脂蛋白相關磷脂酶Ａ２與動脈粥樣硬化相關研究進展

卓明峰　徐尚華

【摘要】 血漿脂蛋白相關磷脂酶 A2(LP-PLA2)由成熟的巨噬細胞和淋巴細胞合成和分泌，又稱血小板活化因子乙酰水解酶 (PAF-AH)，在血漿中主要與低密度脂蛋白結合。近年來，越來越多研究表明在動脈粥樣硬化的發(fā)病機制及預防性治療上，LP-PLA2是動脈粥樣硬化中的一個新的炎性反應標志物，可能成為冠心病治療的新靶點。

【關鍵詞】 脂蛋白相關性磷脂酶 A2；動脈粥樣硬化；冠心病

【Abstract】 Lipoplrotein-associated phospholipase A2(Lp-PLA2)，also named platelet- activating factor，synthesized and secreted by ripe macrophage and lymphocyte，which are transported in human plasma mainly bound together with low-density lipoprotein.Research in rerent years indicates the necessity of studying Lp-PLA2 as a new inflammatory marker factor in pathogenesis and prophylactic treatment of atheroselerosis.and Lp-PLA2 may become an new therapeutic target of coronary heart disease.

【Key words】 Lipoplotein-associated phospholipaseA2；Atheroselerosis；Coronary Heart Diseae

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種全身彌漫性的病理狀態(tài)，可同時累及冠狀動脈、頸動脈以及其他動脈，是冠心病、腦卒中以及其他阻塞性血管疾病的病理基礎。在AS發(fā)病機制研究中，近年來最大的成就在于認識到了AS是一炎性反應性疾病，在粥樣斑塊形成、進展和最終破裂的過程中均有炎性反應介質的參與，炎性反應細胞及其釋放的產物已被認為是最主要的促動脈粥樣硬化因素。基于此，已有多個研究開始著手研究探索炎性反應細胞與AS的聯系。脂蛋白相關磷脂酶 A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)作為一個新近研究的炎性反應介質，近年來越來越多的證據表明其具有促進AS的作用，是AS中的一種新的炎性反應標志物。

1 Lp-PLA2的來源、存在形式及分類

Lp-PLA2是磷酯酶 A2 (phospholipase A2，PLA2)超家族中的一員，由441個氨基酸殘基組成的一種絲氨酸脂酶，相對分子質量為45.4kD。PLA2是一類能水解磷脂甘油支架Sn-2 位上的短鏈?；拿缸?。根據存在的部位、 底物特異性、 輔助因子的需求和生理學作用等，PLA2主要分為四類：①分泌型；②胞漿型；③非鈣離子依賴型；④其他：以Lp-PLA2為代表。Lp-PLA2主要由成熟的巨噬細胞和淋巴細胞合成和分泌，并受炎性介質的調節(jié)，人循環(huán)中的Lp-PLA2以與脂蛋白顆粒結合的形式存在，其中2/3與低密度脂蛋白結合(low density lipoprotein，LDL)，1/3與高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、極低密度脂蛋白VLDL(very low density lipoprotein，VLDL)結合^[1]。

2 Lp-PLA2在AS中的作用機制

Lp-PLA2作為一種新的炎性反應標志物，在AS的幾個主要階段中均起著作用。Lp-PLA2主要由巨噬細胞和淋巴細胞產生，在早期的關于Lp-PLA2與 AS的研究中^[2-3]因Lp-PLA2能水解致炎因子如血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)及結構相關的氧化磷脂，因此曾被認為能抑制炎性反應，甚至能抑制動脈粥樣硬化的形成，故也被稱為血小板活化因子乙酰水解酶(platelet activating factor acetylhydrolase，PAF-AH)。但是近年來的研究已證實Lp-PLA2更大的作用在于促進AS的發(fā)生與發(fā)展。

Lavi等^[4]的研究顯示，在冠狀動脈口和冠狀竇同時采取血樣檢測Lp-PLA2濃度，在有明顯動脈粥樣硬化斑塊的冠脈血管床處的血液中其Lp-PLA2水平明顯升高。而當冠狀動脈斑塊不存在時，Lp-PLA2水平卻明顯降低了。這項研究還表明，被Lp-PLA2水解氧化LDL(Oxidized low density lipoprotein，oxLDL)而產生的溶血卵磷脂與冠脈的內皮功能紊亂高度相關。而在另一項冠心病猝死患者的冠脈Lp-PLA2表達的免疫組化研究中，Kolodgie等^[5]發(fā)現在壞死中心、巨噬細胞及調亡的巨噬細胞、易損及破裂斑塊的周圍Lp-PLA2高度表達，最低劑量的Lp-PLA2主要出現在損害較輕的脂質池。這些反映出了Lp-PLA2在脂質水解中的主要作用。這些水解后的產物將會吸引循環(huán)中的單核細胞，同時參與巨噬細胞的活化。進一步支持了Lp-PLA2在動脈硬化中的作用。除此之外，該研究還表明Lp-PLA2與凋亡的巨噬細胞、巨噬細胞的凋亡及脂質中心的擴大有關。而高水平的Lp-PLA2也存在于破裂易斑塊，這表明了Lp-PLA2是從這些斑塊釋放進入循環(huán)的。這些發(fā)現都揭示了Lp-PLA2在斑塊的形成及破裂過程中也許是一種特別的標志物及潛在的介質。

冠狀動脈和頸動脈的組織染色表明Lp-PLA2在薄纖維帽或易損斑塊的存在，但不是在斑塊的早期階段^[6-7]。更重要的是，冠狀動脈和頸動脈組織的Lp-PLA2在薄的纖維帽粥樣斑的易損邊角的聚集度非常高。此外，組織病理學染色表明，Lp-PLA2在粥樣硬化的冠狀動脈和頸動脈斑塊的分布區(qū)域與巨噬細胞及氧化的低密度脂蛋白是相同的。

在CARDIA 研究中^[8]，在冠脈風險發(fā)展過程中Lp-PLA2的濃度(非活性)與鈣化的冠脈斑塊(緊密)聯系。這可能大體地反映出了Lp-PLA2與脂類物質生物學上的多樣性。Lp-PLA2 大部分被認為具有致AS作用，然而該酶也有部分抗AS作用。在體外Lp-PLA2降解PAF。盡管相同的活動不能在體內演示，Lp-PLA2能分解VLDL以減少LDL的促進單核細胞趨化和黏附的能力。

總而言之，Lp-PLA2通過水解動脈內膜上的LDL上的氧化卵磷脂，從而生成溶血卵磷脂(Lysophosphatidylcholine，Lyso-PC) 和游離的氧化脂肪酸 (Oxidized Fattey Acid，ox-FA)，后二者是促炎介質，能刺激粘附因子和細胞因子的產生^[9]，從而導致單核細胞由管腔向內膜聚集。單核細胞在內膜聚集后衍生為巨噬細胞，巨噬細胞吞噬oxLDL 變成凋亡的泡沫細胞。而這些活化的巨噬細胞和泡沫細胞會產生更多的Lp-PLA2重返至循環(huán)中^[4]。凋亡的泡沫細胞聚集成動脈粥樣硬化性斑塊，斑塊能釋放細胞因子和蛋白酶，降解纖維帽的平滑肌細胞和膠原基質，使斑塊變得脆弱、破裂，從而引起AS的發(fā)生與發(fā)展，導致血栓形成和心血管事件的發(fā)生^[1]。

3 Lp-PLA2與AS的臨床流行病學研究

3.1 Lp-PLA2與冠心病 流行病學研究和臨床前瞻性研究發(fā)現，發(fā)生心血管事件者Lp-PLA2濃度或活性顯著高于對照組 。血漿Lp-PLA2濃度或活性升高是心血管事件的獨立危險因子，Lp-PLA2濃度、活性與心血管疾病風險正相關。

WOCOPS^[10]是一項評估普伐他汀在預防冠脈事件中的價值的試驗，在中年男性蘇格蘭人中觀察Lp-PLA2、hs-CRP、纖維蛋白原、白細胞計數等炎性反應標志物是否與冠脈事件有關。納入了580例曾發(fā)生過冠狀動脈事件(非致死性心肌梗死、心源性死亡或冠狀動脈血運重建事件)的患者，并從相同人群中納入了未發(fā)生過冠狀動脈事件者共1160例，再根據年齡與吸煙史分2組作為對照組。研究結果顯示，Lp-PLA2、C反應蛋白(C-reactiveprotein，CRP)、纖維蛋白原和白細胞計數的水平可以作為冠狀動脈事件強有力的預測因子，每個變量組中最高五分位數者與最低五分位數者相比，冠脈事件危險約增加一倍。但在包括年齡、收縮壓、脂蛋白水平和炎性反應標志物在內的多變量模型分析中，CRP、纖維蛋白原和白細胞計數增高與冠脈事件無明顯相關性，而Lp-PLA2的最高五分位數者與最低五分位數者相比，心血管事件危險增加約2倍(RR=1.49，95%CI：0.95-2.33)。研究認為Lp-PLA2是一個強有力的、肯定的冠脈事件預測因子，且獨立于其他炎性反應因子。

ARIC研究^[11]的結果顯示Lp-PLA2與CRP在鑒別低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)不高的高危冠心病患者中可能具有互補性。其在為期6年的前瞻性隊列研究中納入12819名美國不同社區(qū)的健康中年人(包括男性和女性，白人和黑人)，結果發(fā)生冠心病事件的6 0 8例患者中Lp-PLA2、hs-CRP水平高于未發(fā)生冠心病事件的患者。在調整了年齡、性別與種族后，Lp-PLA2、hs-CRP最高三分位數( 422 ?g/L)者與最低三分位數者相比冠心病事件風險顯著增加(HR=1.78，95%CI：1.33 - 2.38)。尤其是當LDL-C<130 mg/dl時，位于Lp-PLA2最高三分位數者與最低三分位數者相比冠心病事件風險顯著增加(HR=1.99，95%CI：1.17-3.38)，在調整了包括hs-CRP的模型后相比，冠心病事件風險仍有顯著增加(HR=2.08，95%CI：1.20-3.62)。

Brilakis等^[12]的研究旨在評價Lp-PLA2與冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)危險因素、血管造影CAD嚴重程度以及主要不良事件發(fā)生率的關系，測量了接受有臨床指征的冠狀動脈造影的504例患者(年齡為60±11歲，且38%為女性)的Lp-PLA2水平。單因素分析顯示，Lp-PLA2水平與血管造影CAD病變范圍相關，而多因素分析中無此相關性。在中位期4.0年的隨訪期間，所接觸到的466例患者中有61例(13%)發(fā)生了共72項主要不良事件(20例死亡，14例心肌梗死，28例冠狀動脈血運重建，10例卒中)。Lp-PLA2水平升高與不良事件的發(fā)生風險高相關：每標準差的風險比為1.28(95%CI：1.06-1.54，P=0.009)，經校正了臨床與血脂變量及CRP等后仍有意義。研究認為Lp-PLA2水平升高與隨訪期間主要不良事件發(fā)生率增高相關，而且該相關性獨立于傳統(tǒng)CAD危險因素和CRP。

Oei等^[13]利用鹿特丹研究(the Rotterdam Study)的樣本進行了一項隊列研究中，對包括308例CAD患者和1820例隨機對照標本(年齡≥55歲，平均年齡70歲)平均隨訪了7.2年。采用Cox風險比例回歸模型分析，校正了年齡、性別、體質指數、收縮壓、非HDL膽固醇、HDL膽固醇、糖尿病、吸煙、飲酒量、降膽固醇藥物、白細胞計數和hs-CRP水平后，與基線Lp-PLA2水平處于最低四分位數的個體相比，Lp-PLA2活性處于第2、第3和第4四分位數者的CHD風險分別增高39%(HR=1.39，95%CI：0.92～2.10)、99%(HR=1.99，95%CI：1.32-3.00)和97%(HR=1.97，95%CI：1.28-3.02)(Ptrend=0.01)。這些結果提示，無論是在非HDL膽固醇水平是高于中位數組還是在低于中位數組，Lp-PLA2水平與CAD和缺血性卒中的風險之問存在顯著的相關性。進一步證明了Lp-PLA2是冠心病獨立預測指標。

Iribarren^[8]作了一項關于年輕人群(年齡33~45歲)Lp-PLA2濃度與活性和鈣化的冠脈斑塊的聯系的研究，研究按性別和種族將266名經CT掃描證實無鈣化(冠脈鈣化評分=0)的冠脈斑塊的對照組與266名病例組進行1：1配對，發(fā)現Lp-PLA2濃度與活性在病例組(296±101ng/mL，36.4±12.3nmol/(ml·min))顯著高于對照組(267±80ng/mL，32.9±11.8 nmol/mL /min)。在校正了年齡的邏輯回歸分析中，Lp-PLA2 濃度、活性與鈣化的冠脈斑塊每1個標準差的OR增值分別為1.40(95%CI，1.17～1.67)，1.39(95% CI，1.14 ～1.70。在校正了LDL-C、HDL-C、三酰甘油、CRP等多因素復合變量后，在Lp-PLA2濃度上仍然有顯著意義 (OR=1.28；95%CI，1.03-1.60)，而Lp-PLA2活性則無。沒有證據發(fā)現在Lp-PLA2濃度與活性在作為鈣化的冠脈斑塊的預測因子中與LDL-C的相互作用。研究認為在年輕人群中Lp-PLA2濃度與存在的鈣化的冠脈斑塊獨立相關，Lp-PLA2可以作為一個有用的亞臨床心血管危險的標志物。

Gerber等^[14]的關于心梗后不良事件的風險及預后評估的研究進一步證實了Lp-PLA2潛在的作用。在一項基于社區(qū)的271名急性心梗的研究中，急性心梗發(fā)生時高濃度Lp-PLA2被表達，并與隨后超過1年的死亡率獨立相關。在三分位數中按Lp-PLA2由低到高，其生存率分別為92% (68%～98%)，85% (78%～93%)，和74% (65%～84%)。與最低三分位數比較，在調整了年齡和性別后中高三分位數其死亡率的危害比(hazard ratio，HR)為2.2(95%CI：0.9～5.5) 和 4.8 (95%CI：2.1～11.6)。在調整了其他風險因素后，將顯示出更強的聯系。Lp-PLA2在傳統(tǒng)的危險因素及CRP外提供了額外的預測價值。

Robins等^[15]在VA-HIT研究中將低的高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesferol，HDL-C) (平均值32 mg/dL) 和低的 LDL-C (平均值110 mg/dL)的1451名男性隨機分為安慰劑組(725名)和吉非貝齊(gemfibrozil)治療組(726名)，隨訪6～7個月，發(fā)現Lp-PLA2升高能增加心肌梗死、中風或冠心病死亡率(Ptrend=0.03)。在COX模型下，校正了大多數冠脈血管(Coronary Vessels，CV)危險因素，Lp-PLA2每1個標準差的增加與CV事件的增加有顯著關聯(HR=1.17，95% CI：1.04～1.32)。

3.2 Lp-PLA2與冠脈外血管 在動物和人體組織，Hakkinen等^[16]的研究顯示隨著AS的進展，主動脈樣本中的Lp-PLA2的mRNA表達水平也將升高，但主要仍限于炎性反應細胞。

在一項^[17]由參與過Malm?飲食與癌癥研究(The Malm? Diet and Cancer Study)的成員組成的研究人群中，從5402名參與者(3167名女性)獲得的樣本中測定Lp-PLA2的活性與濃度，研究發(fā)現對于女性而言，Lp-PLA2在頸總動脈或頸總動脈分叉處的IMT3分位數的最低位數組中大約為41 nmol/(min·ml)，第2 分位數組為約42nmol/min/mL，最高分位數組為44 nmol/min/mL。中位數的Lp-PLA2活性值與斑塊評分間一個正相關，中位數的Lp-PLA2活性值分別為41、43和45 nmol/min/mL，相應的斑塊評分為0、1、2(0：無斑塊，1：斑塊≤10 mm²，2：斑塊>10 mm²)。Lp-PLA2活性與頸總動脈IMT的相關系數r=0.07，P<0.0001，與頸動脈分叉處IMT的r=0.10，P<0.0001，與斑塊評分r=0.07，P<0.0001。對于男性，Lp-PLA2活性與頸總動脈IMT的r=0.05，P=0.028，與頸動脈分叉處IMT的r=0.06，P=0.017，與斑塊評分r=0.05，P=0.029。血漿Lp-PLA2活性伴隨著超聲所提示的AS程度的嚴重而升高。研究顯示Lp-PLA2與CAS的病變程度呈很強的相關性。

一些研究認為Lp-PLA2不能作為一個獨立的冠心病的危險標志物。在婦女健康研究(Womens Health Study)^[18]這一隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，Blake等該研究的一部分作為前瞻性巢式病例對照研究，旨在明確Lp-PLA2 是否能預測婦女心血管風險。納入 28263 例健康中年婦女(占 WHS總研究對象的71 %)，隨訪3年，觀察發(fā)生心血管事件的風險。結果發(fā)現，發(fā)生心血管事件的123 例婦女與 123 例相匹配的對照組相比，Lp-PLA2 水平顯著升高，但在調整傳統(tǒng)危險因子和 hs-CRP等后的多變量分析中，位于 Lp-PLA2 最高四分位數者與最低四分位數者相比，發(fā)生冠心病事件的相對危險無統(tǒng)計意義。研究者認為Lp-PLA2 不是婦女心血管風險強預測指標。

Salvatore Campo等^[19]在對190名Sicilian高膽固醇患者的Lp-PLA2與CAS的研究中發(fā)現顯示Lp-PLA2與早期的頸動脈硬化(Carotid Atherosclerosis，CAS)無明顯相關聯。Isabella Kardys等^[20]的人則認為關于Sicilian高膽固醇患者的Lp-PLA2與CAS的研究中研究對象均為高?；颊?，而且性別的差異也未考慮；在他與Oei等利用鹿特丹研究(the Rotterdam Study)的樣本進行的另一項隊列研究中，從鹿特丹研究人群中隨機納入了1820名參與者，對其頸總動脈IMT、頸動脈斑塊、踝臂指數和主動脈的鈣化情況進行了檢查。確定了1609位AS患者。研究顯示Lp-PLA2活性在男性患者中要明顯高于女性，研究同時還發(fā)現Lp-PLA2活性與年齡、糖尿病、吸煙及CRP沒有明顯相關性。在校正了年齡后，男性患者中Lp-PLA2活性與冠脈以外的不同部位的AS病變程度在最高3分位數與最低3分位數的OR=1.86 (95%CI：1.01 ～3.43)，女性患者其OR=1.60 (95%CI，：1.08～2.37)。在校正了總膽固醇和高密度脂蛋白等因素后，二者的關聯度明顯降低甚至消失。

此外，PROVE IT-TIMI-22^[21]研究中提示在ACS早期用Lp-PLA2作危險分層沒有裨益。Oldgren等研究^[22]則顯示ACS患者Lp-PLA水平高于健康人群，與脂類水平具明顯相關性，但與其他明確的ACS危險標志物相關性小或無相關性，提示Lp-PLA不能預測ACS的病死率和新的缺血事件的發(fā)生。

3.3 Lp-PLA2與AS相關系統(tǒng)評價 新近，為了評估血漿LP-PLA2水平與心血管疾病的相關性，Garza等^[23]的調查結果表明，LP-PLA2與心血管疾病顯著相關，其危險分層在調整傳統(tǒng)心血管危險因素后未受明顯影響。并認為測量LP-PLA2可用于指導心血管危險分層。此外，為使心血管事件發(fā)生的危險程度降低，LP-PLA2可能可作為潛在的治療靶點。

Marshall A.Corson^[24]將近年來的LP-PLA2 相關臨床試驗進行Meta分析，對超過25個前瞻性的流行病學研究已經證明升高的Lp-PLA2水平與未來的冠狀動脈事件和中風的聯系-12個前瞻性研究中的11個已經顯示了升高的Lp-PLA2水平與主要的冠脈或心血管事件在統(tǒng)計學有顯著聯系，13個前瞻性研究中的12個亦提示Lp-PLA2與再發(fā)的冠脈及心血管事件統(tǒng)計學上的顯著聯系，及6個研究顯示Lp-PLA2與中風的肯定聯系(見下圖)。

試驗分析Lp-PLA2顯示出了在中高危人群作為附加于傳統(tǒng)的CV風險評估是有用的。Lp-PLA2增高的人們，這些將從強化降脂治療上受益的人應適當重新劃分為更高的風險，這是基于大量的證據-不論高?；颊叩牡兔芏戎鞍啄懝檀嫉幕€水平如何，他們都能從低密度脂蛋白膽固醇的降低中受益。

Marshall A.Corson還認為回顧性的研究已經證明動脈粥樣硬化進程中炎性反應的作用，以及其他各種炎癥標志物的風險預測價值。其中，Lp-PLA2已被證明是心血管的獨立危險標志物且獨立于傳統(tǒng)的危險因素。

4 針對Lp-PLA2的相關治療

目前，將Lp-PLA2作為治療目標被認為是一種新的、非降脂策略的AS治療方法。在PROVE IT- TIMI-22研究^[21]雖提示在ACS早期用Lp-PLA2作危險分層沒有裨益，但該試驗仍發(fā)現ACS患者30 d時，Lp-PLA2最高的患者復發(fā)心血管事件危險性明顯升高(26.4%：17.6%，Ptrend=0.002)。矯正心血管危險因素、治療、治療后的低密度脂蛋白和C反應蛋白以后，高水平Lp-PLA2與復發(fā)心血管事件危險性獨立相關(OR=1.33，95%CI1.01～1.74)。Joey Banjit在研究^[25]中發(fā)現，在脂代謝異常的患者中通過生活方式和降脂藥物的治療可以明顯減少Lp-PLA2的濃度，而這些改變只能部分地被LDL的改變說明。

Lp-PLA2的水平被包括他汀類、煙酸、非諾貝特、ω - 3脂肪酸和依替米貝的降脂治療所減輕，那么，專門的Lp-PLA2抑制劑究竟在治療中扮演什么作用?Macphee等^[26]在家兔的實驗中就已發(fā)現，Lp-PLA2抑制劑SB-244323能減少動脈粥樣硬化斑的形成。而最近被研究較多的Lp-PLA2抑制劑是darapladib。Patrick W.Serruys^[27]將冠脈造影證實的330名CHD患者隨機分為治療組(175名)與對照組(155名)觀察冠狀動脈粥樣斑塊與hs-CRP，治療組予口服Lp-PLA2抑制劑darapladib 160 mg qd，對照組予安慰劑口服治療。12月的隨訪后發(fā)現二組間在LDL-C上差異無統(tǒng)計學意義。(對照組：88±34 mg/dL；治療組：84±31 mg/dL；P=0.37)，相反，Lp-PLA2活性被抑制了59%(與對照組比P<0.001)。12個月以后復查發(fā)現斑塊的形狀與hs-CRP無明顯變化(P=0.22與0.35)。但是在對照組，壞死中心的體積顯著地增加了(4.5±17.9 mm3；P=0.009)，而在治療組卻阻止了它的增加(-0.5±13.9 mm3；P=0.71)，這導致了二組間明顯的治療差異達-5.2 mm3 (P=0.012)。該研究認為Lp-PLA2抑制劑darapladib阻止了壞死中心的擴大，是斑塊易損性的一個主要決定性因素。Wilensky RL的研究^[28]亦顯示Lp-PLA2抑制劑darapladib能改善冠狀動脈粥樣硬化病變程度。

5 Lp-PLA2研究展望

目前關于Lp-PLA2的實驗研究及流行病學研究已經表明，Lp-PLA2具有促進冠狀動脈粥樣硬化的作用，是一個新的AS的危險標志物，能獨立預測AS的風險，在未來的臨床決策中可能成為一個獨立的測量指標。Lp-PLA2作為一個AS治療的新靶點，將對AS的預防和治療具有的廣闊的應用前景，但仍需要進一步研究，更需要明確它的生物學作用機制。

參 考 文 獻

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