肝移植患者個體化給藥的臨床思維

中圖分類號：R969 文獻標識碼：A 文章編號：1006—1533(2009)08-0351-04

近年來，隨著外科手術技術的日漸成熟、各類免疫抑制藥物的廣泛應用，肝移植術后患者的生存時間顯著延長。通常，順利完成手術只是成功的一半，術后合理使用免疫抑制劑對移植患者至關重要。如何正確選擇藥物與調整劑量，做到真正的個體化給藥，需要全面掌握藥物的特點及患者的病情，關注藥物治療的臨床思維。

1 個體化給藥的臨床思維基礎

1.1 掌握免疫抑制劑的基本特點

掌握各類免疫抑制劑的特點，是制定個體化給藥方案的基礎。肝移植患者常用的免疫抑制劑及其特點如下。

1.1.1 鈣調蛋白抑制劑(calcineurin inhibitors，CNIs)

主要有環孢素(eyelosporine，CsA)和他克莫司(tacroli—mils，FK506)，分別于1983年和1992年被美國k-DA批準用于器官移植。由于具有良好的免疫抑制作用，成為器官移植抗排斥藥發展的里程碑。

CsA是從霉菌酵解產物里提取的含11個氨基酸的環形多肽，可以特異性地抑制淋巴細胞反應和增生，其突出的不良反應有腎毒性、高血壓，另外還有肝毒性、神經毒性、多毛和痤瘡等。

FK506是從筑波鏈霉菌發酵液中分離得到的一種藥物，免疫抑制強度是CsA的10～100倍。由于具有一定的親肝性，可以促進肝細胞的再生與修復，現已成為肝移植患者的首選抗排異藥。與CsA相比，FK506的突出不良反應為神經毒性以及糖尿病，其它不良反應與CsA相似。

1.1.2 糖皮質激素

可通過多個環節抑制免疫反應，作用廣泛而復雜。移植患者常用的糖皮質激素類免疫抑制劑主要是甲潑尼龍(methylprednisolone，MP)和潑尼松(prednisone，Pred)。MP一般用于免疫誘導和急性排斥反應的沖擊治療，而Pred則主要用于移植術后的聯合抗排異方案。由于糖皮質激素不良反應多，包括高血壓、高血糖、骨質疏松、高血脂、消化性潰瘍和誘發感染，且能增加肝癌和病毒性肝炎的復發率，故術后應逐漸減量，盡早停用。

1.1.3 嘌呤合成抑制劑

常用藥物為霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)。自1998年美國FDA批準用于肝移植以來，已成為硫唑嘌呤的首選替代品而獲廣泛應用。MMF一般不單獨使用，常需與CNIs和糖皮質激素聯用，可明顯降低急性排斥反應的發生率，減少CNIs和糖皮質激素的用量及其不良反應。主要不良反應有骨髓抑制、腹瀉和感染等。此藥沒有腎毒性和神經毒性，不引起高血糖和高血壓。

1.1.4 增殖信號抑制劑

代表藥物西羅莫司(sirolimus，SRL)是一種大環內酯類免疫抑制劑，1999年獲美國FDA批準，結構與FK506相似，但作用機制不同。SRL的免疫抑制強度不如CNIs，但至少與MMF相當，與CsA、FK506和MMF等均有良好的協同作用。SRL的主要優點是腎毒性小，沒有神經毒性和肝毒性；突出的不良反應是高血脂，且有一定的骨髓抑帶4作用。值得關注的是，SRL具有一定的抗腫瘤作用，肝癌肝移植患者可能從中受益。

1.2 掌握患者情況

患者自身情況與藥物治療方案的制定密切相關。制定個體化給藥方案前，必須深入了解患者肝移植的原因、患者的病理和生理情況。

1.2.1 肝移植手術的原因

肝臟移植是終末期肝病的唯一治療方法，但患者手術的原因有多種，如乙肝后肝硬化失代償、自身免疫性肝炎失代償和原發性肝癌等。原發病不同，免疫抑制方案的選擇、劑量和療程各有差異。

1.2.2 患者的病理、生理情況

生理情況：患者的性別、年齡等均與免疫抑制方案的選擇及劑量的調整密切相關。例如，老年人用量較小，有生育要求者應盡量選用致畸作用小的免疫抑制劑等。

病理情況：患者肝、腎功能是否正常，有無高血壓、糖尿病、高脂血癥、感染等基礎疾病，均影響免疫抑制方案的選擇。

合并用藥情況：免疫抑制劑是藥物相互作用發生幾率較高的一類藥物。合并用藥可能明顯影響免疫抑制劑的血藥濃度，導致發生中毒反應。因此，應選擇合適的免疫抑制方案，盡量避免不利的藥物相互作用發生。

2 免疫抑制方案選擇的臨床思維

肝移植術后初期一般首選以CNIs為主導的三聯免疫抑制方案，初始一般聯合使用MMF和糖皮質激素，3—6月后可以逐漸停用后兩種藥物，而改為單獨使用FKS06或CsA抗排異。但是免疫抑制方案的選擇必須考慮藥物不良反應、患者的原發病、經濟情況以及特殊要求等，做到給藥個體化。

2.1 根據藥品不良反應選擇

2.1.1 腎臟毒性

CNh是移植患者的主要用藥。不過，作為CNIs的最主要不良反應，腎臟毒性會嚴重影響移植患者的長期生存。MMF沒有腎毒性，與CNIs聯合使用可以降低CNIs的用量，進而降低其腎臟毒性。SRL腎毒性小，可用于腎功能欠佳者的術后轉換用藥，有助于逆轉CNIs引起的腎功能損害。但是SRL可能影響切口愈合，故一般建議在切口愈合后使用，若提前使用必須加強對切口愈合情況的觀察。

2.1.2 高血壓

高血壓為CsA的顯著不良反應之一，且與藥物劑量相關。高血壓患者及術后出現高血壓者可以口服降壓藥，或改用對血壓影響較小的FKS06。

2.1.3 高血糖

FKS06有一定的胰島毒性，會抑制胰島素的分泌，升高血糖水平。因此，糖尿病或者有糖尿病傾向的患者，以及術前血糖正常、術后必須使用胰島素治療者，建議改用CsA。

2.1.4 高脂血癥

高脂血癥是SRL的主要不良反應之一。研究顯示。SRL可引起約40％的肝移植患者出現高脂血癥。因此，高脂血癥患者應盡量避免使用此藥；必須使用時，應調整飲食、增加運動，并酌情加用降脂藥物。

2.1.5 神經毒性

FKS06及CsA均有一定的神經毒性，以前者為重。使用FKS06可以引起嚴重頭痛、手腳麻木和精神癥狀，此時建議改用CsA。MMF沒有神經毒性，與FKS06聯合使用能明顯降低FK506用量，降低后者的神經毒性。

2.1.6 骨髓抑制

骨髓抑制是MMF的主要不良反應之一，也是MMF減量或停藥的指征。肝移植患者通常存在脾功能亢進、血細胞絕對值較低，因此，使用MMF時應特別注意白細胞、血小板的下降情況。當中性粒細胞減少(絕對計數<1.3×10⁹／L時，應及時減量或停藥。SRL也有一定的骨髓抑制作用，移植患者使用時也需謹慎。

2.1.7 其它

多毛、痤瘡、皮膚色素沉著、齒齦增生為CsA的不良反應，青年患者，特別是對容貌要求高的女性患者，經常因此要求換藥。

2.2 根據原發病選擇

2.2.1 腫瘤患者

由于激素會提高腫瘤復發率，肝癌患者應盡早停用糖皮質激素。相反，SRL具有較強的抗腫瘤作用及較廣的抗腫瘤譜，原發病為肝癌的患者應用以SRL為基礎的免疫抑制方案，惡性腫瘤的發生和復發率明顯低于使用其它免疫抑制方案者。因此，目前許多移植中心已經逐步開始應用SRL作為肝癌肝移植術后抗排異治療的主要藥物之

2.2.2 病毒性肝炎患者

由于激素能增加乙肝及丙肝的復發率，因此病毒性肝炎患者應盡早停用糖皮質激素。有文獻報道，MMF有與利巴韋林相當的抗丙肝作用，大劑量應用(1.5 g，bid)有利于防止術后丙肝復發。

2.2.3 非病毒性肝炎患者

自身免疫性肝炎等多與免疫調節功能障礙以及遺傳因素有關，激素治療效果好，建議小劑量激素長期使用。也有報道原發性膽汁性肝硬化患者應用CsA復發率較低，故推薦CsA抗排異。

2.3 根據患者經濟情況及其它要求選擇

2.3.1 經濟情況

大劑量即超過0.15 mg/(kg·d)應用FKS06仍然達不到有效的治療濃度時，改用CsA不僅可以減少患者的經濟負擔，還可以減少FKS06用量過大導致的嚴重不良反應。相反，如果服用Csh劑量過大時，也可以考慮換用FKS06。當然，也可以在密切監測血藥濃度、在專家的指導下服用一些升高免疫抑制劑血藥濃度的藥物。

2.3.2 生育要求

移植術后妊娠并非禁忌，免疫抑制劑是否具有致畸性，目前尚存在爭議。根據美國國立移植妊娠登記處統計，移植后妊娠的結構畸形發生率為4％～5％，與健康孕婦3％的發生率比較，差異元統計學意義。未見與使用CNIs和糖皮質激素相關的特定先天性異常和疾病。相比之下，MMF似乎有較高的胚胎毒性。歐洲最佳行醫指南建議，準備生育的女性移植受者，應將MMF改為其它免疫抑制劑，并至少在換藥6 wk后才能懷孕。移植母親分娩的新生兒存活有一定的把握，但患兒的預后尚需長期隨訪。有報道，服用免疫抑制劑(CsA、FKS06、MMF和SRL)的男性移植受者的生育結果和普通人群相似，對胎兒似無明顯影響。

3 劑量、療程調整的臨床思維

免疫抑制劑個體化給藥必須堅持毒、副作用最小化原則，即應用最少的免疫抑制藥物維持移植物功能穩定，在發揮治療作用的同時最大限度地減輕毒、副作用，減少患者的經濟負擔。免疫抑制劑用量的調整必須以血藥濃度監測為依據。并考慮移植術后時間、患者年齡、原發病、合并用藥、健康狀況等多種因素的影響。

3.1 血藥濃度的正確監測

血藥濃度監測是免疫抑制劑劑量調整的基礎，血藥濃度監測的準確性對于調整藥物劑量至關重要。

3.1.1 選擇合適的監測頻率

根據藥代動力學原理，移植患者服用FKS06或CsA至少3 d后(5～6個半衰期)才能達穩態血藥濃度。因此，應在調整劑量至少3 d后監測，才能獲得有參考價值的血藥濃度值。

3.1.2 正確的服藥與抽血方法

FKS06、CsA的谷濃度較為穩定，是臨床最常監測的血藥濃度值。但近年文獻顯示，CsA用藥后2 h血藥濃度(C₂)更能體現藥物暴露情況，與臨床療效及毒性的相關性最好。但是，C₂的影響因素較多，特別是抽血時間對其影響最大。因此，必須強調患者準時服藥，按時抽血。

另外，CsA和FKS06在紅細胞內含量較高，特別是FKS06，其在紅細胞與在血漿中的藥物濃度之比高達20：1。因此，進行CsA和FKS06血藥濃度監測時必須充分抗凝，避免因出現微小血凝塊，導致測定結果偏低。

3.2 移植術后時間的影響

移植術后的時間是免疫抑制劑用量調整的重要參考因素。各國、各地區對術后不同時段的血藥濃度的要求不一，但基本原則相同，即隨著移植術后時間的延長，所需免疫抑制劑濃度逐漸降低。醫師必須按照術后各時間段的血藥濃度要求，及時調整移植患者的免疫抑制劑用量。

另有研究顯示，隨著時間推移，肝移植患者的藥物清除率下降，使用小劑量的FKS06即能達到理想的血藥谷值濃度，這與移植術后患者的白蛋白及總蛋白水平已逐漸上升到正常范圍，從而使未與白蛋白結合的FKS06減少有關。

3.3 患者年齡

年齡與免疫抑制劑的濃度也有一定的相關性。口服相同劑量的藥物時，老年人比年輕人的血藥濃度更高。年齡對血藥濃度的影響在兒童中最為明顯，這與兒童肝藥酶活性明顯高于成人有關。為了得到相同的血藥濃度，兒童患者需要的FKS06劑量為成年患者的1.5-2倍。對于Csh，兒童患者的需藥量和耐受量也明顯高于成人。

3.4 原發病

由于激素會提高腫瘤、乙肝及丙肝的復發率，因此，肝癌或病毒性肝炎患者使用糖皮質激素的療程宜短，一般在術后1-6個月內停用。但對自身免疫性肝病、原發性膽汁性肝硬化和原發性硬化性膽管炎等患者，考慮到糖皮質激素治療這些疾病有效，而停用易復發，故建議長期小劑量使用潑尼松(5～10 mg／d)。

3.5 合并用藥

常用免疫抑制劑FKS06和Csh的治療窗窄，生物利用度個體差異大，任何影響藥物腸道吸收以及經由細胞色素P450 3A酶代謝的藥物均可能影響其血藥濃度。制定免疫抑制方案時，必須關注藥物相互作用，避免血藥濃度劇烈波動導致排斥或毒性反應發生。

3.5.1 免疫抑制劑聯合使用

免疫抑制劑聯合使用，可以降低各種免疫抑制劑的用量，減少藥品不良反應的發生，因此，建議移植術后早期聯合使用多種免疫抑制劑。糖皮質激素是細胞色素P450的誘導劑，減少激素的劑量會增加FKS06及CsA血藥濃度。

3.5.2 與其它藥物的相互作用

利福平、苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平等肝藥酶誘導劑可以誘導CYP 3A4酶活性，加速CsA、FKS06的代謝，使其血藥濃度顯著下降。而某些抗真菌藥(酮康唑、氟康唑、伏立康唑)、抗菌藥(紅霉素、克拉霉素)、鈣拮抗劑(地爾硫革)、葡萄柚汁等肝藥酶抑制劑則可減少此兩藥的代謝，升高它們的血藥濃度。另外，五味子甲素(五酯膠囊)可以明顯升高FKS06的血藥濃度；鹽酸小檗堿(黃連素)能明顯升高CsA血藥濃度，但機制不明，應盡量避免聯合使用。必須使用時，應密切監測血藥濃度，及時調整免疫抑制劑的用量。

3.5.3 藥物相互作用的逆向思維

藥物相互作用會給臨床用藥帶來許多不確定性。但在某些特定時候，以血藥濃度測定數據為依據，在專家指導下同時服用一些不良反應較小的肝藥酶抑制劑，如五酯膠囊、地爾硫革等提升血藥濃度，可以減輕患者的經濟負擔。需特別提醒患者的是，肝藥酶抑制劑與免疫抑制劑均不可隨意增減藥量。

3.6 感染

任何免疫抑制劑都可通過抑制免疫功能，增加感染發生的危險性。感染通常為免疫抑制過度的表現，出現嚴重感染時，必須降低免疫抑制強度，恢復機體免疫功能，同時積極抗感染治療，才能有效控制感染。一般首先停用MMF和SRL，將FKS06和CsA維持在最低水平，直至停用所有免疫抑制劑。在嚴重感染狀態下，發生急性排斥反應的可能性幾乎為零，全部撤除免疫抑制藥物是安全的，也非常必要。

4 結語

總之，選用最少的免疫抑制劑，維持移植器官的長期穩定，并盡量減少藥品不良反應的發生，降低患者的經濟負擔，是制定個體化給藥方案的長期努力方向。