IL－6與類風濕性關節炎的發病機理有關。例如，類風濕性關節炎患者滑膜中的IL－6表達提高，他們血清或滑液中的IL－6水平升高幅度亦與疾病嚴重程度間存在著對應關系。此外，小鼠研究顯示，IL－6是膠原誘導性關節炎(CIA)發展所需物質，而給予抗IL－6R抗體則可以抑制CIA的進展。

托西珠單抗能夠特異性地與SIL－6R和mIL－6R結合，從而抑制slL-6R和mIl－6R介導的IL－6的信號傳導。托西珠單抗最早于2005年在日本獲得批準，用于治療一種罕見的淋巴增生性疾病(Castleman氏病，亦稱巨大淋巴結增生病)。2008年，托西珠單抗又在日本獲準治療類風濕性關節炎和幼年特發性關節炎。

3 研究數據

托西珠單抗減輕類風濕性關節炎體征和癥狀的安全性和有效性已得到5項隨機、雙盲、對照臨床試驗(研究I～V)結果的確認。這些試驗中的受試者均為符合美國風濕病學學會(ACR)診斷標準的成人活動性類風濕性關節炎患者，他們在進入研究前至少存在8處觸痛和6處腫脹關節。研究的主要終點都是在24 wk時達到以ACR標準衡量的疾病活動性程度降低20％以上(ACR20)的患者比例。托西珠單抗在所有試驗中的給藥方案均為每4 wk靜脈內注射1劑4 mg／kg或8 mg／kg。

研究I包括673例患者，他們在隨機化前6個月內未使用標準小分子DMARD甲氨蝶呤(methotrexate)治療，且既往沒有因毒性或缺乏響應而中止過甲氨蝶呤治療病史。該研究結果證實，托西珠單抗8 mg／kg的治療作用顯著優于每周1次注射甲氨蝶呤療法：24 wk時，托西珠單抗和甲氨蝶呤兩組中達到ACR 20響應的患者比例分別為70％和53％。

研究Ⅱ包括1 196例已對甲氨蝶呤療法沒有適當臨床響應的患者，他們在繼續使用穩定劑量甲氨蝶呤治療的基礎上，再分別接受托西珠單抗4 mg／kg或8 mg／kg、或安慰劑進行盲法治療52 wk。該研究的共同主要終點是預防以放射圖像學評價的關節損毀。研究結果顯示，托西珠單抗此兩劑量治療均能較安慰劑顯著抑制患者的關節結構損毀進展。

研究Ⅲ在623例已對甲氨蝶呤療法沒有適當臨床響應的患者中比較了托西珠單抗4 mg／kg或8 mg／kg合用穩定劑量甲氨蝶呤治療的療效。研究Ⅳ以1120例已對現有療法(如一種或多種DMAR9治療)沒有適當臨床響應的患者為對象，評價了托西珠單抗8 mg／kg合用DMARD和單用DMARD(兩組劑量穩定且相同)治療的作用。研究V包括499例已對一種或多種α－腫瘤壞死因子阻滯劑治療沒有適當臨床響應或不能耐受的患者，比較了托西珠單抗4mg／kg或8 mg／kg合用甲氨蝶呤和單用甲氨蝶呤(兩組劑量穩定且相同)治療的療效。

所有上述研究均顯示，與對照組相比，托西珠單抗8mg／kg治療組在24 wk時的ACR 20、ACR 50和ACR 70響應率都顯著更高，同時到獲得響應時間也更迅速(早至2wk后)，且響應程度能隨治療期延長而持續提高。對研究I、Ⅲ、Ⅳ和V的開放性擴展期研究還確認，托西珠單抗連續治療24個月持續有效。此外，對各研究數據的合并分析也指出，托西珠單抗8 mg／kg的治療作用優于4 mg／kg方案。

研究I—V中，患者在基線時的平均疾病活動性得分(DAS 28)為6.5～6.8。24 wk后，托西珠單抗和對照兩組患者的DAS 28均值分別自基線減少3.1～3.4和1.3～2.1。托西珠單抗組中達到DAS臨床緩解(定義是DAS 28得分<2.6)的患者比例顯著高于對照組，24 wk時的數值分別為28％～34％和1％～12％。托西珠單抗治療組在所有患者主訴方面也都顯示獲得了改善。

主要依據上述研究結果，托西珠單抗被歐盟批準聯用甲氨蝶呤治療已對既往一種或多種DMARD和(或)α－腫瘤壞死因子阻滯劑治療沒有適當臨床響應或不能耐受這些藥物治療的成人中至重度活動性類風濕性關節炎患者。其中對甲氨蝶呤不耐性或不適繼續使用甲氨蝶呤治療者，托西珠單抗亦獲準可以單藥進行治療。

4 臨床地位

現有類風濕性關節炎治療藥物可使約20％的患者達到嚴格的緩解標準，另使近40％的患者達到低疾病活動性水平。因此，仍有40％左右的患者處在中至高疾病活動性狀態，進而表明臨床對新的類風濕性關節炎治療藥物依然存在著實質性的需求。

隨著歐盟批準抗IL－6R抗體托西珠單抗，類風濕性關節炎治療藥物中又增加了一類新型生物制劑。在此之前，類風濕性關節炎治療用生物制劑中已有靶向細胞因子α－腫瘤壞死因子、B細胞以及IL－1和T細胞共刺激等藥物類別。有關托西珠單抗的確切作用機制尚不清楚。但IL－6會影響B細胞、單核細胞和破骨細胞等細胞群，而這些細胞都被認為在類風濕性關節炎發病機理中起著重要作用。IL－6也會誘導肝急性期反應。托西珠單抗能夠靶向上述部分甚至全部細胞的信號傳導過程，所以可能有較其它生物制劑更寬的效應譜。

托西珠單抗的安全性也主要與其作用模式有關。例如，托西珠單抗會提高感染風險(其它生物制劑也是這樣)。托西珠單抗也會提高脂質水平，這可能是其抗炎活性所致，潛在的心血管風險有待今后臨床的長期觀察。托西珠單抗還會提高肝酶水平(特別是在與甲氨蝶呤合用時)，盡管至今尚元會致發展產生藥物誘導性肝炎的證據。

托西珠單抗對各類類風濕性關節炎患者均有作用。合用甲氨蝶呤時，托西珠單抗治療活動性類風濕性關節炎有效，且不論患者既往是否接受過甲氨蝶呤、其它合成DMARD或α-腫瘤壞死因子阻滯劑的治療。另外，臨床研究還發現，托西珠單抗單藥治療早期類風濕性關節炎的療效優于甲氨蝶呤。

與其它生物制劑類似，托西珠單抗在臨床試驗中也顯示，其治療響應率會隨患者在接受該藥治療前的病程延長或既往療法數的增加而降低。為盡力維持類風濕性關節炎患者的關節功能以及最大程度地阻止關節損毀進展，控制疾病的活動性在臨床上至關重要。通常，要達到低水平的疾病活動性或至少ACR指標改善70％才意味著獲得了非常好的治療響應。不過，即使是對無既往甲氨蝶呤治療史的早期類風濕性關節炎患者，這種程度的響應在使用甲氨蝶呤治療時亦僅能達到20％～25％，合用α－腫瘤壞死因子阻滯劑后可提高到30％～40％。對曾接受過甲氨蝶呤治療的活動性類風濕性關節炎患者，他們接受甲氨蝶呤加生物制劑治療能夠達到的此水平響應率降至20％～25％；而對α－腫瘤壞死因子阻滯劑治療失敗后再接受另一類生物制劑治療的活動性類風濕性關節炎患者，該程度的響應率只有10％～15％。

鑒于現已有數類靶向不同細胞或細胞因子的生物制劑，故明確哪類生物制劑是類風濕性關節炎患者或亞群患者的最好治療選擇便顯得日趨重要和迫切。遺憾的是，迄今臨床還不能預言哪類藥物可使患者獲得最好的治療響應。總的來說，各類生物制劑治療類風濕性關節炎的響應率相當，醫師目前主要依據自己對某類藥物的熟悉程度以及毒、副反應和劑量方案進行選擇。

5 市場潛力

全球類風濕性關節炎治療藥物市場規?，F已達到約107億美元，且近3年的增長率均保持在20％左右。類風濕性關節炎治療藥物市場目前主要為α－腫瘤壞死因子阻滯劑占有，這類藥物包括Amen和Wyeth制藥兩公司的依他西普(etanereept／Errbrel)、Abbot公司的阿達目單抗(adal—imumab／Humira)以及JohnsonJohnson公司的英芙昔單抗(infliximab／Remicade)。2008年，依他西普和阿達目單抗僅用于治療類風濕性關節炎的銷售額就分別達57億和38億美元，英芙昔單抗用于包括類風濕性關節炎在內的各適應證的總銷售額也近48億美元。除此之外，Bristol—MyersSquibb公司最近上市的靶向IL－1和T細胞共刺激藥物阿巴西普(abatacept／Orencia)，其2008年的銷售額為3.61億美元。

托西珠單抗是中外制藥和Roche兩公司共同開發的藥物，不僅是迄今世界范圍內獲準上市的第一個抗IL－6R單克隆抗體，而且也是至今已經臨床證實單藥治療類風濕性關節炎的療效優于現標準一線療法甲氨蝶呤的第一個生物制劑。托西珠單抗在類風濕性關節炎治療領域中最可能被首先用作二線生物療法。因此，該藥會在市場上直接面對已獲臨床廣泛認可的α－腫瘤壞死因子阻滯劑等的激烈競爭。有關分析家們預測，托西珠單抗的市場滲透速度將相對平緩，其銷售額至2013年估計能升至4.60億美元。托西珠單抗的潛在適應證還包括多發性骨髓瘤、克羅恩氏病(即節段性回腸炎)和系統性紅斑狼瘡等。

(馬培奇 編譯)