應激對肝臟功能的影響及機理分析

冷亞飛 田 霞

【摘要】 本文首先闡述了應激反應與肝臟疾病的關系,并通過實驗闡明應激反應對于腦功能和肝臟功能的影響之間的關系以及應激對于肝臟功能影響的分子機制,最后對結果進行了分析。

【關鍵詞】 應激;肝臟;機理

【中圖分類號】 R975+.5【文獻標識碼】 B【文章編號】 1007-8517(2009)24-0095-01

1 應激反應與肝臟疾病的關系

根據一些早期臨床報道提示,社會心理應激可以影響肝臟疾病的發生、病程及結果。例如,Hirose等發現情緒應激反應(如受到催眠暗示的恐懼或焦慮)可以明顯增加肝臟血流量(HBF)。Fukudo等闡明了酒精性肝炎中社會心理應激的嚴重程度與肝炎惡化及肝臟纖維化變化之間緊密的聯系。

在應用大量動物模型的基礎研究中,人們也證明了應激與肝臟疾病之間的緊密相互作用。例如,電擊應激可以加重用四氯化碳處理過的小鼠肝臟損害。最近,有報道稱這種應激模式可以使由α-半乳糖酰基鞘氨醇誘導的肝炎加重,這種肝炎和瘧疾、沙門氏菌感染誘導的肝損害以及乙型、丙型病毒性肝炎有關。有意思的是,即使在正常的嚙齒類動物中,束縛以及電擊應激可以觸發溫和的肝臟損害,這種肝損害以輕度的血清丙氨酸轉氨酶(ALT)水平升高為特點。此外,社會隔絕應激可以增加轉化生長因子-α轉基因小鼠自發性肝細胞肝癌的發生率,同時還可以加速小鼠結腸腫瘤肝轉移進程。

至此,不論在人類以及動物研究,越來越多的證據證明了應激對肝臟疾病存在影響。所以,人們的注意力開始轉向闡明這種現象內在可能的生理學機制,尤其是包括應激通路上的下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)和自主神經系統。

2 實驗目的及方法

2.1 目的 本實驗旨在闡明應激反應對于腦功能和肝臟功能的影響之間的關系以及應激對于肝臟功能影響的分子機制,從而更好地為我們針對性地處理和治療應激所造成的各器官功能損害提供理論依據。

2.2 方法 在應激對于腦功能和肝臟功能影響關系研究中,我們在14天的慢性束縛應激實驗(6h/d)模型過程中應用經典的抗抑郁藥物帕羅西丁(20mg/kg)和被證明可以保護肝臟功能的中藥四逆散(100mg/kg)觀察其對腦功能及肝臟功能的保護作用。我們監測不同處理條件下體重的變化情況,同時分別監測血清谷丙轉氨酶(GPT)和堿性磷酸酶(ALP)以及Morris水迷宮來分別評價肝臟功能和腦空間學習和記憶功能。

2 結果

通過體重監測我們發現慢性束縛應激可以明顯使大鼠生長速度放緩(P<0.05),而帕羅西丁和四逆散預處理可以逆轉慢性束縛應激對體重的影響(P>0.05);慢性束縛應激可以造成大鼠血清谷氨酸氨基轉移酶(GPT)和堿性磷酸酶(ALP)水平明顯升高(P<0.05)以及大鼠空間學習和記憶能力明顯下降(P<0.05);14天帕羅西丁預處理可以提高大鼠空間學習和記憶能力(P<0.05),而對血清谷氨酸氨基轉移酶(GPT)和堿性磷酸酶(ALP)的酶活性沒有影響(P>0.05);另一方面,14天四逆散預處理對慢性束縛應激大鼠空間學習和記憶能力沒有影響(P>0.05),而可以逆轉慢性束縛應激造成的血清GPT和ALP酶活性的下降(P<0.05)。在實驗二中我們發現:急性束縛應激刺激后,KDR mRNA的水平明顯(P<0.01)增加,慢性/重復束縛應激后,肝臟內BDNF mRNA水平明顯(P<0.01)下降,而Bax無論在急性還是在慢性/重復束縛應激條件下都保持在正常水平(P>0.05)。實驗結論:束縛應激造成的肝臟功能損害與腦功能損害是伴隨發生的,慢性束縛應激通過不同的機制損害肝臟和腦功能。BDNF和KDR分別參與了肝臟急性和慢性束縛應激的反應,出乎我們意料的是,對于肝臟急性和慢性束縛應激的反應,Bax似乎不起作用。應激可以影響如腦、心、肝等不同的目標器官當前已經被人們廣泛接受。研究結果揭示了14天的慢性束縛應激降低了大鼠空間學習和記憶能力,這說明造成了相關大腦區域如海馬等功能損害,慢性束縛應激同樣使大鼠血清谷氨酸氨基轉移酶(GPT)和堿性磷酸酶(ALP)的酶活性保持在高水平,表明正像以前研究的結果那樣,慢性束縛應激損害了肝臟的功能。同時,受到慢性束縛應激的大鼠生長速度也明顯小于沒有受到應激刺激的大鼠。這同樣與前期應激可以造成大鼠體重增加放緩的研究結果相一致。但在我們的研究中,這種大鼠生長速度放緩的結果只有在經過14天慢性束縛應激后表現比較明顯,這與其他人研究結果稍有不同,這可能與我們采用的束縛應激實驗模型強度較弱有關。

帕羅西丁可以恢復由于慢性束縛應激造成的空間學習和記憶能力的損害,但對于束縛應激造成的肝臟功能損害沒有效果,相反,四逆散預處理對慢性應激造成的空間學習和記憶能力的損害沒有作用,卻可以逆轉束縛應激造成的肝臟功能的損害。本實驗結果為慢性束縛應激造成的肝臟功能損害不是腦功能損害的下游效應而可能為伴隨而生的結果增加了有力的證據。總的來說,我們的實驗結果提示:慢性束縛應激可以造成大鼠體重增加明顯減慢,腦空間學習和記憶能力以及肝臟功能的嚴重損害。無論是帕羅西丁還是中藥四逆散都可以逆轉大鼠由于束縛應激造成的生長速度的放緩,而帕羅西丁只能逆轉慢性束縛應激造成的腦空間學習和記憶能力的損害,而對于其造成的肝臟功能的損害沒有作用,四逆散則相反。

參考文獻

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