糖尿病腎病的發病機制研究進展

陳　明　李　珺

【摘要】 糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最常見的微血管并發癥，也是糖尿病患者致殘與死亡的重要因素之一。隨著糖尿病患病率的逐年升高，DN的患病率亦不斷提高，如不積極治療，最終可發展為終末期腎病。隨著對DN發病機制研究的不斷深入，新的治療措施將不斷被提出。本文簡述了DN發病機制的研究進展。

【關鍵詞】 糖尿病；糖尿病腎病；終末期腎病

The study on pathogenesis of diabetic nephropathy CHEN Ming，LI Jun.YANGfangdian Hospital of Beijing 100038，Haidian Hospital of Beijing 100080，China

【Abstract】 Diabetic nephropathy is the most common diabetic microvascular complications，but also diabetic patients maimed and killed factor.With the prevalence of diabetes increased year by year，DN prevalence rate has been improved，if not active treatment，will eventually develop end-stage renal disease.With the development of pathogenesis of DN，the new treatment will continue to be raised.This paper describes the DN pathogenesis of progress.

【Key words】 Diabetesmellitus；Diabetic nephropathy；End-stage renal disease

DN的發生發展是多因素綜合作用的結果，在遺傳因素與長期高血糖等環境因素相互作用下，腎小球血流量、腎小球濾過率及壓力增加，腎組織缺血、缺氧，蛋白非酶糖基化，多元醇途徑活化及氧化應激。這些異常情況的長期存在導致腎小球系膜基質及基底膜合成增加同時降解減少，最終導致DN的發生。

1 遺傳因素

DN具有明顯的家族聚集性，但發病率在不同種族存在很大差異，且并非所有糖尿病患者都會發生DN。因此，遺傳因素在決定DN易感性方面起著重要作用，研究表明血管緊張素原(AGT)基因、血管緊張素轉化酶(ACE)基因、醛糖還原酶(AR)基因、Glut-1基因、內皮細胞一氧化氮合酶(eNOS)基因、細胞受體β鏈固定區(TCRβ)基因等基因多態性與DN的發生發展有關^[1]。

2 糖代謝紊亂因素

2.1 多元醇通路活躍 細胞內高葡萄糖可以激活關鍵AR催化葡萄糖轉變為山梨醇，然后在果糖還原酶的作用下轉化為果糖。在高糖狀態下AR活性增加，腎臟組織的多元醇代謝活躍，使山梨醇果糖過度堆積，由于山梨醇極性很強，不能自由通過生物膜，而果糖又很少進一步代謝，使細胞內山梨醇和果糖堆積，細胞內滲透壓升高，細胞水腫，同時細胞內肌醇和谷胱甘肽水平下降，NADH/NAD⁺比值增高，Na-K-ATP酶活性下降，細胞組織缺氧，內皮細胞受損，從而促使DN的發生與發展^[2]。有研究提示，AR基因多態性及外周血單核細胞中AR mRNA水平與糖尿病微血管并發癥相關^[3]。

2.2 蛋白質非酶糖基化 在高糖環境下，許多組織蛋白可發生非酶糖基化反應，形成糖基化終產物(AGEs)。當AGEs與血管內皮細胞、巨噬細胞、血管平滑肌細胞、系膜細胞等細胞膜上的AGE受體(RAGE)結合后，RAGE作為一個信號轉導受體，激活絲裂原蛋白激酶通路(MAPK)及核因子(NF)-κB信號通路(細胞增殖與炎性反應)、Ras通路(應激與細胞凋亡)、Rac/Cdc42通路(細胞生長與運動)、Jak/Stat通路(基因表達調控)等^[4]，上調多種生長因子，如血小板衍化生長因子、轉化生長因子、堿性成纖維生長因子等，黏附分子如細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1以及纖溶酶原活化抑制因子-1等基因表達增加，使腎小球基底膜成分交聯增多。Body-white和Williams^[4]研究發現腎小球基底膜AGEs的形成能引起腎小球結構改變，濾過膜電荷減少，濾過孔徑增大，增加血管通透性；引起巨噬細胞遷移，刺激內皮素形成，增加Ⅳ型膠原，蛋白聚糖及纖維的合成使循環蛋白交聯，交聯后的蛋白更易透過濾過膜，之后堆積在系膜區，導致細胞外基質擴張，血管基底膜增厚，導致腎小球硬化；AGEs形成過程中的分子重排AGE-RAGE相互作用也可使活性氧基團生成增多而參與氧化應激損傷。

2.3 氧化應激增強 活性氧基團(reactive oxygen species，ROS)是生物體內有氧代謝產生的活性產物，主要包括超氧自由基、過氧化氫、氫氧自由基、單線態分子氧和過氧化脂質，氧化應激主要由ROS介導。研究證實糖尿病時存在氧化應激增加，高糖狀態下產生的過多的ROS通過抑制三磷酸甘油脫氫酶的活性激活幾乎所有已知的與糖尿病微血管并發癥發生發展有關的信號傳導通路，如PKC通路，多元醇通路，己糖胺通路及AGEs形成等。還可激活NF-κB上調黏附分子及炎性因子基因轉錄。ROS水平增高還可通過多種機制使氧化性更強的過氧化亞硝酸鹽合成增多，進一步使硝化酪氨酸生成增加，造成DNA損傷，促使糖尿病微血管并發癥的發生發展^[5]。

2.4 蛋白激酶C(PKC)激活 PKC激活是糖尿病時血管損傷的共同通路。PKC家族有十余種同工酶，在血管損傷中起作用的主要是PKC-β，在糖尿病時可通過多種途徑激活PKC，如高血糖可使組織細胞內二脂酰甘油(DAG)增多，激活PKC^[6]；多元醇通路活躍使NADH/NAD+比值增高，有利于DAG形成而激活PKC^[7]；AGE-RAGE相互作用激活PKC^[8]；氧化應激增加及游離脂肪酸增加等激活PKC。PKC抑制內皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性，降低NO水平，并抑制NO介導的環磷酸鳥苷(cGMP)生成，導致血管舒縮功能障礙；PKC刺激血小板聚集，增加PAI-I含量和活性，促進糖尿病患者的高凝狀態及血栓形成；PKC促使血管內皮生長因子(VEGF)表達，促使新生血管形成，增加血管通透性；PKC上調轉化生長因子(TGF)-β表達，增加纖維連接蛋白和Ⅳ型膠原的表達，導致細胞外基質擴張。有研究表明TGF-β是促使腎臟局部細胞外基質沉積的關鍵性細胞因子^[9]。

3 微循環障礙

3.1 血流動力學異常 糖尿病早期血流動力學改變以微血管血流量增加、壓力增高為特征，一般是可逆的。高糖狀態時血漿滲透壓增高，血容量增多，腎血流量增多。又由于DN時腎小球入球小動脈相對擴張，出球小動脈相對收縮，兩者阻力之比減低，因而產生腎小球毛細血管高灌注和高內壓，使系膜基質擴張和基底膜增厚，導致腎小球局灶性硬化。同時，毛細血管內皮細胞損害，正常的濾過屏障受損，蛋白質濾過增加，導致腎小球功能喪失。

3.2 微血管病變 微血管病變是DN出現典型臨床表現的病理基礎，突出表現為腎小球基底膜增厚和血管壁的濾過屏障功能受損^[10]。其原因：持續腎小球毛細血管高灌注與高濾過刺激上皮細胞膠原合成增加；持續高血糖狀態導致基底膜蛋白成分非酶糖基化。DN另一主要病變特點是系膜基質增多，系膜區擴大，主要與以下因素有關：腎小球血流動力學異常，毛細血管內壓增高與高濾過可刺激系膜基質增多；腎小球濾過屏障破壞，大分子物質漏出并積聚在系膜內，刺激系膜細胞增生，促進基質產生；高血糖激活系膜細胞蛋白激酶C，使系膜基質蛋白合成增多；細胞生長因子的作用是系膜基質增多的重要原因，其中TGF-β最為重要；高血糖、腎小球毛細血管高壓及血管緊張素(Ang)-Ⅱ的作用均可促進腎小球系膜細胞和腎小管上皮細胞合成細胞外基質。此外內皮素(ET)也有刺激系膜細胞增殖和分泌基質的作用^[11]。NO對系膜細胞有抑制的作用，糖尿病早期NO水平升高引起腎小球高灌注高濾過，晚期內皮細胞受損NO合成減少，又導致系膜基質增多，加速腎小球損害的作用^[12]。

3.3 血液流變學異常 糖尿病時血液流變學異常主要表現為血液呈高凝狀態，血液流速減慢和微血栓形成，主要原因是內皮細胞和血小板功能能異常。內皮細胞功能異常主要表現為von Willebrand因子(vWF)合成增加，血清中vWF的升高被認為是血管內皮細胞損傷的標志^[13]。vWF由內皮細胞合成，介導血小板黏附于內皮下，促進血栓形成，國外研究認為vWF是隨糖尿病病程的延長而升高的微血管病變的獨立危險因子^[14]。此外內皮功能異常還表現為組織纖溶酶原激活物(t-PA)活性降低或纖溶酶原激活物抑制物(PAI)活性增高，導致纖溶活性降低；前列環素(PGI2)合成減少，對血小板的抑制減弱。ET釋放增多，則可促進血小板聚集。血小板功能異常表現為血小板對二磷酸腺苷、膠原、花生四烯酸、凝血酶等誘聚劑敏感性增強；血漿β血小板球蛋白(β-TG)，血小板第4因子(PF4)水平升高，反映血小板被激活；血栓素(TXA)2合成增加，促進血小板聚集和血栓形成。國內外大量研究表明在2型糖尿病合并微血管病變的發生發展中，除長期高血糖外，血液流變學異常血小板聚集率升高起著極為重要的作用。

綜上所述，引起DN的因素是多方面的，各因素間又相互影響，因此在DN的防治中要嚴格控制高血糖，改善微循環，終止或逆轉血流動力學異常及糾正諸多細胞因子的失衡以減少和延緩DN的發生發展，提高患者的生存質量。

參 考 文 獻

[1] 向紅丁.糖尿病腎臟病變.國外醫學·內分泌學分冊，2004，24(2)：125-136.

[2] Park HK，Ahn CW，Lee GT，et al.Polymorphism of aldose reduc-tase gene and diabetic microvascular complications in type 2 di-abetes mellitus.Diabetes Res Clin Pract，2002，55(2)：151-157.

[3] Hudson BI，Schmdt AM.RAGE：a novel target for drug interven-tion in diabetic vanscular disease.Pharmaceutical Res，2004，21(7)：1079-1086.

[4] Body-White J，Williams JC.Effect of cross-linking on matrixpermeability：a model for AGE-modified basement membranes.Kidney Int，1996，46(3)：348-353.

[5] Ceriello A.New insights on oxidative stress and diabetic compli-cations may lead to“causal”antioxidant therapy.Diabetes Care，2003，26(5)：1589-1596.

[6] Inoguchi T，Yu HY，Menne J，et al.Altered gap junction activity in cardiovascular tissues of diabetes.Med Electron Microse，2001，34(2)：86-91.

[7] Dunlop M.Aldose reductase and the role of the polyol pathway indiabetic nephropathy.Kidney Int，2000，Suppl 77：3-12.

[8] Scocottarp V，Canz MB，Weiss MF.AGEs induce oxidative stressand activity protein kinase C-betaⅡin neonatal mesangial cells.Am J Physiol，2000，278(4)：676.

[9] Asunare K，Kahno M，Kano H，et al.Possible involvement of phos-pholipase and by protein kinase C in vascular growth induced byelevated glucose concentration.Hypertension，1996，28(2)：159-168.

[10] Maxfield EK，Cameron NE，Cotter MA.Effects of diabetes on re-activity of sciatic vasa nervorum in rat.J Diabetes Compl，1997，11(1)：47-55.

[11] 劉東方，嚴中德，沈鼎明，等.糖尿病自主神經病變和糖尿病腎病關系探討.中國糖尿病雜志，1998，2(1)：6.

[12] Michimata T，Murakami M，Iriuchijima T.Nitric oxide-dependentsoluble guanylate cyclase activity is decreased in platelets frommale NIDDM patient.Life Sci，1996，59：1463-1471.

[13] Agewall S.Insulin sensitivity and haemostatic factors in men athigh and low cardiovascular risk.J Intern Med，1999，246：489-495.

[14] Karamanos B，Porta M，Songini M，et al.Different risk factors ofmicroangiopathy in patients with type 1 diabetes mellitus of shortversus long duration：the Eurodiab IDDM Complications Study.Diabetologia，2000，43：348-355.